ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ АНТАГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ : ПРОЗАПАЛЬНІ ЦИТОКІНИ ТА ОКСИДАТИВНИЙ СТРЕС У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ АНТАГОНІСТАМИ РЕЦЕПТОРІВ ДО АНГІОТЕНЗИНУ ІІ

brief description

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК 616.12-108.46-036.12-085.22:612.015.11

Заика Мария Викторовна

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ
АНТАГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ

14.01.11. — кардиология

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Ковалева Ольга Николаевна, заслуженный деятель науки и техники Украины
доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой пропедевтики внутренней медицины №1 Харьковского национального медицинского университета МОЗ Украины

Харьков 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ................................................. 4
ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................. 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................... 13
1.1. Иммуновоспалительные механизмы развития дисфункции миокарда, роль провоспалительного цитокина ФНО-α и его
растворимого рецептора I типа......................................................... 15
1.2. Патогенетическая и прогностическая роль С-реактивного
протеина при прогрессировании ХСН.............................................. 20
1.3. Оксидативный стресс как индуктор и медиатор развития
дисфункции миокарда....................................................................... 22
1.4. Применение нейрогуморальных блокаторов в лечении ХСН.... 28
1.4.1. Ренинангиотензиновая система в патогенезе ДМ
и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
в лечении ХСН........................................................................ 28
1.4.2. Антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ.................... 29
1.4.3 Бета-адреноблокаторы................................................... 34
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика групп больных....................................... 39
2.2. Методы исследования................................................................. 44
2.3. Статистическая обработка результатов...................................... 48
ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ПРООКСИДАНТНО АНТИОКСИДАНТНОГО РАВНОВЕСИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ............................................................................ 49
ГЛАВА 4. УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО ФАКТОРА НЕКРОЗА
ОПУХОЛИ α, ЕГО РАСТВОРИМОГО РЕЦЕПТОРА I ТИПА И
С РЕАКТИВНОГО ПРОТЕИНА У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ............... 59
ГЛАВА 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ............................................................................... 71
ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II, ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
И БЕТА АДРЕНОБЛОКАТОРОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПРООКСИ-
ДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО РАВНОВЕСИЯ, НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ........................ 74
6.1. Динамика содержания в сыворотке крови антиоксидантных
ферментов супероксиддисмутазы и каталазы и медиатора
оксидативного стресса 8-изопростана в результате лечения............ 74
6.2 Изменнение активности сывороточного фактора
некроза опухоли-α, его растворимого рецептора I типа
и С-реакивного протеина на фоне проводимого лечения
у исследуемых лиц............................................................................. 77
6.3 Изменения функционального класса и показателей внутри-сердечной гемодинамики в ответ на проводимое лечение
у больных хронической сердечной недостаточностью.................... 81
ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................... 86
ВЫВОДЫ.................................................................................................... 99
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................ 102
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ...................................... 103

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
8-изопростан 8-изо-простагландин F2α
NYHA New York Heart Association
АОС антиоксидантная система
АОФ антиоксидантные ферменты
АПФ ангиотензин-превращающий фермент
АРА ІІ антагонист рецепторов ангиотензина ІІ
АТ II ангиотензин II
АТ1 рецептор к ангиотензину 1 типа
АТ2 рецептор к ангиотензину 2 типа
БАБ бета-адреноблокаторы
АГ артериальная гипертензия
ДМ дисфункция миокарда
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИЛ интерлейкин
Кат каталаза
КДО конечный диастолический объём
КСО конечный систолический объём
ЛЖ левый желудочек
МЖП межжелудочковая перегородка
ПОЛ перекисное окисление липидов
РАС ренин-ангиотензиновая система
САС симпато-адреналовая система
СОД супероксидисмутаза
СИ сердечный индекс
СРП С-реактивный протеин
УО ударный объём
ФК функциональный класс
ФВ фракция выброса
ФНО-α фактор некроза опухолей альфа
рРФНО-α І растворимый рецептор к ФНО-α первого типа
ХСН хроническая сердечная недостаточность
Эхо-КС эхокардиоскопия

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время остаётся основной причиной инвалидизации и смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В США, Японии и развитых странах Европпы ежегодное количество устанавливаемых диагнозов ХСН превышает 1 млн. Распространнность ХСН в Европпе составляет 5,5% [80,152]. Смертность больных тяжёлой формой ХСН превышает 50%, и, даже, с лёгкой формой составляет 10% и более, а риск внезапной смерти в 5 раз больше, чем у здоровых людей того же возраста [11,108]. Учитывая это, актуальной задачею современной кардиологии является первичная профилактика ХСН [19,46]. Изучение взаимосвязей звенье патогенеза развития дисфункции миокарда (ДМ) на ранних стадиях ХСН, влияния на их динамику современной медикаментозной терапии должны помочь в решении этой проблемы.
В последнее десятилетие активно изучается роль иммуновоспалительных процессов в патогенезе прогрессирования ХСН [1,12,17,32,38,60,99,158]. Общим проявленим неспецифического эндогенного воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях является повышение перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитие оксидативного стресса (ОС), увеличение активности провоспалительных цитокинов и продукция протеинов активной фазы в организме[2,38,40,60,114,167]. Современным методом оценки ОС при разнообразной патологи является определение в плазме продукта свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты 8-изо-простагландин F2α (8-изопростана). По данным многих исследователей, 8-изопростан выступает в качестве чувствительного и специфического маркера повышения ПОЛ в организме и обладает собственной биологической активностью [81,102,127,136,150]. Нами не обнаружено работ по исследованию участия 8-изопростана в процесах формирования ДМ, его взаимоотношений с другими составляющими патогенеза ХСН.
Во многих экспериментальных работах продемонстрировано, что повышение содержания в плазме провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) приводит к снижению сократительной функции сердца и развитию ХСН [28,35,63,64,107]. Однако, пилотные испытания антицитокиновых преператов не дали ожидаемых положительных результатов [65,83,104,115,129]. Плеотропность цитокинов, их биологическое значение до сих пор остаються предметом споров и исследований в кардиологии [24,27]. Существуют работы, касающиеся прогностической ценности определения расворимого рецептора к ФНО-α І типа (рРФНО-α І) у болных с ХСН, особенно в терминальной стадии заболевания [85,157,141]. Дискутабельным остаётся вопрос о взаимоотношениях рРФНО-α І и ФНО-α при прогрессировании ХСН [171].
Уровень С-реактивного протеина (СРП) у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями является независимым предиктором тяжелого течения и развития осложнений [59,85,124,188]. Между тем, работы по изучению патогенетичного значения СРП в развитии ХСН единичны [37]. Недостаточно изучено влияние клинического течения ХСН на продукцию СРП и его взаимоотношения с уже известными механизмами формирования ДМ, а именно с активностью ФНО-α и развитием ОС в организме.
Таким образом, показатели содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина ФНО-α, СРП, 8-изопростана могут служить биологическими маркерами развития и прогрессирования ХСН. Однако, в настоящее время нет чётких данных о взаимосвязи между развитием ОС и усилением активности медиаторов неспецифичекого воспаления - ФНО-α, рРФНО-α І и СРП у больных с ХСН. Нет работ, в которых бы комплексно отображались изменения внутрисердечной гемодинамики, уровней ФНО-α, рРФНО-α І и СРП, активности антиоксидантних ферментов крови (АОФ) супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (Кат), содерержания маркера ОС 8-изопростана на ранних стадиях развития ХСН, а именно с сохранённой систолической функцией сердца.
Достижения в изучении комплексного влияния этих механизмов в развитии ХСН открывают новые возможности терапевтического влияния и позволяют продвинуться в решении наиболее актуальной задачи современной кардиологии улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациентов с ХСН. Неоднозначным остаётся вопрос про применение на ранних стадиях ХСН антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ (АРА ІІ) в виде монотерапии [7,13,75]. Результаты многоцентровых, проспективных исследований использования АРА ІІ у больных с ХСН в сравнении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) противоречивы и, в настоящее время, АРА ІІ ркомендуют пациентам, которые не переносят ИАПФ. Предлагается также дополнительное назначение АРА ІІ кандесартана к ИАПФ с целью дальнейшего снижения риска общей смерности и повторных госпитализаций [13,23,41,101,103].
Таким образом, актуальной научной задачей является изучение влияния АРА ІІ на основне патогенетические механизмы развития ХСН в сравнении со стандартными схемами лечения с использованием ИАПФ и бета-адреноблокаторов (БАБ).
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планами научно-исследовательской деятельности кафедры пропедевтики внутренней медицины №1 ХНМУ «Патогенетические и терапевтические аспекты гипертензивного сердца и его осложнений» (государственный регистрационный № 0101 U001911, шифр 0196866 ).
Автор принимала участие в изучении состояния активации системы провоспалительных цитокинов, С-реактивного протеина и оксидативного стресса в развитии хронической сердечной недостаточности, обследовала больных, обеспечила статистическую обработку и анализ полученных результатов.
Цель исследования. Повышение эффективности диагностики прогрессирования дисфункции миокарда и разработка оптимальных дифференцированных подходов к терапии хронической сердечной недостаточности на основании оценки маркеров неспецифического воспаления и оксидативного стресса.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить состояние показателей прооксидантно-антиоксидантного баланса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-III функциональных классов по NΥHA, его взаимосвязь с клиническими факторами и показателями внутрисердечной гемодинамики.
2. Проанализировать содержание медиаторов неспецифического воспаления и их взаимосвязь с клинико-гемодинамическими показателями у больных с хронической сердечной недостаточностью I-III функциональных классов по NΥHA.
3. Установить наличие взаимосвязей и их характер между биомаркерами неспецифического воспаления и оксидативного стресса в организме пациентов с ХСН.
4. Определить динамику оксидативного стресса на фоне терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, основываясь на изучении содержания в сыворотке крови 8-изопростана, супероксиддисмутазы и каталазы.
5. Оценить изменения активности иммуновоспалительных показателей: провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-α, растворимого рецептора к фактору некроза опухоли -α I типа и С-реактивного протеина в сыворотке крови исследуемых лиц с хронической сердечной недостаточностью в результате проводимого лечения.
6. Выяснить влияние исследуемых режимов терапии на изменение ФК ХСН и показателей внутрисердечной гемодинамики у обследованных лиц.
7. Провести сравнительную оценку фармакологических эффектов исследуемых режимов терапии.
Научная новизна полученных результатов. В работе впервые проведен комплексный анализ взаимосвязей клинических проявлений, внутрисердечной гемодинамики, изменений показателей прооксидантно-антиоксидантного баланса и медиаторов неспецифического воспаления при формировании ХСН различных функциональных классов с сохранённой систолической функцией сердца. У исследуемых лиц выявлена сильная положительная корреляционная зависимость сывороточного уровня 8-изопростана и ФК ХСН. Установлены достоверные взаимосвязи содержания в плазме 8-изопростана, ФНО-α и СРП с показателями внутрисердечной гемодинамики. Продемонстрировано, что содержание в сыворотке крови больных с ХСН рРФНО-α І может служить маркером, отображающим локальную активность ФНО-α.
Выявленные корреляционные взаимосвязи между уровнем ФНО-α,СРП, рРФНО-α І, 8-изопростана, СОД и Кат в зависимости от тяжести течения ХСН свидетельствуют о существовании взаимоотношений нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия и активации неспецифического воспаления в патогенезе формирования дисфункии миокарда.
Проведена сравнительная характеристика фармакологических эффектов ИАПФ (фозиноприла), АРА ІІ (кандесартана) и комбинации фозиноприла с БАБ (бисопрололом), применяемых для лечения больных с ХСН. Получены данные, что кандесартан обладает более выраженным антицитокиновым эффектом, а дополнительный приём бисопролола приводит к статистически значимому снижению сывороточного уровня СРП, увеличению активности Кат и уровня рРФНО-α І, уменьшению сердечного индекса (СИ) в сравнении с монотерапией фозиноприлом или кандесартаном. Лечение фозиноприлом приводит к значительному в сравнении с кандесартаном увеличению сывороточного содержания каталазы и уменьшении. Ударного объёма левого желудочка, более выраженному, чем при применении его комбинации с бисопрололом или акандесартана.
Практическая значимость полученных результатов. Использование врачами практических учереждений охраны здоровья Украины предложенных в работе методов комплексной оценки активации неспецифического воспаления и нарушений прооксидантно-антиоксидантного балланса будет способствовать усовершенствованию диагностики ХСН на ранних стадиях её формирования и оптимизации терапевтического воздействия на ДМ. Так, полученные данные позволяют использовать определение 8-изопростана в качестве маркера развития ОС в организме при клиническом прогрессировании ХСН. Показано, что с ухудшением тяжести течения ХСН увеличивается сила взаимосвязей 8-изопростана, АОФ и медиаторов неспецифического воспаленияи ФНО-α,СРП, рРФНО-α І в сыворотке крови больных.
Выявленные достоверные отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня рРФНО-α І с ФНО-α и СРП свидетельствуют об антагонистичной роли рРФНО-α І в процессах неспецифического воспаления в организме и возможности использования его в качестве маркера локальной активности ФНО‑α.
Изученные противовоспалительные (антицитокиновые) и антиоксидантные свойства исследуемых режимов терапии позволяют рекомендовать кандесартан больным со значительным повышеним содержания сывороточного ФНО-α и снижением активности СОД а комбинацию фозиноприла и бисопролола при наличии высокого уровня СРП и рРФНО-α І, снижении активности Кат и увеличении СИ, что будет способствовать достижению кардиопротективного эффекта при лечении ХСН.
Личный вклад соискателя. Автором сформулированы цели и задачи исследования, производился отбор и клиническое обследование больных с ХСН и здоровых лиц контрольной группы, забор крови и приготовление замороженной плазмы, самостоятельно разработаны карты обследования тематических больных, создание базы данных, охватывающей проведенные клинико-инструментальные исследования в персональном компьютере, статистическая обработка полученных данных и их анализ, подготовка научных материалов к печати.
Объект исследования. Хроническая сердечная недостаточность.
Предмет исследования. Функциональный класс ХСН, внутрисердечная гемодинамика, провоспалительный цитокин ФНО-α, растворимый рецептор к ФНО-α I типа, С-реактивный протеин, антиоксидантные ферменты супероксиддисмутаза и каталаза, простагландин 8-изопростан, эффективность терапии.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием Диагностика и лечение поражения сердца и почек при артериальной гипертензии” (Харьков, 2004), Метаболический синдром в практике кардиолога” (Харьков, 2006), Международном конгрессе Sixteenth European Meeting on Hypertension” (Madride, 2006).

Публикации и другие формы внедрения. По материалам диссертации опубликовано 10 статей в профильных журналах, рекомендованных ВАК Украины (3 самостоятельно), 3 в материалах научно-практических конференций (1 самостоятельно). Результаты исследования введены в практику лечебными учреждениями: Городской клинической больницой №11 г. Харькова, ДЛПУ Центральной клинической больницей Укрзалізниці”, Городской поликлиникой №9 г. Харькова. Результаты и выводы работы используются в педагогическом процессе при обучении студентов на кафедре пропедевтики внутренней медицины №1 ХНМУ МОЗ Украины.

bibliography

ВЫВОДЫ

1. В диссертации научно обоснована целесообразность использования медикаментозных схем лечения ХСН на основании оценки маркеров неспецифического воспаления и оксидативного стресса в динамике применения ингибиторов агиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ и бета-адреноблокаторов.
2. При прогрессировании ХСН отмечено нарушения прооксидантно-антиоксидантного баланса в виде значительного увеличения сывороточного содержания продукта свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты 8-изопростана, при этом существует высокодостоверная положительная корреляционная взаимосвязь его уровня ФК ХСН (r=0,87, р<0,05), и достоверным снижением активности АОФ супероксиддисмутазы. С ростом тяжести ХСН увеличивается сила корреляционных взаимосвязей между содержанием 8-изопростана и АОФ, что является проявлением напряжения защитных антиоксидантных ресурсов при развитии оксидативного стресса в организме больных.
3. У пациентов с ХСН выявляется достоверное увеличение сывороточного уровня медиаторов неспецифического воспаления провоспалительного цитокина ФНО-α и СРП, которые имеют сильную положительную корреляционную взаимосвязь между собой (r=0,43, р<0,05). Выявлено достоверную отрицательную корреляционную взаимосвязь между уровнем рРФНО-α I и СРП, что свидельствует об антагонистической роли рРФНО-α I в процессах неспецифического воспаления в организме. Установленное увеличение силы корреляционой взаимовязи между содержанием рРФНО-α I и ФНО-α с ростом ФК ХСН даёт возможность использования його в качестве маркера локальной активности ФНО-α.
4. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между сывороточным содержанием 8-изопростана и СРП (r=0,63, р<0,05), СОД и СРП (r=-0,5, р<0,05), Кат и ФНО-α (r=-0,54, р<0,05) у больных с ІІІ ФК ХСН, Кат и рРФНО-α І (r=-0,52, р<0,05, r=-0,43, р<0,05, r=0,41, р<0,05 у пациентов з І, ІІ и ІІІ ФК ХСН соответственно), которые подтверждают существование взаимосвязи между развитием оксидативного стресса и активацией неспецифического воспаления в организме, а также влияние на силу корреляционных взаимосвязей тяжести течения ХСН.
5. На сывороточный уровень 8-изопростана, ФНО-α, рРФНО-α І и СРП достоверно влияют ЧСС, возраст больного и степень АГ, а на активность СОД и Кат ещё и длительность АГ, при этом, выявленные достоверные корреляционные взаимосвязи между ЧСС и ФНО-α (r=0,26, р<0,05) и степенью АГ и СРП (r=0,3, р<0,05). Виявленные характер и сила взаимосвязей между ФВ ЛЖ, КСО, КДО, УО и СИ и изучаемыми биологическими медиаторами при клиническом прогрессировании ХСН свидетельствуют о значительном влиянии активации неспецифического воспаления и оксидативного стресса на компенсаторную перестройку внутрисердечной гемодинамики.
6. Назначение фозиноприла больным с ХСН привело к увеличению сывороточного содержания СОД на 16,67% (р<0,05) , Кат на 25,83% (р<0,05) и снижению 8-изопростана на 32,83% (р<0,05), ФНО-α на 56,94% (р<0,05), КДО ЛЖ на 4,37% (р<0,05), также к уменьшению УО ЛЖ на 7,66% (р<0,05). Лечение кандесартаном увеличило активность СОД на 23,25% (р<0,05) и снизило содержание в сыворотке крови 8-изопростана на 32,72% (р<0,05), ФНО-α на 72,42% (р<0,05), СРП на 25,44% (р<0,05), привело к уменьшению КДО ЛЖ на 2,39% (р<0,05). У пациентов, дополнительно к фозиноприлу принимавших бисопролол, сывороточный уровень СОД и Кат увеличился на 26,53% (р<0,05) и 19,68% (р<0,05) соответственно, рРФНО-α І на 8,33% (р<0,05), и снизилось содержание 8-изопростана на 25,26% (р<0,05), ФНО-α на 59,32% (р<0,05) , СРП на 35,86% (р<0,05), также отмечено уменьшение КДО ЛЖ на 3,35% (р<0,05) и СИ на 9,55% (р<0,05). Наблюдалось достоверное снижение ФК ХСН у исследуемых лиц в результате лечения вцелом, но без значительной разницы между применяемыми схемами лечения.
7. При анализе фармакологических эффектов исследуемых режимов терапи установлено,что дополнительное назначение бисопролола приводит к статистически значимому снижению сывороточного содержания СРП, увеличению активности Кат и уровня рРФНО-α I в сыворотке крови, а также к уменьшению СИ в сравнении з монотерапией фозиноприлом или кандесартаном. Лечением фозиноприлом достигнуто значительного в сравнении с кандесартаном увеличения активности Кат и уменьшения УО ЛЖ, достоверно более выраженного, чем при использовании его комбинации с бисопрололом или кандесартана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью определения оксидативного стресса у больных с ХСН целесообразно назначать исследование сывороточного уровня 8-изопростана и активности АОФ СОД и Кат.
2. При выявлении высокого уровня сывороточного ФНО-α и сниження активности СОД у больных с ХСН рекомендуется назначать кандесартан для достижения кардиопротективного эффекта.
3. Высокий уровень в сыворотке крови СРП, уменьшение активности Кат и содержания рРФНО-α I, а также увеличение СИ является поводом для назначения больным с ХСН комбинации фозиноприла и бисопролола.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В, Продусевич Л.В. Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови у больных с диастолической сердечной недостаточностью // Украïнський кардiологiчний журнал. 2003. №4. С.62-64.
2. Ащеулова Т.В., Журавльова Л.В., Ледовський О.М. С-реактивний білок, швидкість осідання еритроцитів та фактор некрозу пухлин-α як плазматичні маркери імунозапалення при есенціальній артеріальній гіпертензії // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Метаболічний синдром в практиці кардіолога». Харків. 2006. С.8‑9.
3. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Фактор некрозу пухлин-α та рецептор фактору некрозу пухлин-α при артеріальній гіпертензії // Врачебная практика. 2006. - №4. С.4-8.
4. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии // Под ред. Ю.А.Зозули. К.: Чернобыльинформ, 1997. 220 с.
5. Беленков Ю.Н., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н. и соавт. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии β-адреноблокаторам бисопрололом больных с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2003. - №10. С.10-21.
6. Белоусов Ю.Б. Клиническая эффективность и безопасность ирбесартана у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты многоцентрового исследования // Кардиология. — 2000. — №7. — С. 4-8.
7. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А, Ханина Н.Ю. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диастолическую функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2005. - №2. С.26-32.
8. Березин А.Е. Дозозависимое влияние фозиноприла на гемодинамические характеристики и клинический статус у пациентов с ищемической болезнью сердца и клинически выраженной сердечной недостаточностью // Украïнський кардiологiчний журнал. 2003. №4. С.65-68.
9. Визир В.А., Березин А.Е. Влияние берлиприла на состояние кардиогемодинамики, нейрогуморальный статус и активность процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов у больных с симптоматической сердечной недостаточностью // Український медичний часопис. 2002. - №2(28). С.88-91.
10. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Киев: Наукова Думка, 1998. с. 6-9, 50-59.
11. Воронков Л.Г. Первичная профилактика сердечной недостаточности один из приоритетов современной кардиологии // Украïнський кардiологiчний журнал. 2004. №4. С. 9-13.
12. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность как иммунопатологический и дисметаболический синдром // Укр. тер. журнал. 2000, т. 3. №1. С. 17-20.
13. Воронков Л.Г., Ковалевська Л.А. Кандесартан у лiкуваннi хворих iз хронiчною серцевою недостатнiстю: огляд можливостей та власний досвiд // Украïнський кардiологiчний журнал. 2005. - №3. С.17-22.
14. Гавриленко Т.І, Ломаковський О.М., Корніліна О.М., Якушко Л.В. та ін. Рівень С-реактивного протеїну та розчинних молекул адгезії у хворих на стабільну стенокардію // Украïнський кардiологiчний журнал. 2005. - №5. С.24-26.
15. Гельман В.Я. Медицинская информатика (практикум). Санкт-Петербург: Питер, 2001. С. 106-262.
16. Дзяк Г.В., Гончарова О.С. Застосування селективного бета-адреноблокатора бісопрололу в лікуванні хворих з хронічною серцевою недостатністю // Украïнський кардiологiчний журнал. 2005. - №2. С.57-59.
17. Добрин Б.Ю., Белая И.Е. Современные представления о механизмах начальных проявлений и прогрессирования сердечной недостаточности // Український кардіологічний журнал. 2005. - №6. С. 143-150.
18. Дубинина Е.Е., Ефимова Л.Ф., Сафронова Л.Н. Методы определения активности каталазы // Лабораторное дело. 1988. №8. С.16-19.
19. Жарінов О.Й. Профілактика серцевої недостатності // Серце і судини. 2004. №2. С.96-103.
20. Жарінов О.Й., Кітура О.Є. Переносність та клініко-фармакодинамічні ефекти бісопрололу у хворих з хронічною серцевою недостатністю // Украïнський кардiологiчний журнал. 2004. - №3. С.54 -59.
21. Закирова А.Н., Закирова Н.Э. Эффективность и переносимость диована при лечении мягкой и умеренной гипертензии // Терапевтический архив. — 1999. — №4. — С.41-44.
22. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда // Лікарська справа. 2002. - №1. С.21-24.
23. Класифiкацiя хронiчноï серцевоï недостатностi. Рекомендацiï з лiкування хронiчноï серцевоï недостатностi // Робоча группа Украïнського наукового товариства кардiологiв. К.: Четверта хвиля, 2002. 20 с.
24. Ковалёва О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В., Демьянец С.В. Цитокины: общебиологтческие и кардиальные эффекты. Харьков, 2006 С.85-90.
25. Ковалёва О.Н., Ащеулова Т.В. Фактор некроза опухолей-α, апоптоз при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков, 2003. С.107-115.
26. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней: обзор // Вестн. Рос. АМН. 1999. - №2. С.3-10.
27. Корж А.Н. Цитокины при хронической сердечной недостаточности: патогенетическое и клиническое значение // Украïнський кардiологiчний журнал. 2003. - №2. С.124-129.
28. Кравчун П.Г., Дем’янець С.В. Активація прозапальних та протизапальних механізмів при гострому інфаркті міокарда // Врачебная практика. 2002. №4. С. 36-40.
29. Кратнов А.Е., Хрусталёв О.А. Современные представления о развитии внутрисосудистых феноменов при обострении ишемической болезни сердца // Рос. кардиологический журнал. 1999. — №4. С. 61-68.
30. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. №9. С.48-61.
31. Лушников Е.Ф., Амбросимов В.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. 192 с.
32. Малая Л.Т., Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы. Х.: Торсинг, 2002. 768с.
33. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М. и др. Способны ли ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. — 1999. — №2. — С.27-34.
34. Мхітарян Л.С., Орлова Н.М., Євстратова І.Н. Інтенсивність вільно радикальних окислювальних реакцій при серцево-судинній патології // Матеріали VII національного конгресу кардіологів України / За ред.. В.М.Коваленка, Г.В.Дзяка, М.І.Лутая та ін. К.: СПД Коляда О.П., 2004. С.281.
35. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. - №3. С. 66-73.
36. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б., Маркин С.С. Фактор некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Динамика под влиянием лечения // Терапевтический архив. 2003. - №2. С.54-58.
37. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Гавриленко Т.И., Гурьева О.С. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца // Український кардіологічний журнал. 2004. - №4. С. 39-43.
38. Покровская У.В. Атеросклероз и иммунная система // Кардиология. 2000. - №10. С. 69-73.
39. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Негемодинамические эффекты ангиотензина II при гипертонической болезни в фокусе сосудистый эндотелий // Кровообiг та гемостаз. -2005. - №2. С.34-39.
40. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза // Терапевтический архив. 2004. - №1. С. 78-82.
41. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. Київ, 2006. 47 с.
42. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертензии. Рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского кардиологического общества (ESC) // Новости медицины и фармации. 2007. №229. С.30-128.
43. Рудык Ю.С., Пивовар С.Н. Хроническая сердечная недостаточность и блокаторы β-адренорецепторов: клинические перспективы, нерешённые вопросы // Ліки України. 2006. - №102. С. 68-73.
44. Рязанов А.С., Мирнова М.Д., Юренев А.П. Гипертрофия миокарда левого желудочка, вопросы патогенеза // Терапевтический архив. 2000. - №2. С. 72-77.
45. Серик С.А., Степанова С.В., Волков В.И. Про- и противовоспалительные цитокины у больных с ишемической болезнью сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности // Український кардіологічний журнал. 2004. - №4. С. 77-80.
46. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Алексеева Л.А. и др. Хроническая сердечная недостаточность с сохранённой систолической функцией левого желудочка: распространённость, этиология, течение и прогноз (обзор литературы и результаты собственных исследований) // Український терапевтичний журнал. 2001. - №1. С.28-33.
47. Скворцов А.А., Челмакина С.М., Пожарская Н.И., Мареев В.Ю. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности // Рос. Мед. Журн. 2000. - №8(2). С. 87-93.
48. Ткаченко О.В. Свободнорадикальные процессы при гипертонической болезни: роль в стуктурно-функциональном изменении сердца и сосудов // Український кардіологічний журнал. 2005. - №4. С. 91-94.
49. Ушкварок Л.Б. Влияние эналаприла и лозартана на про- и противовоспалительные цитокины у больных хронической сердечной недостаточностью с сохранённой систолической функцией левого желудочка // Ліки України. 2006. - №102. С. 58-61.
50. Фёдорова Т.А., Ильина Ю.В., Сотникова Т.И., Рыбакова М.К. и др. Клинико-гемодинамическая эффективность селективного β-блокатора бисопролола и цитопротектора триметазидина при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. 2004. №3. С.62-68.
51. Чевари С., Андел Г., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови // Лабораторное дело. 1991. №10. С.9-13.
52. Чихладзе Н.М. Новые перспективы медикаментозного воздействия на ренин-ангиотензиновую и симпатическую системы больных артериальной гипертонией // Тер. Архив. — 2000. — №12. — С.67-69.
53. Щербань Н.Г., Горбач Т.В., Мишура А.И. Методические аспекты изучения состояния антиоксидантной системы организма и уровня перекисного окисления липидов: Метод. Рекомендации для докторов, аспирантов, магистров, исполнителей НИР. Харьков: ХГМУ, 2004. 40 с.
54. Akasu M., Urata H., Kinoshita A. et al. Angiotensin II-forming pathways by species and organs in vivo // Hypertension. — 1998. Vol.32. —P. 514-520.
55. Anker S.D., Ponikiwski P.P., Clark A.L. et al. Cytokines and neurogormones relating to body composition alteration in the wasting syndrome of chronic heart failure // Eur. Heart J. 1999. Vol.20. P.683-693.
56. Bakris G.L., Siomos M., Kasprowicz S. et al. Differential effects of valsartan (V) and lisinopril (L) on potassium (K+) homeostasis in hypertensive patients with nephropathy // Am. J. Hypertens. — 1999. — Vol.12. — P.36A.
57. Barnett A.H. The role of angiotensin II receptor antagonists in the management of diabetes // Blood Pressure. — 2001. — Vol.10 (Suppl. 1). — P.21-26.
58. Baruch L., Anand I., Cohen I.S. et al. Augmented short- and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure: Vasodilator Heart Failure Trial (Val-HeFT) Study Group // Circulation. — 1999. — Vol.99. — P.2658-64.
59. Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events // Circulation. - 2003. Vol. 108. P. 2993-2999.
60. Blankenberg S, Yusuf S. The Inflammatory Hypothesis: Any Progress in Risk Stratification and Therapeutic Targets? // Circulation. 2006. №114. P. 1557-1560/
61. Blume A., Kaschina E., Unger T. Angiotensin II type 2 receptors: signaling and pathophysiological role // Nephrology and Hypertension. — 2001. — Vol.10. — P.239-246.
62. Bottorff M.B., Tenero D.M. Pharmacokinetics of eprosartan in healthy subjects, patients with hypertension, and special populations. // Pharmacotherapy. — 1999. — Vol.19. —P.73S-78S.
63. Bozcurt B., Kribbs S., Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentration of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats // Circulation. 1998. Vol.97. P.1382-1391.
64. Bozkurt B. Activation of cytokines as a mechanism of disease progression in heart failure // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol.59. P.90-93.
65. Bozkurt B., Torre-Amione M., Smith Warren M. Et al. Result of targeted anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure // Circulation. 2001. - Vol.103. P.1044-1047.
66. Bremner A., Mehring G., Meilenbrock S. Long-term systemic tolerability of valsartan compared with lisinopril in elderly hypertensive patients // Adv. Ther. — 1997. — Vol.14. — P.245-253.
67. Bremner A.D., Bauer M., Oddou-Stock P. et al. Valsartan: long-term efficacy and tolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens. — 1997. — Vol.19. — P.1263-1285.
68. Burgess E. Renal effects of angiotensin II receptor antagonists // Blood Pressure. — 2001. — Vol.10 (Suppl. 1). — P.17-20.
69. Burnier M., Brunner H.R. Angiotensin II AT1 receptor an­tagonists: clinical development and future perspectives // Therapie. — 1998. — Vol.53. — P. 279-284.
70. Burnier M., Maillard M. The comparative pharmacology of angiotensin II receptor antagonists // Blood Pressure. — 2001. — Vol.10 (Suppl. 1). — P.6-11.
71. Campese V.M., Parise M., Karubin F., Bigazzi R. Abnormal renal hemodinamics in black salt sensitive patients with hypertension // Hyper­tension. — 1999. — Vol.18. — P.805-821
72. Carey R.M., Jin X., Wang Z., Siragy H.M. Nitric oxide: a physiological mediator of the type 2 (AT 2) angiotensine receptor // Acta Physiol. Scand. — 2000. — Vol. 155. — P. 58-71.
73. Chan J.C.N., Critchley J.A.J.H., Lappe J.T. et al. Randomised, double blind, parallel study of the anti-hypertensive efficacy and safety of losartan potassium compared with felodipine ER in elderly patients with mild to moderate hypertension // J. Hum. Hypertens. — 1995. — Vol.9. — P.765-771
74. Chen Z., Siu B., Ho YS, et al. Overexpression of MnSOD protects against myocardial ischemia/reperfusion injury in transgenic mice // J Mol Cell Cardiol. 1998. Vol. 20. P. 2281-2289.
75. Cleland J., Swedberg K., Poole-Wilson P. Successes and failure of current treatment of heart failure // Lancet. 1998. Vol.352. P.1928.
76. Cohn J.N., Tognoni G., Glazer R.D. et al. Rationale and design of the valsartan heart failure trial: a large multinational trial to assess the effects of valsartan, an angiotensin-receptor blocker, on morbidity and mortality in chronic congestive heart failure // J. Card. Fail. — 1999. — Vol.5. — P.155-160.
77. Colleta A.P., Cleland J.G.F., Freemantle A.L., Clar K. Клинические исследования по проблеме сердечной недостаточности: SHAPE, BRING-UP2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO и метаанализ ресинхронизирующей терапии (по материалам заседания Европейского конгресса по сердечной недостаточности во Вроцлаве) // Український кардіологічний журнал. 2004. - №6. С.90-94.
78. Comini L., Bachetti T., Angoletti L. et al. Induction of functional inducible nitric oxide synthase in monocytes of patients with congestive heart failure. Link with tumor necrosis factor-a // Europ. Heart J. 1999. Vol.20. — P. 1503-1513.
79. Condraas VM, Bosmans JM, Vrints CJ. Chronic heart failure: an example of a systemic chronic inflammatory disease resulting in cachexia // Intern J of Cardiol. 2002. Vol.85. P.33-49.
80. Cowie M.R., Wood D.A. Coats A. et al. Survival of patients with new diagnosis of heart failure: a population based study // Heart. 2000. Vol.83. Р.505-510.
81. Cracowski J.L., Stanke-Labesque F., Bessard G. Isoprostanes: new markers of oxidative stress. Fundamental and clinical aspects. // Rev. Med. Interne. 2000. Vol.21. Р.304307.
82. Dahlwf B, Keller SE, Makris L, et al. Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 1995. — Vol.8. — P.578-583.
83. Damas J.K., Gullestad L., Aukrust P. Cytokines as a new treatment targets in congestive heart failure // Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001. Vol. 6. P. 271-277.
84. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N Engl J Med. 2004. Vol. 350. P. 1387-1397.
85. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et.al. Cytokines and Cytokine Receptors in advanced Heart Failure: An Analysis of the Cytokines Database from the Vesnarinone Trial (VEST) // Circulation. 2001. Vol.103 P.2055-2059.
86. Dibbs Z., Thomby J., White B., Mann D.L. Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokines receptors in patients with heart failure: implication for clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol.33. P. 1935-1942.
87. Dimmeler S., Riggmann V., Weiland U. et al. Angiotensine II induces apoptosis of human endotelial cells. Protective effect of nitric oxide // Circ. Res. — 1997. — Vol. 81. — P. 970-976.
88. Dinarello CA. Proinflammatory cytokines // Chest. 2000. №118. P. 503-508.
89. Doehner W., Anker S.D. Effects of xanthine oxidase ingibition with allopurinol in chronic heart failure // Heart Metab. 2003. Vol. 19. P. 32-39.
90. Doughty R.N., Rogers A., Sharpe N., Mac Mahon S. Effects of β-blocker therapy on mortality in patients with heart failure systematic overview of randomised controlled trials // Eur. Heart J. — 1997. — Vol.18. — P.560-565.
91. Drelicharz L., Olszanecki R., Guzik T., Chopicki S. Phenotype of coronary endothelial dysfunction transgenic mice model of heart failure: involvement of superoxide anion, nitric oxide and prostacyclin // J of Heart Failure. 2004. Vol. 3(1). P. 121.
92. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol Rev. 2002. Vol. 82. P. 45-47.
93. Feldmann AM, Combes A, Wagner D et al. The role of tumor nesrosis factor in the pathophysiology of heart failure // J Am Coll Cardiol. 2000. №35. P. 537-544.
94. Ferrari R., Angoletti l., Comini L. et al Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure // Eur Heart J 1998. Vol.19. P.2-11.
95. Fukai T., Foklz R.J., Landmesser U., Harrison D.G. Extracellular superoxide dismutase and cardiovascular disease // Cardiovasc Res. - 2002. Vol. 55. P. 239-249.
96. Gansevoort R.T., de Zeeuw D., Shahinfar S. et al. Effects of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease // J. Hypertens. — 1994. — Vol.12(suppl). — P.S37-S42.
97. Givertz M.M., Colucci W.S. New targets for heart-failure therapy: endotelin, inflammatory cytokines, and oxidative stress // Lancet. — 1998. — Vol.352 (suppl. I). — P.34-38.
98. Goldberg A.I., Dunlay M., Sweet C. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochloro-thiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension // Am. J. Cardiol. — 1995. —Vol.75. — P.793-795.
99. Grander D.N., Vowinkel T., Petnehazy T. Modulation of the inflammatory response in cardiovascular disease // Hypertension. 2004. Vol.43. P.924-931.
100. Granger C., Ertl G., Kuch J. et al. of the Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme Inhibitors (SPICE) Investigators. A randomized trial evaluating tolerability of candesartan cilexitil for patients with congestive heart failure and intolerance to angiotensin converting enzyme inhibitors // Eur. Heart J. — 1998. — Vol.18 (Suppl.A) — P.133.
101. Granger C.B., McMurray J.J.V., Υusuf S. et al., for the CHARM investigators and Commitees. Effect of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 772-777.
102. Greco A., Mingetti L., Levi G. Isoprostanes, novel markers of oxidative injury, help understanding the pathogenesis of neurodegenerative diseases // Neurochem Res. 2000. Vol.25. Р.13571364.
103. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure Task forse the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of cardiology // Eur. Heart J. 2005. Vol. 10. P.1093.
104. Gullestad L., Aukrust P. Review of trials in chronic heart failure showing broad-spectrum anti-inflammatory approaches // Am J Cardiol. 2005. Vol.6;95(11A). P.17C-23C.
105. Gullestad L., Ueland T., Brunsvig A. et. аl., Effect of metoprolol on cytokine levels in chronic heart failure ­­ a substudy in the Metoprolol Controlled-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF) // Am. Heart J. 2001. Vol. 41(3). P. 418-421.
106. Heitzer T. Clinical effects of free radical scavengers // Heart Metab. 2003. Vol. 19. P. 11-17.
107. Herrera-Garza E.N.,Stetson S.J., Cubillos-Garson A. et al. Tumor Necrosis Factor-α: A Mediator of Disease Progression in the Failing Human Heart //Chest. 1999. Vol. 115. P. 1170-1174.
108. Ho K.K.L., Anderson K.M., Kannel W.B., et al. Survival after the onset of congestive heart failure in the Framingham Heart Study subjects // Circulation. — 1993. — Vol.88. — P.107-115.
109. Indik J.N., Goldman S., Gaballa M.A. Oxidative stress contributes to vascular endothelial dysfynction in heart failure // Am J Physiol heart Circ Physiol. 2001. Vol. 281. H1767-H1770.
110. Irvin M., Qu R., Chiamvimonvat V. et al. The relationship between tumor necrosis factor-α and myocyte apoptosis and necrosis: in vivo and in vitro evidence // Circulation. — 1996. — Vol.94. Suppl: 1. — P.32.
111. Johnston C.I., Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists. Update and Outstanding Issues // American Journal of Hypertension. — 1997. — No 10. — P.306S-310S.
112. Kadokami T., McTiernal C.F., Kubota T. et al. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccaride-induced myocardial cytokine expression // Amer. J. Physiology. 2001. Vol.280. P.2281-2291.
113. Karlberg B.E., Lins L.E., Hermansson K. Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension. TEES Study Group // J. Hypertens. — 1999. —Vol.17. — P.293-302.
114. Keith M., Geranmayegan A., Sole M.J., et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol.31. — P.1352-1356.
115. Kovalyova O., Asheulova T. Cytokines activity and cardiac dysfunction in chronic heart failure // 7th World Congress on Heart Failure mechanisms and management. Vancouver (Canada). 2000. P.42.
116. Kukin M.L., Kalman J., Charney R.N. et al. Antioxidant effect of carvedilol and metoprolol in congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 31. — P.189 A.
117. Larochelle P., Flack J.M., Marbury T.C. et al. Antihypertensive effects and tolerability of irbesartan versus enalapril: a randomized trial in patients with severe hypertension // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — P.1613-5
118. Lawson J.A., Rokach J., FitzGerald G.A. Isoprostanes: formation, analysis and use as indices of lipid peroxidation in vivo // The J. of Biological Chemistry. 1999. Vol.274. Р.24441-24444.
119. Lefer D.J., Granger N. Oxidative stress and cardiac disease // Am J Med. 2000. Vol. 289. P. 315-323.
120. Leiris J. Biochemistry of free radicals // Heart Metab. 2003. Vol. 19. P.40-44.
121. Leizorovicz A., Lechat P., Cucherat M., Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: A meta-analysis on individual data of two placebo-controlled studies CIBIS and CIBIS II // Amer. Heart J. 2002. Vol. 143. P. 301-307.
122. Levine B. Effect of eprosartan and enalapnl in the treatment of black hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double-blind, multicetre study // Ibid. — 1999. — Vol.15(1). — P.25
123. Li W., Ya Y., Fu B. et al. Genetic deletion of AT 2 receptor antagonises angiotensine II induced apoptosis in fibroblasts of the mouse embrio // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — Vol. 250. — P.72-76.
124. Lloyd-Jones D.M., Liu K., Tian L., Greenland P. Narrative Review: Assessment of C-Reactive Protein in Risk Prediction for Cardiovascular Disease // Ann Intern Med. 2006. Vol. 145. P. 35-42.