ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ АМІНОКИСЛОТНИХ ПОХІДНИХ 1,4-НАФТОХІНОНУ (експериментальне дослідження) : Церебропротекторное СВОЙСТВА НОВЫХ аминокислотных производных 1,4-нафтохинона (экспериментальное исследование)

brief description

Міністерство охорони здоров’я України
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

На правах рукопису

ШЕРЕМЕТА Руслан Олександрович

УДК: 616.831:616-089.818-08

ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ АМІНОКИСЛОТНИХ ПОХІДНИХ
1,4-НАФТОХІНОНУ
(експериментальне дослідження)

14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор СТЕПАНЮК Георгій Іванович

Вінниця - 2008

Зміст

Список скорочень
Вступ

4
5

Розділ 1. Сучасні патогенетичні підходи до фармакотерапії гострого порушення мозкового кровотоку (огляд літератури)

11

1.1. Механізми пошкодження мозкової тканини при ішемії

11

1.2. Сучасна церебропротективна терапія: досягнення, недоліки
та шляхи оптимізації.

19

Розділ 2. Матеріали та методи дослідження....

35

Розділ 3. Фізико-хімічні властивості та гостра. токсичність досліджуваних похідних 1,4-нафтохінону...

47

Розділ 4. Скринінг церебропротекторної та протигіпоксичної активностей
амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону

55

4.1. Скринінг церебропротекторної активності у
наркотизованих щурів....

55

4.2. Скринінг церебропротекторної активності у ненаркотизованих щурів...

57

4.3. Скринінг протигіпоксичної активності

59

Розділ 5. Оцінка профілактичної та лікувальної дії сполуки 17 при експериментальних порушеннях мозкового кровотоку.

63

5.1. Оцінка фармакопрофілактичної дії сполуки 17 та
кавінтону на моделі ГПМК у щурів різних вікових груп

63

5.2. Характеристика лікувальної дії сполуки 17 при ішемії головного мозку в хронічному експерименті .

66

5.2.1. Порівняльна оцінка терапевтичної ефективності сполуки 17 і кавінтону за динамікою показників біоенергетичних процесів

66

5.2.2. Порівняльна оцінка терапевтичної ефективності сполуки 17 і кавінтону за показниками оксидантно-антиоксидантної рівноваги..

72

5.2.3 Порівняльна оцінка терапевтичної ефективності сполуки 17 і кавінтону за динамікою морфологічної картини сенсомоторної кори...

77

Розділ 6. Дослідження механізмів церебропротекторної дії калієвої солі 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (сполуки 17)

92

6.1. Вплив сполуки 17 на кровопостачання головного мозку у щурів ....

92

6.2. Характеристика гемореологічних властивостей сполуки 17 при експериментальній ішемії головного мозку

96

6.3. Дослідження антиконвульсивної активності сполуки 17.

100

Розділ 7. Узагальнення та обговорення результатів проведених досліджень

107

Висновки..

116

Література

119

Список скорочень

АДФ

- аденозиндифосфорна кислота

АМФ

- аденозинмонофосфорна кислота

АТ

- артеріальний тиск

АТФ

- аденозинтрифосфорна кислота

АФК

- активні форми кисню

БЕАС

- біоелектрична активність серця

в/в

- внутрішньовенно

в/м

- внутрішньом’язево

в/о

- внутрішьоочеревинно

ВРО

- вільнорадикальне окислення

ГПМК

- гостре порушення мозкового кровотоку

ГТ

- гостра тромбоемболія

ДК

- дієнові кон’югати

ДНК

- дезоксирібонуклеїнова кислота

ЕЕГ

- електроенцефалограма

ЕЗ

- енергетичний заряд

ЕКГ

- електрокардіограма

КФ

- креатинфосфат

ЛД100

- доза, що викликає загибель 100% тварин, взятих в дослід

ЛД50

- середньосмертельна доза

МДА

- малоновий диальдегід

НХ

- нафтохінони

п/ш

- підшкірно

ПОЛ

- перекисне окислення ліпідів

РНК

- рибонуклеїнова кислота

СОД

- супероксиддисмутаза

ЦНС

- центральна нервова система

Вступ

Актуальність теми.
Гострі порушення мозкового кровотоку (ГПМК) посідають друге місце після ішемічної хвороби серця в структурі причин раптової смерті серед усіх серцево-судинних захворювань. Сьогодні ГПМК стали однією із найважливіших медико-соціальних проблем, що зумовлено високим рівнем інвалідності та летальності з тенденцією до помолодшання контингенту постраждалих [119, 152, 192, 276]. За даними [306], лише 10-20% хворих після інсульту відновлюють працездатність.
Проблема ішемічних інсультів актуальна і в Україні, оскільки близько 175 тис. населення щороку страждає від інсульту, а смертність при цьому у 2,5-3 рази вища, ніж у США та країнах Європи [144].
В нашій країні інсульт посідає 2-е місце серед причин смерті, при цьому смертність серед чоловіків в 1,5 рази, а серед жінок майже в 2 рази вища, ніж в Росії [174]. Протягом 1 року після інсульту помирає кожний другий хворий, а серед тих пацієнтів, що вижили, до 80% залишаються інвалідами [66].
В Україні проживає більше 1 млн. людей, які перенесли інсульт, причому 80% із них інваліди. Результатом цього є величезні економічні втрати [219].
В спектрі патологічних станів, обумовлених ГПМК, домінуюча роль належить ішемічним ушкодженням клітин мозку. За даними різних авторів [32, 239, 305], на їх долю приходиться від 74% до 85% всіх мозкових інсультів. Суттєве переважання частоти ішемічних інсультів над геморагічними сьогодні має тенденцію до зростання [142, 243, 287].
Успішний розвиток та впровадження в практичну медицину новітніх технологій заклали основу формування принципово нових концепцій патогенезу ГПМК та, відповідно, нових підходів до їх запобігання та лікування. Визнано, що головним у терапії цереброваскулярних розладів є
відновлення гемоперфузії та нейропротекція [10, 62, 162, 192, 302].
Враховуючи динамічний характер та потенційну зворотність церебральної ішемії, доведено, що одним із найперспективніших методів захисту головного мозку від ішемії та пов’язаної з нею гіпоксії є відновлення кровопостачання мозку за допомогою вазоактивних лікарських засобів в поєднанні з препаратами, які спроможні нормалізувати метаболічні процеси та реологічні властивості крові [66, 83, 162, 199, 203]. В теперішній час для корекції порушень мозкового кровообігу існує великий арсенал лікарських засобів з церебропротекторною дією. Зокрема, це церебральні вазоактивні препарати зі спазмолітичним ефектом (серміон, еуфілін, кавінтон, цинаризин), фібринолітики (актилізе, стрептоліаза), антикоагулянти (гепарин, фраксипарин), дезагреганти (кислота ацетилсаліцилова, клопідогрель (плавикс), тиклопидин (тиклід), діпірідамол), ноотропні засоби (пірацетам, енцефабол, аміналон), антигіпоксанти (гліцин, карнозин, емоксипін), антагоністи іонів Са2+ (німодіпін та ін.), препарати з антиоксидантними властивостями (вітамін Е, селенметіон, мексидол) [36, 42, 55, 66, 82, 96, 121, 128, 132, 162, 174, 175, 286]. Разом з цим сучасні лікувальні засоби, які використовуються в терапії ГПМК, не завжди задовольняють вимоги клініцистів через недостатню ефективність та наявність побічних ефектів (артеріальна гіпотензія, розлади з боку ЦНС та ШКТ у вазоактивних препаратів та антагоністів Са2+; геморагії у фібринолітиків, антикоагулянтів та дезагрегантів; практично всі церебропротекторні засоби викликають алергічні реакції), які обмежують їх застосування [91, 92, 135, 156, 198].
Наведені дані вказують на те, що однією з пріоритетних задач сучасної фармакології є пошук високоактивних та безпечних речовин з церебропротекторною дією, придатних для створення нових лікарських засобів для ефективної фармакотерапії ішемічного інсульту. Інтенсивний пошук таких речовин сьогодні ведеться серед різних класів природних та хімічних сполук [21, 25, 114, 129, 155, 181, 198, 211, 216].
На нашу думку, перспективним класом хімічних речовин, придатних для створення нових церебропротекторів, є амінокислотовмісні похідні 1,4-нафтохінону (НХ), серед яких в лабораторії кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (ВНМУ) ще раніше виявлено сполуки з проти ішемічним, протигіпоксичним ефектами та активуючим впливом на біоенергетичні процеси в ішемізованому мозку тварин [227]. В літературі достатньо детально описані ефекти одного із нафтохінонів - вітаміну К3 (менадіону або 2-метил-1,4-нафтохінону), якому притаманна достатньо виразні протигіпоксичні властивості. Експериментально доведена захисна дія при гіпоксичних станах амінобензохінонів [110]. Наведені дані стали підґрунтям для проведення даного дослідження, для якого взято нові амінокислотовмісні похідні 1,4-нафтохінону, синтезовані на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології у Національному університеті „Львівська політехніка” під керівництвом проф. В.П. Новикова.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках Держбюджетної НДР кафедри фармакології ВНМУ по темі „Експериментальне дослідження кардіо- та нейропротекторих властивостей похідних адамантану, 1,4-нафтохінону та 5-оксибензофурану” (№ держреєстрації 0106V005611).
Мета роботи на основі експериментальних досліджень протиішемічного та антигіпоксичного ефектів нових амінокислотовмісних 1,4-нафтохінону виявити сполуку з найбільш виразними церебропротекторними властивостями та встановити механізм її дії.
Завдання дослідження:
1. Дослідити гостру токсичність похідних 1,4-НХ при одноразовому внутрішньоочеревинному введенні білим мишам.
2. Провести скрінінг протиішемічної та антигіпоксичної властивостей нових
амінокислотовмісних похідних 1,4-НХ, і на підставі аналізу „структура-
дія” виявити найбільш активну сполуку, придатну для поглибленого вивчення.
3. Оцінити фармакопрофілактичну ефективність найбільш активної сполуки в умовах ГПМК.
4. Охарактеризувати лікувальну дію найбільш активної сполуки в умовах хронічного експерименту на моделі однобічної оклюзії загальної сонної артерії у щурів.
5. Дослідити деякі механізми церебропротекторної дії відібраної сполуки.
Об’єкт дослідження. Патологічні процеси, що виникають на тлі гострих та хронічних порушень мозкового кровотоку в експерименті.
Предмет дослідження. Церебропротекторні властивості нових амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону.
Методи дослідження. Дослідження церебропротекторної дії похідних 1,4-нафтохінону базувались на комплексному підході з використанням фармакологічних, патофізіологічних, біохімічних, морфологічних та статистичних методів.
Наукова новизна отриманих результатів. В роботі вперше теоретично обґрунтовано та експериментально доведено наявність церебропротекторної дії у нових амінокислотовмісних похідних 1,4-НХ, встановлено залежність даного ефекту від хімічної структури сполук.
Досліджувані сполуки при профілактичному введенні в організм зменшують показник летальності щурів з ГПМК, збільшують тривалість життя тварин. При цьому калієва сіль 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (сполука 17) за величиною захисної дії в умовах ГПМК співставляється, а подекуди і переважає вінпоцетин (кавінтон). Лікувальна дія сполуки 17 при ГПМК супроводжується нормалізуючим впливом на біоенергетичні процеси та оксидантно-антиоксидантний гомеостаз, що корелює з позитивною динамікою морфологічної картини ішемізованого мозку. Механізм церебропротекторного ефекту сполуки 17 обумовлений наявністю стимулюючої дії на мозковий кровотік, здатністю усувати в ішемізованому мозку енергодефіцит, нормалізувати оксидантно-антиоксидантну рівновагу та покращувати реологічні властивості крові.
Практична цінність отриманих результатів. Розширено та поглиблено уявлення щодо фармакологічних властивостей амінокислотовмісних похідних 1,4-НХ. Виявлена залежність „структура - дія” похідних 1,4-НХ дасть можливість хімікам-синтетикам вести цілеспрямований синтез нових речовин з церебропротекторним ефектом. Калієва сіль 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону представляє інтерес для поглибленого вивчення на предмет створення на її основі нового церебропротектора.
Результати проведеного дослідження впроваджено в педагогічний процес кафедр фармакології та патологічної фізіології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Луганського, Буковинського, Тернопільського та Івано-Франківського медичних університетів.
Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук за темою роботи. Опрацьовані моделі порушень мозкового кровотоку, самостійно виконано всі експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, які оформлено у вигляді таблиць, проаналізовано результати досліджень. Біохімічні дослідження ефективності калієвої солі 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону в умовах хронічної ішемії мозку виконано при консультативній допомозі проф. М.Б. Луцюка (кафедра біоорганічної хімії ВНМУ); морфологічні - при консультативній допомозі зав. кафедри медичної біології проф. Р.П. Піскун, за що автор роботи щиро їм вдячний.
Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на ІV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології (Вінниця, 2004), на ХІ університетській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців (Вінниця, 2005), на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Морфологічний стан тканин і органів у нормі та при моделюванні патологічних процесів” (Тернопіль, 2006), на ІІІ Національному з’їзді фармакологів України (Одеса, 2006).
Публікації. По темі дисертації опубліковано 8 наукових робіт у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, та 4 тези. Отримано деклараційний патент України на винахід.
Об’єм та структура дисертації. Дисертація викладена на 150 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу „Матеріали та методи дослідження”, 4 розділів особистих досліджень, розділу обговорення результатів проведеного дослідження, висновків та списку літературних джерел, який містить 309 посилань, з яких 231 вітчизняних та 78 зарубіжних найменувань. Робота ілюстрована 17 рисунками та 15 таблицями.

bibliography

Висновки

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове експериментальне вирішення наукової здачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії порушень мозкового кровотоку шляхом застосування калієвої солі 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону.
1. Серед 11 нових амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону найбільшу церебропротекторну та протигіпоксичну активності мають сполуки, які містять в структурі α-аланін (сполука 17) або гліцин (сполука 20): ці речовини при превентивному введенні в організм в дозах, що становлять 1% від їх ЛД50, так само, як і кавінтон (5 мг/кг) повністю запобігають летальності ненаркотизованих щурв з ГПМК в критичний період (1 год) експерименту. За величиною тривалості біоелектричної активності серця у щурів з гострою асфіксією сполука 17 (3,5 мг/кг) вірогідно переважає емоксипін (10 мг/кг) в 2,5 рази.
2. Сполука 17 (калієва сіль 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону, 1,75-7,0 мг/кг в/о) при попередньому одноразовому введенні в організм, як і кавінтон (2,5-10,0 мг/кг в/о), викликає дозозалежну захисну дію на ненаркотизованих щурів з двобічною перевязкою сонних артерій, що проявляється зменшенням показника летальності та збільшенням тривалості життя тварин різних вікових груп. За величиною зазначеного ефекту похідне 1,4-нафтохінону в оптимальній дозі (3,5 мг/кг) вірогідно переважає кавінтон (5 мг/кг) в дослідах на старих щурах: на 12 год експерименту показник летальності тварин становив відповідно 50% і 80% проти 100% в контролі.
3. Курсове (14 днів) лікування щурів з ГПМК (однобічна перевязка сонної
артерії) за допомогою щоденного 1 раз на добу ведення сполуки 17 (4 мг/кг в/о), як і кавінтону (5 мг/кг в/о) вірогідно послаблює прояви енергодефіциту в ішемізованому мозку тварин, починаючи з 5-ої доби спостереження: вміст АТФ становив, відповідно, 1,96±0,13 та 1,88±0,13 проти 1,52±0,14 мкМ/г тканини у нелікованих тварин, а концентрація креатинфосфату відповідно 2,01±0,14 та 2,12±0,11 проти 1,42±0,12 мкМ/г тканини в контролі. При цьому обидві речовини вірогідно знижують концентрацію молочної кислоти (на 23% та 26% відповідно) та збільшують рівень глюкози (на 55% та 22% відповідно) тканинах мозку. Зазначена динаміка зберігалась і на 15 добу експерименту.
4. Калієва сіль 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (4 мг/кг), подібно до кавінтону (5 мг/кг), при курсовому введенні щурам з ГПМК проявляє антиоксидантні властивості, про що свідчить зниження на 5 добу експерименту рівня ДК, відповідно, на 33% (р<0,05) та 15,8% (р>0,05), та МДА, відповідно, на 21,4% (р<0,05) і 16,3% (р>0,05), при одночасному підвищенні активності СОД, відповідно, на 67,8% і 41,2% (р<0,05), і каталази, відповідно, на 81% (р<0,05) і 30,5% (р>0,05) відносно нелікованих тварин. Зазначена динаміка зберігалась і на 15 добу експерименту.
5. Курсове (14 днів) введення щурам з ГПМК сполуки 17 (4 мг/кг) в такій же мірі, як і кавінтону (5 мг/кг), сприяє відновленню цитоархітектоніки сенсомоторної кори головного мозку, зменшенню ознак дистрофічних та деструктивних змін в ішемізованому мозку.
6. Калієва сіль 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (4 мг/кг, внутрішньовенно) викликає зростання (максимально на 60%) рівня об’ємної швидкості мозкового кровотоку у наркотизованих котів, що свідчить про наявність у неї вазодилятуючого ефекту.
7. 5-денне введення сполуки 17 (3,5 мг/кг внутрішньоочеревинно), як і кавінтону (5 мг/кг), усуває ознаки гіперкоагуляції крові у щурів з гострим порушенням мозкового кровотоку: вміст фібриногену в плазмі крові в кінці лікування зменшується відповідно на 21% та 30% (р≤0,05). Водночас спостерігається блокування активності тканинного тромбопластину.
8. Калієвій солі 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону притаманна дозозалежна антиконвульсивна дія на моделі кордіамінових і коразолових судом. При цьому за величиною показника ЕД50 (тривалість латентного періоду судом) сполука 17 переважає кавінтон, відповідно, в 1,7 та 3,8 рази, поступаючись за ефективністю карбамазепіну (62 мг/кг в/ш).
9. Лікувальний ефект калієвої солі 2-α-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону при ГПМК може бути пов’язаний із наявністю стимулюючої дії на мозковий кровотік, спроможністю усувати енергодефіцит та порушення оксидантно-антиоксидантного гомеостазу, покращувати реологічні властивості крові.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Акопов С.Э., Саркисян С.Б. О влиянии кавинтона на мозговые сосуды // Кровообращение. 1986. - №6. С. 53-54.
2. Александрин В.В., Луньшина Е.А., Мирзоян Р.С. Изменение локального мозгового кровотока при глобальной преходящей ишемии мозга у крыс // Методология флоуметрии. 2002. - №6. С.143-149.
3. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология: В 2-х т. К.: Здоров'я, Книга-плюс, 1998. Т.1. 712с.
4. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело . - 1998. -№11.- С.41-46.
5. Андреева Н.А., Стельмашук Е.А. Нейропротективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-11 при кислородно-глюкозной депривации, глутаматной токсичности и оксидативном стрессе in vitro // Бюл. експерим. биол. и мед. 2000. Т.130, №10. С.418-421.
6. Андреенко Г.В. Фибриноген // БМЭ. Издание 3-е. М.: Советская энциклопедия, 1985. Т.26. С.277-279.
7. Антиамнестический эффект цитофлавина и нейронола при ишемическом нарушении мозгового кровообращения у крыс / В.В.Бульон, Ю.О.Федотова, А.Л.Коваленко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - №5. С.5-8.
8. Антиоксидантна система захисту організму / І.Ф.Бєленічев, Ю.І.Губський, Є.Л.Левицький та ін. // Совр. пробл. токсикол. 2002. - №3. С.24-31.
9. Антирадикальная и антиокислительная активность мембранотропных препаратов синтетического и растительного происхождения / Ю.И.Губский, Н.Н.Юрженко, Г.С.Шаповал и др. // Укр. биохим. журн. 1998. Т.70, №3. С.124-130.
10. Башкін І.М. Фармакологічна корекція обмінних процесів при ішемії головного мозку. Експериментально-клінічне дослідження: Автореф. дис...д.мед.н. К, 1994. 28 с.
11. Беленичев И.Ф. Особенности патохимических изменений и активности свободно-радикальных процессов в тканях головного мозга при моделировании острых нарушений мозгового кровообращения // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. Запоріжжя. 1998. Вип.2. Т.11. С.16-19.
12. Беленичев И.Ф. Фармакокоррекция патобиохимических нарушений мозговой ткани в период моделирования острой ишемии и реперфузии мозговой ткани некоторыми производными 1,2,4-триазола // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. Запоріжжя. 1998. Вип.2. Т.11. С.10-16.
13. Беленичев И.Ф., Бухтиярова Н.В., Дунаев В.В. Изучение фармакологического действия нового антиоксиданта «Нитроксол» при моделировании ишемических и реперфузионных повреждений мозговой ткани // Фармакол. вісник. 2000. - №5. С.24-27.
14. Беленичев И.Ф., Визир А.Д., Башкина Н.Ф. Активація свободно-радикального окисления у больных гипертонической болезнью ІІ стадии // Тер. архив. 1995. Т.56, №12. С.17-19.
15. Беленичев И.Ф., Коваленко С.И., Мазур И.А. Поиск веществ с антиоксидантной активностью среди производных 2-R1-6-R2(3H)-хиназолон-4-ил-3-α-карбоновых кислот // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. - Запоріжжя. - 1998. Випуск 2. Т.1 С.34-41.
16. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Коваленко С.И. Некоторые аспекты противоишемического действия тиотриазолина в условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения // Актуальні питання фармації та мед. науки і практ. Запоріжжя. 2002. Випуск VIII. С. 43-48.
17. Белоусова В.В., Дудченко А.М., Лукьянова Л.Д. Соотношение энергопотребляющих и энергосинтезирующих реакций в гепатоцитах крыс при разных О2-дефицитных состояниях // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. Т.114, №12. С.588-590.
18. Бєленічев І., Сидорова І. Лікування церебральної патології: нові можливості // Ліки України. - 2004. - № 10. - С.107-108.
19. Бєленічев І.Ф. Дослідження церебро-протективних властивостей деяких похідних 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіокарбонових кислот за умов моделювання ішемічного пошкодження головного мозку // Одеський мед. журнал. 1998. - №4 (48). С.5-9.
20. Бєленічев І.Ф. Порівняльна оцінка антиоксидантної і протиішемічної активності тіотриазоліну і пірацетаму за умов експериментальної ішемії головного мозку // Одеський медичний журнал. 1999. - №4(54). С. 28-31.
21. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Бражко О.А. Гостра токсичність, антиоксидантна та ранозагоююча активність похідних хіназоліну та хіноліну. // Вісник Запорізького державного університету. 2001. - №1. С.143-147.
22. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Бухтіярова Н.В. Деякі аспекти антиоксидантної та протиішемічної дії нового потенційного препарату „Нітроксол” в умовах моделювання ішемічного і геморагічного пошкодження головного мозку // Клінічна фармація. 2001. Т.5. №2. С.68-72.
23. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Дунаєв В.В. Антиоксиданти: сучасне уявлення, перспективи створення // Ліки. 2002. - №1. С.43-37.
24. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Мазур І.А. Синтез, фізико-хімічні властивості та антиоксидантна активність 4-хіназоліламіноалкілкарбонових кислот солей // Фармац. журн. 2001. - №1. С.81-86.
25. Бибик О.Ю. Експериментальне обґрунтування комбінованого застосування ацелізину та тіотриазоліну в умовах гострої ішемії головного мозку: Автореф. дис... к.мед.н. К., 2002. 19с.
26. Бибик О.Ю. Пошук засобів медикаментозної профілактики гострої ішемії головного мозку // Ліки. 1999. - №2. С.83-85.
27. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. 368 с.
28. Болгов Д.М., Савченкова Л.В. Вплив тіотріазоліну на перебіг вільно-радикальних реакцій у структурах мозку щурів з компресійною травмою // Ліки. 2001. - №5-6. С.18-24.
29. Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов // Бюл. экспер. биол. и мед. 2000. Т.130, №9. С.244-251.
30. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемизированном мозге // Нейрохимия. 1996. Т.13. С.271-278.
31. Болдырев А.А., Куклей М.Л., Алиев А.Н. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биохимия. 2000. - Т.65, №7. С.981-990.
32. Булеца Б.А., Айбен Е. К эпидемиологии мозгового инсульта в зонах Украинских и Словацких Карпат // Журнал невропатологии и психиатрии. 1998. - №9. С.52-54.
33. Буров Ю.В., Косой М.Ю., Ганылина Т.С. Изменение поведенческих и электрофизиологических показателей у крыс при нарушении мозгового кровообращения // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987. - №8. С.144-146.
34. Бухтиярова Н.В. Противоишемические эффекты антиоксидантов N-аминоарилкарбоновых кислот при экспериментальном нарушении мозгового кровообращения // Актуальні питання фармації та мед. науки і практ. Запоріжжя. 2003. Випуск Х. С. 261-267.
35. Бухтіярова Н.В. Пошук речовин з антирадикальною і антиперекисною активністю серед похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназолону: Автореф. дис. ... к.мед.н. - К., 2003. - 22с.
36. Варакин Ю. Профилактика инсультов // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2(9). С.98.
37. Веселинский И.Ш., Сонник А.В. Коррекция нарушений микроциркуляции у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Врачебное дело. 1991. - №7. С.85-87.
38. Веселинский И.Ш., Сонник А.В. Применение корректоров ПОЛ и гемостаза в комплексном лечении больных с цереброваскулярными расстройствами // Журн. неврол. и психиатрии. 1997. Т.97, №2. С.51-54.
39. Вивчення антиадренергічної та антиоксидантної активності 3-R-заміщених-3(ЗН)-хіназола / І.Ф.Бєленічев, В.О.Дмитряков, С.І.Коваленко та ін. // Укр. науково-мед. молодіжний журнал. 2000. - №1. С.57-59.
40. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга // Вестн. РАМН. 2000. - №4. С.5-9.
41. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии. - 1999. - №4. - С. 65-69.
42. Вінничук С.М. Судинні захворювання нервової системи. К.: Наукова думка, 1999. 250 с.
43. Влияние альвезина «нового» на тромбопластиновую активность тканей / Г.Н.Липкан, М.В.Мадоян, И.В.Осадциев и др. // Гематология и переливание крови. 1990. Вип. 25. С.41-44.
44. Влияние гипербарического кислорода на перекисное окисление и содержание фосфолипидов в головном мозге / Н.Ю.Новоселова, А.Н.Москвин, П.А.Торкунов и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. Т.128, №9. С.261-263.
45. Влияние кавинтона на судороги, вызванные химическими веществами / А.А.Дутов, Б.А.Толпышев, В.Н.Карпов и др. // Фармакол. и токсикол. 1986. - №4. С.22-25.
46. Влияние окислительного стресса на активность синтазы оксида азота мозга in vivo и in vitro / В.В.Онуфриев, М.Ю.Степаничев, О.С.Митрохина и др. // Рос. физиол. журнал. 1999. Т.85, №4. С.531-537.
47. Влияние фенил-Т-бутилнитрона, мексидола и неоглютила на зону ишемического поражения мозга и память крыс после окклюзии средней мозговой артерии / О.В.Поварова, Т.Л.Гарибова, Е.И.Каленикова и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2004. - №1. С.3-6.
48. Волошин П.В., Яворська В.О., Фломін Ю.В. Сучасна організація допомоги хворим з інсультом: освітні програми, активна тактика в гострому періоді і повноцінна реабілітація // Нова медицина. 2005. - №3 (20). С. 16-20.
49. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов // Вестн. РАМН. 2000. - №9. С.27-33.
50. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты: достижения и новые перспективы // Эксперим. и клин. фармакол. 1998. Т.61, №4. С.3-9.
51. Высоцкий А.Л., Высоцкий Д.Л., Гудашева Т.А. Модуляция долговременной памяти отстроченным введением ноотропа амида L-пироглутамил-D-аланина при расставленном и массированном обучении у крыс // Рос. физиол. журн. - 1998. Т.84, №3. С.157-162.
52. Гаврилов О.К. Свертывающая система крови // БМЭ. Издание 3-е. М.: Советская энциклопедия, 1985. Т.23. С. 12-16.
53. Гара И.И. Влияние пентоксифиллина и ницерголина на системноцеребральную гемодинамику и реологические свойства крови у больных инсультом на фоне атеросклеротического поражения магистральных артерий головы // Журнал неврологии и психиатрии. 1993. - №3. С.28-32.
54. Гемореологическая и церебропротекторная активность экстракта Lychnis chalcedonica L. при ишемии мозга у крыс / М.Б.Плотников, О.И.Алиев, А.С.Васильев и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. - №1. С. 68-71.
55. Геник С.І., Геник С.М. Реальність і перспективи в лікуванні і профілактиці ішемічного інсульту // Кровообіг та гомеостаз. 2007. - №2. С.53-58.
56. Головенко М.Я., Громов Л.О. Доклінічне вивчення специфічної активності потенційних протисудомних препаратів: Методичні рекомендації. К.: Авіцена, 2003. 26с.
57. Гомазков О.А. Молекулярные механизмы регуляции нейрохимических процессов // Успехи физиол. науки. 2003. Т.34, №3. С.42-54.
58. Горбунов Н.В. Активация образования азота, опосредованная метаботропными глутаматными рецепторами в первичных культурах клеток зерен мозжечка // Бюл. экспер. биол. и мед. 1995. - №7. С.40-48.
59. Громов Л.А. Нейропептиды. К.: Здоров'я, 1992. 248 с.
60. Громов Л.О., Євтушенко О.О. Вибір комбінації протиепілептичних засобів на основі їх нейромедіаторного профілю дії // Ліки. 2005. - №3-4. С.70-75.
61. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л. Токсикологические последствия окислительной модификации белка // Совр. пробл. токсикол. 2005. - №3. С.4-20.
62. Гуляев Д.В. Нейрозащитное лечение при инсульте: реалии и перспективы // Therapia. 2007. №2. С.47-50.
63. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Инсульт. 2003. - №9. С.3-7.
64. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б. Метаболическая терапия ишемического инфаркта применением ноотропила // Журн. неврологии и психиатрии. 1997. - №10. С.24-28.
65. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Єффективность семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта // Журн. неврологии и психиатрии. 1997. - №1. С.26-34.
66. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. 328 с.
67. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Комиссарова И.А. Нейропротекторное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. - №2. С.12-20.
68. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю. Церебральный инсульт: проблемы и решения // Вестник РАМН. 2003. - №11. С.44-48.
69. Гуськова Т.А. Опыт применения антиоксиданта эмоксипина в неврологии // Мед.-фармац. вестн. 1996. Вып.3 С.53-36.
70. Добровольський В.В. Протифібриляторна ефективність вазотропних і знеболюючих засобів (експериментальне дослідження): Автореф. дис. канд. мед. наук.- К., 2002. 19 с.
71. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації / За ред. О.В.Стефанова. К.,2001. 527с.
72. Дослідження антиоксидантних властивостей у ряду похідних 3-метил-1,2,4-триазоліл-4-аміно-5-тіонів в умовах моделювання ішемічних пошкоджень тканин головного мозку / І.Ф.Бєленічев, М.О.Авраменко, Н.О.Несторова та ін. // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. Запоріжжя. 1997. Вип.1. - С.162-165.
73. Дослідження антиоксидантної дії хіназоліл-4-(хінолін-4)-тіо-α(β)-карбонових кислот та їх похідних за умов ініціювання вільнорадикальних процесів in vitro та моделюванні ішемії головного мозку / І.Ф.Бєленічев, С.І.Коваленко, О.А.Бражко та ін. // Ліки. 2001. - №5-6. С.28-33.
74. Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті / А.А.Козелкин, И.Ф.Беленичев, М.М.Гуйтур и др. // Мат. У нац. з'їзду фармацевтів України. Харків, 1999.- С.673.
75. Дубенко Е.Г. Нейропротекция и метаболическая терапия при церебральной ишемии // Здоров’я України. 2005. - №9 (118). С.30-31.
76. Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Коваленко С.И. Изучение антиоксидантной активности бензилиденгидразидов S-меркаптоуксусной кислоты на модели «нитрозирующего стресса» // Эксперим. и клин. фармакол. - 2004. Т.67., №3. С.69-72.
77. Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Мазур И.А. Фармако-биохимические аспекты противоишемического действия препарата тиотриазолин в условиях эксперимента // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. Запоріжжя, 2002. Випуск VIII. С.73-82.
78. Дякова О.В. Профілактична ефективність вінборону при гіпоксичних станах: Автореф. дис... к.мед.н. К., 2005. 20 с.
79. Експериментальне дослідження ноотропної активності таблеток „Ноотрил” / І.Ф.Бєленічев, В.Р.Стець, І.А.Мазур та ін. // Експер. фізіол. та біохімія. 2002. - №1. С.7-11.
80. Еремин К.О. Влияние семакса (АКТГ 4-7-Pro-Yly-Pro) на нейрохимические характеристики серотонин- и дофаминергических систем мозга и оценка его нейропротекторной активности: Автореф. дис к.мед.н. М., 2004. 24с.
81. Євтушенко О.О. Фармакологічний аналіз центральних нейромедіаторних механізмів дії протисудомних препаратів: Автореф. дис... к.мед.н. К., 2005. 20с.
82. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестн. РАМН. 1999. - №1. С.28-33.
83. Захаров В.В. Лечение ишемического инсульта // Междунар. неврол. журнал. 2007. - №2(12)
84. Зинчук В.В., Борисюк М.В. Роль кислородосвязывающих свойств крови в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия организма // Успехи физиол. наук, РАН. 1999. Т.30, №3. С.11-16.
85. Зленко О.Т., Скочко-Волкова Т.А., Демченко О.Н. Вплив мелатоніну на процеси перекисного окислення ліпідів у різних відділах мозку в умовах гіпоксії // Одеський мед. журн. 2000. Т.62, №6. С. 24-26.
86. Зозуля И.С., Боброва В.И., Черникова О.А. Винпоцетин Дарница в лечении больных с цереброваскулярной недостаточностью // Укр. медичний часопис. 1999. - №5(13). С.93-96.
87. Ивашев М.Н., Мартынова Е.Р., Медведев О.С. Влияние кавинтона на системную и регионарную гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс // Фармакол. и токсикол. 1989. - №1. С.26-29.
88. Изучение возможных механизмов антиоксидантного действия потенциального препарата «Нитроксол» и роли в этом оксида азота при моделировании ишемии и реперфузии головного мозга / И.Ф.Беленичев, В.В.Дунаев, В.И.Филимонов и др. // Архив клин. и эксперим. медицины. 2002. Т.11, № 3. С.299-302.
89. Исследование антиконвульсивной активности солей акридинил-9-тиоуксусных кислот / А.В.Матвийчук, Б.А.Самура, А.В.Свиридюк и др. // ХI Рос. Нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2004. С.812.
90. Іщенко М.М., Корольков О.С. Вплив кавінтону і корглікону на центральну та церебральну гемодинаміку у хворих на ішемічний інсульт при стенозах і оклюзіях магістральних артерій голови // Лікарська справа. 1998. - №6. С. 120-122.
91. Іщенко М.М., Шкробот С.І., Островська О.С. Вплив вазоактивних препаратів на системну та церебральну геодинаміку і реологічні властивості крові хворих з цереброваскулярною недостатністю на фоні атеросклеротичного ураження прецеребральних артерій // Лікарська справа. 1994. - №7-8. С.133-135.
92. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения / З.А.Суслина, М.М.Танашян, В.Г.Ионова и др. // Укр. медичний часопис. 2003. - №6(38). С.85-89.
93. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения / З.А.Суслина, М.М.Танашян, В.Г.Ионова и др. // Фундаментальные проблемы фармакологии: Тез. докл 2-го съезда Рос. науч. об-ва фармакологов. М., 2003. Ч.2. С.207.
94. Какабадзе И.М., Костенко М.А. Структурная организация фронто-париетальной зоны сенсомоторной зоны коры большого мозга крысы // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1990.- Т. 98.- № 1.- С.21-26.
95. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-метил-1,4-дигідронафт-2-іл) гліцину, що проявляє антигіпоксичну та протиішемічну дію / А.П.Картофлицька, С.Є.Костюкова, В.П.Новіков та ін. // Деклараційний патент України на винахід № 37545 А, кл. А61К31/195. Бюл. № 4. 2001.
96. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М.: Шаг, 1996. 653 с.
97. Карнозин природное лекарственное средство, замедляющее старение человека (обзор) / А.Ванг, Ч.Ма, Ж.Кси и др. // Биохимия. 2000. Т.65, №7. С.1022-1024.
98. Картофлицкая А.П., Степанюк Г.И., Юшкова В.В. Синтез некоторых аминокислотных производных 1,4-нафтохинона и их антигипоксическая и противоишемическая активность // Хим.- фармац. журнал. 1997. - № 6. С. 17-18.
99. Кашомина А.П., Сотникова Е.М. Роль перекисного свободно-радикального окисления в патологии, методы его изучения // Мед. консультация. 1996. №2(10). С.20-24.
100. Кейтс Р. Методы липидологии. М.: Мир, 1974. 370 с.
101. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.: Медицина, 1985. 156 с.
102. Классификация, механизмы действия и перспективы создания антиоксидантных средств (обзор) / И.Ф.Беленичев, С.И.Коваленко, И.А.Мазур и др. // Актуальні питання фармації та мед. науки і практ. Запоріжжя. 1999. Випуск 4. С. 61-65.
103. Клеточно-метаболические аспекты патогенеза, лечения и профилактики хронической церебральной ишемии и нейродегенеративных процессов / В.А.Малахов, А.М.Белоусов, И.Н.Пасюра и др. Харьков: Основа, 2001. 360с.
104. Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф., Карпенко О.В. Дослідження антирадикальних властивостей S-карбоксалкільних похідних 4-тіохіназоліну в дослідах in vitro у системі утворення оксиду азоту // Ліки. 2003. - №1-2. С.68-72.
105. Коваленко С.І., Мазур І.А., Белєнічев І.Ф. Синтез та біологічна активність похідних 2-метил-3н-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти та її похідних // Акт. питання фар мац. та мед. науки і практ. Запоріжжя, 2000. Випуск VI. С.23-31.