ДИФЕРЕНЦІЙНІ МАРКЕРИ ГІПЕРПЛАЗІЙ ЕНДОМЕТРІЯ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ОНКОЛОГІЧНОЇ ОБТЯЖЕНОСТІ СПАДКОВОГО АНАМНЕЗУ : Дифференциальные МАРКЕРЫ ГИПЕРПЛАЗИЙ ЭНДОМЕТРИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ отягощенности Наследственный анамнез



  • title:
  • ДИФЕРЕНЦІЙНІ МАРКЕРИ ГІПЕРПЛАЗІЙ ЕНДОМЕТРІЯ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ОНКОЛОГІЧНОЇ ОБТЯЖЕНОСТІ СПАДКОВОГО АНАМНЕЗУ
  • Альтернативное название:
  • Дифференциальные МАРКЕРЫ ГИПЕРПЛАЗИЙ ЭНДОМЕТРИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ отягощенности Наследственный анамнез
  • The number of pages:
  • 156
  • university:
  • БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
  • The year of defence:
  • 2007
  • brief description:
  • МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
    БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ


    на правах рукопису


    Цинтар Сергій Аврелович


    УДК 68.145-007.61-06:616-006-0567


    ДИФЕРЕНЦІЙНІ МАРКЕРИ ГІПЕРПЛАЗІЙ ЕНДОМЕТРІЯ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ОНКОЛОГІЧНОЇ ОБТЯЖЕНОСТІ СПАДКОВОГО АНАМНЕЗУ

    14.01.01 акушерство і гінекологія


    Дисертація
    на здобуття наукового ступеня
    кандидата медичних наук


    Науковий керівник:
    Пересунько Олександр Петрович,
    кандидат медичних наук, доцент





    Чернівці, 2007








    ЗМІСТ





    ЗМІСТ....................................................................................................................


    2




    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ..


    4




    ВСТУП ..


    5




    РОЗДІЛ 1 СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКУ І ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПЛАЗІЙ ЕНДОМЕТРІЯ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)..


    11




    1.1.


    Етіопатогенетичні та клінічні особливості фонових та передракових станів ендометрія.


    11




    1.2.


    Спадковий компонент в етіопатогенезі гормонозалежних пухлин репродуктивної системи....


    18




    1.3.


    Молекулярні механізми апоптозу..


    22




    1.4.


    Сучасні скринінгові програми та можливості прогнозу пухлин ендометрія...


    28




    РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.


    39




    2.1.


    Клінічні методи обстеження хворих..


    39




    2.2.


    Додаткові методи обстеження хворих з гіперплазіями ендометрія


    41




    2.2.1.


    Реєстр клініко-генеалогічної інформації..


    41




    2.2.2.


    Методи імуноферментного визначення апоптичних чинників І та ІІ лінії.


    42




    2.2.3.


    Визначення гормонів крові


    44




    2.2.4.


    Морфологічне дослідження пухлин ендометрія..


    44




    2.2.5.


    Методи статистичної обробки


    44




    РОЗДІЛ 3 КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ З ГІПЕРПЛАЗІЯМИ ЕНДОМЕТРІЯ


    46




    3.1.


    Загальна клінічна характеристика жінок з гіперплазіями та неоплазіями ендометрія


    46




    3.2.


    Морфологія ендометрія у досліджених групах


    49




    3.3.


    Вміст гормонів крові у жінок та з гіперплазіями ендометрію..


    51




    РОЗДІЛ 4 КЛІНІКО-РОДОВИЙ АНАЛІЗ ЗДОРОВИХ ЖІНОК ТА ХВОРИХ, ЯКІ МАЛИ ГІПЕРПЛАЗІЮ ТА НЕОПЛАЗІЮ ЕНДОМЕТРІЯ


    56




    РОЗДІЛ 5 ХАРАКТЕРИСТИКА ЗМІН ВМІСТУ В ЕНДОМЕТРІЇ g-ІНТЕРФЕРОНУ, ЧИННИКІВ АПОПТОЗУ І І ІІ ТИПІВ ТА АКТИВНОСТІ КАСПАЗ У ЖІНОК, ХВОРИХ НА ГІПЕРПЛАЗІЮ ЕНДОМЕТРІЮ І РАК МАТКИ....


    60




    РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ


    117




    ВИСНОВКИ


    132




    РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ РЕЗУЛЬТАТІВ


    134




    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ....


    136




    ДОДАТКИ..


    157






    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

    АГЕ атипова гіперплазія ендометрія
    Ап апоптоз
    ГЕ гіперплазія ендометрія
    Ес - естріол
    ЕР естрогенні рецептори




    К-1 каспаза - 1










    К-3 каспаза 3










    К-8 каспаза - 8










    ЛГ лютеїнізуючий гормон
    ПЛ - пролактин
    РЕ рак ендометрія
    РЖРО рак жіночих репродуктивних органів
    РЛ рак легень
    РМЗ рак молочної залози
    РМС рак сечового міхура
    РТК рак товстої кишки
    РШ рак шлунка
    РШМ рак шийки матки
    РЯ рак яєчників
    Т тестостерон
    УЗД ультразвукове дослідження
    ФСГ фолікулостимулюючий гормон
    р53 білок р53
    sCD95 білок CD95
    STRAIL апоптозіндукуючий ліганд
    s Fas L фас ліганд
    TNF-a - туморнекротичний фактор - a
    g INF - g інтерферон









    ВСТУП


    Епідеміологічна ситуація по фоновим та передраковим захворюванням ендометрія в Україні характеризується безперервним зростанням рівня цієї патології. Відмічене у багатьох країнах зростання їх частоти неможливо пояснити тільки збільшенням середньої тривалості життя - воно пов'язане із прогресуючим ростом хвороб цивілізації: ожиріння, гіпертонічної хвороби, безпліддя [Берштейн Л.М., 2004; Л.З. Поліщук, 1999].
    Особливості патогенезу передраку та раку ендометрія визначаються ендогенними факторами - ендокринно-метаболічними порушеннями та генетичною (спадковою) обумовленістю. В той же час необхідно наголосити, що більше половини загального приросту цієї патології зумовлено зростанням ризику захворіти, що розглядається як результат взаємодії ендогенних чинників та екзогенного впливу. Тому перспективним напрямком розвитку гінекології є вивчення ролі генетичного фактору в патогенезі та особливостях клінічного перебігу гіперплазій та неоплазії ендометрія [Бучинская Л.Г., 1996].
    Актуальність теми. Діагностика та прогнозування перебігу гіперплазій ендометрія викликають зацікавленність багатьох спеціалістів: гінекологів, морфологів, онкологів та ендокринологів (Л.З. Поліщук, 1999; В.М. Запорожан, 2006). Тому завдання, пов'язані з розробкою нових технологій діагностики гіперплазій ендометрія та диференційованої в зв'язку з цим тактики їх лікування, сьогодні набувають першочергового значення у всьому світі (Я.В. Бохман, 2002; З.П. Федоренко, 2006).
    Останні роки цією проблемою все більше цікавляться генетики. Це пов'язано з тим, що особливості патогенезу передраку та раку ендометрія визначаються ендогенними факторами, ендокринно-метаболічними порушеннями та генетичною (спадковою) обумовленістю. Тому перспективним напрямком розвитку гінекології є вивчення ролі генетичного фактору в патогенезі та особливостях клінічного перебігу гіперплазії ендометрія (К.П. Ганина, 1993; Г.В. Бондарь, 2003; Л.І Воробйова, 2006].
    Негайну потребу висвітлення цієї проблеми показує той парадоксальний факт, що в численних сучасних підручниках, монографіях, статтях присвячених патогенезу, ранній діагностиці гіперплазії ендометрія, згадування генетичного чинника як фактора ризику обмежується одним - двома неконкретними словосполученнями: «спадковість» або «обтяжений сімейний анамнез», які взагалі не пояснюють суті проблеми, та не аналізують ролі цього фактора в патогенезі даного типу патології (Л.М. Берштейн, 2004). Роль спадкових факторів без сумніву, представляє значний інтерес не тільки при вивченні етіології та патогенезу гіперплазії ендометрія, але й при дослідженні особливостей клінічної маніфестації раку ендометрія (К.П. Ганіна, 2000; Л.В. Акуленко, 2003).
    На сьогодні лікарі-практики та вчені користуються єдиною концепцією двох патогенетичних варіантів гіперплазії та раку ендометрія, вперше запропонованої Я.В. Бохманом ще в середині 60-х років [1963, 1979] - І (гормонозалежного) та II (автономного). Клінічні, морфологічні, патогенетичні прикмети цієї патології Я.В. Бохманом оцінювались без врахування сучасних досягнень онкогенетики (К.П. Ганина, Я.Ф. Колесник, 1998; К.П. Ганина, 2000). Доповнення вже відомої цієї класифікації гіперплазії ендометрія з врахуванням спадкового чинника може надати їй нового теоретичного та практичного значення, що допоможе практичному лікарю більш уважно оцінити особливості організму та вибрати раціональний план обстеження та лікування (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 2000).
    На жаль, поки не знайдений ідеальний пухлинний маркер для диференційної діагностики гіперплазії ендометрія та раку ендометрія (К.П. Ганіна, З.П. Федоренко та ін., 1999; Л.І. Воробйова, 2002; В.М. Запорожан, 2006).
    Враховуючи, що останнім часом з'являється все більше наукових повідомлень про роль порушень механізмів апоптозу (An) на генетичному рівні, доцільно було б дослідити зміни при гіперпластичних і злоякісних процесах ендометрія таких чинників апоптозу І і II типів, як APOl/Fas (CD95), sFas-L, білка р53, фактора некрозу пухлин a (TNF-a), зв'язаного з фактором некрозу пухлин апоптозіндукуючого ліганду (sTRAIL) та активність каспаз-1, -3 і -8, які реалізують механізм апоптозу (А.А. Фильченков, 2002; Н. Baloglu, L.A. Cannizzaro, 2001).
    Розкриття механізмів An може мати важливе значення не тільки для поглиблення уявлень про роль запрограмованої загибелі клітин у підтримці нормального клітинного гомеостазу, але і в патогенезі гіперплазії ендометрія, а також для розробки сучасних діагностичних методів і терапевтичних засобів.
    Таким чином, інтенсифікація досліджень, спрямованих на вивчення особливостей клінічної маніфестації гіперплазії ендометрія залежно від генетичної обтяженості родоводів, поряд із дослідженням етіопатогенетичних факторів, що сприяють розповсюдженню конкретного захворювання в популяції, в кінцевому підсумку зробить можливим розробку та впровадження нових ефективних профілактичних заходів.
    Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології з курсом дитячої та підліткової гінекології Буковинського державного медичного університету Розробка та впровадження методів діагностики, лікування та профілактики в перинатальному періоді та при патологічних станах репродуктивної функції у дівчат та жінок” (№ держреєстрації 0101U005253). Автор є співвиконавцем цієї комплексної НДР і виконав фрагмент роботи, пов’язаний з вивченням показників апоптозу при гіперплазіях ендометрія, залежно від онкологічної обтяженості родоводів. Тема затверджена проблемною комісією АМН та МОЗ України „Акушерство та гінекологія” (протокол №5 від 22.10.2004 року).
    Мета роботи. Покращити диференційну діагностику гіперплазії та раку ендометрія залежно від онкологічної обтяженості спадкового анамнезу, шляхом проведення клінічних і морфологічних досліджень, визначення гормонального статусу і про- та антиапоптичних показників в слизовій матки.
    Для досягнення мети вирішувалися наступні завдання:
    1. Вивчити особливості клінічного перебігу, гормонального статусу у жінок з гіперплазіями і раком ендометрія.
    2. Дослідити морфологічні особливості слизової матки у хворих з гіперплазією і раком ендометрія.
    3. Провести клініко-генеалогічний аналіз у хворих з гіперплазіями ендометрія та оцінити онкологічну обтяженість спадкового анамнезу.
    4. У здорових жінок та хворих з простою та атиповою гіперплазією, раком ендометрія, онкологічно не обтяженим та обтяженим спадковим анамнезом дослідити в тканині слизової матки концентрацію білка р53, γ інтерферону, чинників апоптозу І та ІІ типів, активність каспаз 1, 3 і 8.
    5. Розробити практичні рекомендації щодо проведення медико-генетичного консультування хворих на гіперплазію ендометрія з використанням факторів апоптозу.
    Об’єкт дослідження - гіперпластичні процеси ендометрія у жінок з обтяженим та необтяженим онкологічним анамнезом.
    Предмет дослідження клінічні, клініко-генеалогічні та морфологічні особливості хворих на гіперплізію ендометрія та рак ендометрія, гормональний гомеостаз, фактори апоптозу в тканині ендометрія.
    Методи дослідження загально-клінічні, клініко-генеалогічний, морфологічний, радіоімунний (естродіол, прогестерон, тестостерон, пролактин, ФСГ, ЛГ в сироватці крові), імуногістохімічний (в тканині ендометрія факторів апоптозу І і ІІ типів APO1/Fas (CD95), sFas-L, білка р53, фактора некрозу пухлин α (TNF-α), зв'язаного з фактором некрозу пухлин апоптозіндукуючого ліганду (s TRIAL) та активності каспаз - 1,3,8), статистичні.
    Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено диференційну діагностику гіперплазії та раку ендометрія залежно від онкологічної обтяженості спадкового анамнезу, результатів клінічних і морфологічних досліджень, визначення гормонального статусу, наявності про- та антиоксидантних чинників в тканині слизової матки. Встановлено асоціації пухлин певної локалізації, що найбільш характерні для сімей хворих гіперплазією ендометрія та раком ендометрія з обтяженим спадковим анамнезом.
    Встановлено, що гіперплазії ендометрія розрізняються по своєму клінічному перебігу та деяким клініко-лабораторним показникам, а саме, про- та антиапоптичним чинникам залежно від обтяженості родоводів онкопатологією.
    Визначено особливості гіперплазії ендометрія та раку ендометрія в залежності від обтяженості спадкового анамнезу за клініко-генеалогічними параметрами та показниками факторів апоптозу в тканині ендометрія.
    Практичне значення одержаних результатів. Запропонований новий принцип формування груп ризику та ранньої діагностики раку ендометрія із застосуванням генетичного компоненту. Доведено необхідність проведення онкогенетичного консультування жінок груп ризику раку ендометрія.
    Розроблені та впроваджені практичні рекомендації щодо покращення диференційної діагностики гіперплазій ендометрія залежно від обтяженості спадкового анамнезу.
    Результати досліджень впроваджені в практику гінекологічних відідлень пологового будинку №1 м. Чернівці, Чернівецької обласної клінічної лікарні, обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова м. Вінниця, Чернівецького обласного клінічного онкологічного диспансера, Герцаївської центральної районної лікарні та Новоселицької центральної районної лікарні Чернівецької бласті.
    Видано інформаційний лист №38 2005 «Онкологічні аспекти гіперплазій ендометрія: клініко-генеалогічні критерії формування груп ризику та диспансерного нагляду» (Київ, 2005).
    Особистий внесок здобувача. Планування та проведення всіх досліджень виконано за період з 2003 по 2007 рр. Автором проведено клініко-лабораторне дослідження хворих жінок на базі гінекологічного відділення обласної лікарні та Чернівецького обласного онкодиспансеру. Автор особисто проаналізував вітчизняну й закордонну літературу по темі дисертації. Разом з науковим керівником визначив мету і сформулював завдання дослідження, сформував групи жінок, що підлягають обстеженню, вибрав обсяг і адекватні методи обстеження, провів забір біологічного матеріалу. Узагальнив, інтерпретував і проаналізував отримані результати. Автором написані всі розділи дисертації, разом з науковим керівником сформульовані висновки і практичні рекомендації, а також самостійно підготовлені наукові матеріали до публікації. Статистична обробка результатів виконана автором самостійно. Матеріали, викладені дисертантом в науковій роботі, у співавторстві, а також в тій частині актів впроваджень, які стосуються науково-практичної новизни.
    Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації оприлюднені на науково-практичній конференції „Сучасний стан медичної генетики в Україні” (Київ, 1999); Х конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці Київ Чікаго, 2004); 3-th International Conference «Cancer Prevеntion+Genetics» (St. Gallen, Switzerland, 2004); науково-практичній конференції „Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань” (Чернівці, 2004); Third International Scientific Conference of Medical Students and Young Doctors (Bialystok, 2007).
    Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт, з них 5 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (одна по огляду літератури), 7 публікацій у матеріалах конференцій, конгресів.
  • bibliography:
  • ВИСНОВКИ


    У дисертаційній роботі, крім науково-практичного узагальнення проблеми, пропонується нове вирішення актуального завдання визначення маркерів диференційної діагностики гіперплазій ендометрія в залежності від онкологічної обтяженості спадкового анамнезу хворих, проведення клініко-генеалогічних досліджень та визначення в тканинах слизової матки про- та антиапоптичних показників.
    1. Морфологічним субстратом менометроррагій в 77% випадків є гіперплазія єндометрію.
    2. Встановлено, що у крові хворих на гіперплазії ендометрія рівень естріолу (204±29 нкг/мл) достовірно вищий, а рівень прогестерону (2,0±0,9 нмоль/л) достовірно нижчий, ніж у жінок контрольної групи (р<0,05), що патогенетично перешкоджає розвитку повноцінних перетворень в ендометрії.
    3. На основі проведення клініко-генеалогічного дослідження хворих на гіперплазії та рак ендометрія виділені сім'ї з спадково-обтяженим та необтяженим онкологічним анамнезом. У сім'ях хворих на спадково-обтяжені гіперплазії та рак ендометрія характерною є асоціація у родичів пробанда раку жіночих репродуктивних органів та шлунково-кишкового тракту, що є характерною ознакою сімейного ракового синдрому. В родоводах хворих на гіперплазію ендометрія в 5 разів частіше, ніж у здорових жінок, спостерігаються онкологічні захворювання, в тому числі рак ендометрія (у 5,5 рази), гормонально-метаболічні порушення (в 1,7 разів), що свідчить про спільні фактори патогенезу гіперплазій та раку ендометрія.
    4. Доведено, що диференційними маркерами гіперплазій ендометрія в залежності від онкологічної обтяженості спадкового анамнезу є визначені в тканині ендометрія чинники апоптозу І та ІІ типів APO1/Fas (CD95), sFasL, білок р53, фактор некрозу пухлин a (TNF-a), апоптоз індикувальний ліганд (sTRAIL) та активність каспаз -1, -3, -8, які показали достовірні відмінності між практично здоровими жінками та хворими на гіперплазії та рак ендометрія.
    5. Запропонований диференційний підхід до лікування хворих на гіперплазії ендометрія враховує залежність вибраної тактики від онкологічної обтяженості спадкового анамнезу за рахунок виділення груп генетичного ризику та динамічного (1 раз на рік) контролю стану факторів апоптозу І та ІІ порядку та активності каспаз -1, -3, та 8 в тканині ендометрія, видаленій під час гістероскопії (діагностичного вишкрібання).






    РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ РЕЗУЛЬТАТІВ



    Рекомендується проведення на базі жіночих консультацій пологових будинків, поліклінік онкодиспансерів медико-генетичне консультування хворих на гіперплазії ендометрія та їх родичів для визначення родин з агрегацією пухлин, подальшим їх поглибленим обстеженням на виявлення пухлин жіночих репродуктивних органів та шлунково-кишкового тракту та моніторингом їх здоров’я і формування даних для сімейного ракового реєстру.
    До групи ризику повинні ввійти жінки з гіперплазіями ендометрія, відібрані за такими критеріями:
    1) жінки з гіперплазіями ендометрія, в родинах яких є хворі на рак ендометрія, рак молочної залози, рак яєчників і рак шлунково-кишкового тракту;
    2) жінки з гіперплазіями ендометрія, у родичів яких були первинно-множинні пухлини (в т.ч. репродуктивної сфери);
    3) жінок з гормонально-метаболічними порушеннями (цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, хвороби щитоподібної залози, ожиріння);
    4) хворі на гіперплазії ендометрія в перименопаузальному віці, в який є (були) родичі хворі на рак жіночих репродуктивних органів та шлунково-кишкового тракту.
    Жінкам, хворим на гіперплазію ендометрія з вищезазначеними ідентифікаційними критеріями необхідно проводити моніторинг стану жіночих репродуктивних органів і шлунково-кишкового тракту один раз на рік, з обов’язковим визначенням в тканині ендометрія після проведеного діагностичного вишкрібання таких факторів апоптозу, як білка р53, sFas L, γ-INF, TNF α, q-TRAIL, активність каспаз -1, -3, та -8.
    Критерієм диференційованого підходу до використання консервативного (гормонального) та оперативного лікування (аблації ендометрія, пангістеректомії) є динамічні зміни активності вищенаведених факторів апоптозу на протязі року після проведеного діагностичного вишкрібання.
    Через рік проводять повторне діагностичне вишкрібання з визначенням активності факторів апоптозу.
    Продовження консервативного лікування можна рекомендувати жінкам з спадково необтяженою гіперплазією ендометрія при наступних показниках апоптозу: р53 £ 14,32±1,44 од/1ч тканини; sCD95 £ 249,40±7,20 нг/1ч тканини; sFasL £ 150,10±7,68 нг/1ч тканини; TNF-α £ 27,32 ±1,89 нг/1ч тканини; sTRAIL ³ 353,70 ±22,75 нг/1ч тканини; каспаза -1 ³ 0,379±0,024 од/1ч тканини; каспаза 3 ³ 0,450 ±0,023 од/1ч тканини; каспаза -8 ³ 0,488 ±0,016 од/1ч тканини.








    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

    1. Абросимов А.Ю., Загребин В.М., Лушников Е.Ф. Рационные повреждения и гибель клеток опухолей // Мед. радиол. 1992. Т.37, № 11-12. С. 35-37.
    2. Акуленко Л.В., Жорданиа К.И., Козаченко В.П. Клинические особенности семейного рака органов женской репродуктивной системы // «Высокие технологии в онкологии». Материалы. Всероссийского 5-го съезда онкологов Казань, 2000. Т.2. С.440-442.
    3. Акуленко Л.В., Шабалина И.В., Манухин И.Б. Современные взгляды на этиопатогенез и профилактику семейного рака органов женской репродуктивной системы (обзор литературы) // Пробл. репрод. 2000. Т.6, №1. С.14-19.
    4. Акуленко Л.В., Шабалина Н.В., Манухин И.Б. Современные взгляды на этиопатогенез и профилактику рака органов репродуктивной сферы // Проблемы репродукции. - 2003.- №4. - С. 15-22.
    5. Антипова С.В. Передракові захворювання і рак ендометрія: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Харків. держ. мед. ун-т, 2001.- 20 с.
    6. Антонова И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в период перименопаузы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1999. 20 с.
    7. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения // Клин. мед. 2000. Т. 78. №1. С. 5-10.
    8. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л. Системный подход к формированию новых технологий первичной диагностики гинекологического рака // Матер. IV съезда онкол. и радиол. СНГ. Баку, 2006. - С. 277-279.
    9. Бажора Ю.И., Кресюн В.Н., Запорожан В.Н. Молекулярно генетические и биофизические методы исследования в медицине. К.:Здоров’я, 1996.- 208 с.
    10. Баранов В.В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия // Материалы 5-й Российской онкологической конференции. Москва, 2001. С. 102-110.
    11. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Геном человека и «Гены предрасположенности»: - СПб, Интермедика, 2000. 271 с.
    12. Бариляк І.Р. Медична генетика: досягнення та перспективи. Генетика і селекція в Україні на межі тисячоліть. Київ, Логос, 2001. С. 425-446.
    13. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Росс. онкол. журн. 1996. - №1. С. 58-61.
    14. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики раку эндометрия: стабильность или эволюция? // Практическая онкология. 2004. Т.5, №1. С. 1-8.
    15. Поліщук Л.З., Бучинська Л.З., Несіна І.П. Біологічні і клінічні особливості раку ендометрію у хворих менопаузального періоду // Матеріали III наук.-практичної конференції "Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування". Київ, 1999. С.49-52.
    16. Бондарь Г.В., Думанский Ю.В., Попадинец А.А. Онкология в Украине. Проблемы и пути их решения // Матеріали наук.-практ. конф. "Онкологія - XXI". - Київ, 2003. - С.271-273.
    17. Бородай Н.В., Добридень Л.І., Татутинов В.І. та інші. Генетика компонентна у розвитку пухлин молочної залози // Онкологія. 2002. Т. 4. С.8.
    18. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Ташкент: Медицина, 1985. С.39-58.
    19. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 486с.
    20. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Станк.-Петербург: Фолиант, 2002. 523 с.
    21. Бохман Я.В., Боитэ Я., Вишневский А.С. Гормонотерапия рака эндометрия. - СПб.: Гиппократ, 1992. 157 с.
    22. Бучинская Л.Г., Полищук Л.З., Ганина К.П. Особенности функционирования ядрышкообразиющих районов хромосом у больных раком эндометрия // Цитология и генетика. 1996. №4. С. 3237.
    23. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М: Медицинское информационное агентство, 2000. 768 с.
    24. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. - Минск.: Беларусь, 1994.-374 с.
    25. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематол. и трансфузиол. 2002. Т. 47, № 2. С.35-40.
    26. Воробйова Л.І. Діагностика і лікування візуальних форм генітального раку // Нова медицина. - 2002. - №5. - С.48-50.
    27. Ганина К.П., Колесник Я.Ф., Глущенко Н.Н. Ассоциация рака тела матки со злокачествен­ными новообразованиями в семьях // Эксперим. онкология. 1998. T.20, №3-4. С.229-234.
    28. Ганина К.П., Пересунько О.П., Глущенко Н.М. Клініко-генеалогічне та генетико-математичне дослідження родоводів хворих на рак яєчників у Чернівецькій області // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Київ-Луганськ-Харків. - 2000.-№5(31).-С. 158-163.
    29. Ганина К.П., Полищук Л.З., Бучинская Л.Г. Цитоморфология и цитогенетика железистой гипер­плазии и рака эндометрия. Киев: Наук. думка, 1990. 158с.
    30. Аналіз можливих причин розвитку злоякісних новоутворень жіночої репродуктивної системи в Україні / Ганіна К.П., Налєскіна Л.А., Федоренко З.П. та ін.// Доп. нац. Академії наук України. - 1995. - №10. - С.138-141.
    31. Запорожан В.М., Ганіна К.П., Пересунько О.П. Генетичний підхід до ранньої діагностики та профілактики злоякісних пухлини жіночої репродуктивної сфери // Журнал АМН України. 2001. Т.7, №1. - С.78-88.
    32. Гуслицер Л.Н., Вакуленко Г.А. Сравнительная оценка современных международных статистических классификаций новообразований женской половой сферы // Зб. наук. робіт. Київ, 2002.- Вип.3.С.106-116.
    33. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Ленинград: Медицина, 1983. 408 с.
    34. Экспрессия маркеров пролиферации в клетках аденокарцином эндометрия / Бучинская Л.Г., Полищук Л.З., Воробьева Л.И. и др. // Онкология. 2004. Т.6, №4. С.265-268.
    35. Зайдиева Я.З. Функция эндометрия в перименопаузе. Заместительная гормонотерапия // Акушерство и гинекология. - 2000. - №2. - С.8-11.
    36. Лазерная поляриметрия: возможности использования в лапароскопической гинекологии / Запорожан В. Н., Гоженко А. И., Пересунько Л. П. и др.// Матер. 3 Рос. науч. форума «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии.» - М., 2001. С. 71-72.
    37. Запорожан В.М. Особливості онкогенезу в органах репродуктивної системи і стратегія ведення хворих // Журн. АМН України. - 1999. Т.5, № 3. - С. 495-502.
    38. Запорожан В.М., Цегельский М.Р. Акушерство та гінекологія.- Київ: Здоров’я, 2001.-820 с.
    39. Запорожан В.М., Цегельський М.Р. Гінекологічна патологія: Атлас: Навч. посібник. Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2002. 308 с.
    40. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Матер. 3 съезда онкологов стран СНГ. Минск, 2004. С. 31-36.
    41. Игнатченко Б.П. Исследование показателя нестабильности микросателлитов при гиперпластических процессах и раке эндометрия: Автореф. дис. ... канд.мед.наук. - М., 2001. 24 с.
    42. Івазенова B.C. Променеве і комбіноване лікування хворих на рак тіла матки: Автореф. дис. д. мед. наук. Київ, 2000. 30 с.
    43. Йен С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998. 704 с.
    44. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе М.: Медицина, 2004. 576 с.
    45. Карташов С.К. Рак яєчника: гормонально-метаболічні фактори патогенезу та шлях підвищення ефективності лікування: Автореф. дис. ... доктора мед. наук, - Київ, 2003. 35 с.
    46. Клопов Н.В., Лебедев А.Д., Нисевич И.И. Лазерная корреляционная спектроскопия крови - новый подход к идентификации групп риска по отдельным заболеваниям и интоксикациям в зонах экологических аномалий // Радиобиология. - 1992. - Т. 32, № 2. - С. 247-255.
    47. Коган Е.А., Угрюмов Д.А., Жак Г. Морфологические и молекулярно-биологические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого // Арх. пат. 2000. Т.62, №3. С. 16-20.
    48. Козаченко В., Баринов В. Рак эндометрия - диагностика и лечение // Онкология. / Тез. II съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев 23-26 мая, 2000. Эксперим. онкология. - 2000. - №22 (Приложение). С.1021.
    49. Колесник Я.Ф. Динаміка захворюваності на рак тіла матки та клініко-генеалогічне обгрунтування формування груп ризику: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Київ, 2004. 21 с.
    50. Коханевич Е.В., Ганина К.Л., Суменко В.В. Кольпоцервикоскопия.- К.: Вища школа, 1997. 56 с.
    51. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Мицкевич В.Е. Гиперпластические процессы и рак эндометрия // Журнал практического врача. 1998. №2-4. С. 23-31.
    52. Кошкин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров // Материалы 7-й Российской онкологической конференции. Москва, 2003 г.- С. 52-56.
    53. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Оперативная гинекология-хирургические энергии: Руководство. М.: Медицина, 2001.-860 с.
    54. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология (клинические лекции). М.: МЕДпресс-информ, 2001. 720 с.
    55. Лазери в біології і медицині / О.Г. Ушенко, В.П. Пішак, О.В. Ангельський, С.Б. Єрмоленко, О.В. Пішак, С.А. Ушенко Чернівці.: Медакадемія, 2000. 277 с.
    56. Лазерная корреляционная спектроскопия влагалищных смывов / В.Н. Запорожан, Ю.И. Бажора, Л.А. Носкин, В.И. Кресюн Одесса: Одес. гос. мед. ун-т, 1999. 24 с.
    57. Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Чкуасели Г.Т. Новые подходы к лечению гинекологического рака. - СПб.: Гиппократ, 1993. - 225 с.
    58. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и pd-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. 2000. Т. 46, №2. С. 121-128.
    59. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. 192 с.
    60. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. - СПб.: Гиппократ, 1994. 150 с.
    61. Максимова И.Л., Татаринцев С.Н., Шубочкин Л.П. Эффекты многократного рассеяния в биообъектах при лазерной диагностике // Опт. спектр. 1992. Т.72. С.1171-1177.
    62. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 247 с.
    63. Мельник М.М., Болгова Л.С., Воробйова Л.І. Сучасні можливості цитологічної діагностики раку ендометрія в гінекологічній практиці // Педіат., акуш. та гінекол. 2000. - №1. С.114-120.
    64. Мельник Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры рака эндометрия. // Здоровье женщины. 2005. Т. 22., №2. С. 139-142.
    65. Моисеенко В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных антител // Практ. онкол. 2003. Т. 4, №3. С.148-156.
    66. Новак О.Є. Спадковий фактор і біологічні особливості пухлинного росту у хворих на рак яєчника: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Київ, 2004. 20 с.
    67. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии / Новикова Е. Г., Чиссов В. И., Чуйкова О. В. й др. - М.: ВИДАР, 2000. - 214 с.
    68. О структуре матриц преобразования лазерного излучения биофракталами / О.В. Ангельский, А.Д. Архелюк, С.Б. Ермоленко, Д.Н. Бурковец // Квантовая электроника. 1999. Т.29, №2. С.8 11.
    69. Пересунько О.П. Клініко-генетичний моніторінг груп ризику основа профілактики і ранньої діагностики раку жіночої статевої сфери // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: 36. наук. праць. Київ-Луганськ-Харків, 1999. Т.4, №24. С.115-123.
    70. Пересунько О.П., Ганіна К.П., Федоренко З.П. Клініко-генеалогічний аналіз та моніторинг групи ризику виникнення раку яєчників у жінок Чернівецької області // Онкология. 1999. №4. С.294-298.
    71. Пересунько О.П., Цинтар С.А. Перспективи генетичних підходів до профілактики та діагностики гіперпластичних процесів та раку ендометрія // Матеріали науково-практичної конференції «Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань». Чернівці, 2004.-С.125-127.
    72. Пересунько О.П., Цинтар С.А., Куріцин А.В. Сегрегаційний та генетико-кореляційний аналіз родоводів хворих на рак тіла матки // Буковинський медичний вісник.-2002.-Т.6, №2.-С.68-72.
    73. Полищук Л.З. Сімейний раковий синдром: вирок чи засторога? // Вісник Національної Академії наук України. 2003. - №1. С. 24-29.
    74. Полищук Л.З., Несина Й.П. Структурные аберрации хромосом в лимфоцитах периферической крови у больных предраком и раком эндометрия // Цитоло­гия и генетика. 1996. № 3. С. 1724.
    75. Поліщук Л.З., Глущенко Н.М., Колесник Я.Ф. Клініко-генеалогічне обстеження хворих на залозеву гіперплазію та його значення для профілактики раку // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук, праць. - Київ-Луганськ-Харків, 2000. Т.3, №29.- С.127-135.
    76. Пономарев И.О. Медицинский скрининг - проблемы, перспективы и возможности применения в онкологии // Онкология. - 2001. - Т.З, №2-3. - C.203-206.
    77. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. № 4. С.237-243.
    78. Практическая гинекология / Под. ред. Кулакова В.И. Москва: Медицина, 1998. 468 с.
    79. Предраковые состояния: Пер. с англ. / Под ред. Р. Л. Картера. - М.: Медицина, 1987. -293 с.
    80. Рак в Україні. 1998. Захворюваність, смертність, виживання, діагностика, лікування / Гол. ред. С.А.Шалімов // Бюл. Нац. Канцер-реєстру України. - Київ, 2000. 109 с.
    81. Рассеяние лазерного излучения мультифрактальными биоструктурами / А.Г. Ушенко, О.В. Ангельский, А.Д. Архелюк, С.Б. Ермоленко, Д.Н. Бурковец // Оптик. и спектр. 2000. - Т.88, №3. - С.495-498.
    82. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Изд. 3-е, дополн. и перераб. / Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. Казань, 2004. 456 с.
    83. Рябенко В.В., Ножилова О.Д., Кайдешев И.П. Роль пептидных комплексов почек и тимуса в регуляции апоптоза лимфоидных клеток // Цитол. и генет. 2001. Т.35, №5. С.38-43.
    84. Сепиашвили Р.И., Шубин М.Г. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергол. иммунолог. 2000. Т.1. С. 15-23.
    85. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. Гинекологическая эндокринология. М.: Медицина, 1993. 499 с.
    86. Сихарулидзе А., Немсадзе Г., Джанджалия М. Сочетание рака молочной железы и злокачественных опухолей женских половых органов / Онкология 2000, Тез. II съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г. // Экспериментальная онкология. 2000. Т.22. С.1066.
    87. Скулачев В.П. Апоптоз: запрограммированная смерть организма // Биохимия. 1999. - Т.64, вып. 12. С. 1679 1688.
    88. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. 592 с.
    89. Справочник по онкологии. / Под ред. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, А.Ф. Возианова. - К.: Здоров'я, 2000. 367 с.
    90. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2002. 21 с.
    91. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1993. 46 с.
    92. Ушенко А.Г. Лазерная диагностика биофракталов // Квантовая электроника. 1999. Т.29, №3. С.1 7.
    93. Ушенко А.Г. Поляризационная структура биоспеклов и деполяризация лазерного излучения // Оптик.и спектр. 2000. Т. 89, № 4. С.651-654.
    94. Ушенко О.Г. Лазерна поляриметрія фазово-неоднорідних об'єктів і середовищ.- Чернівці: Медакадемія, 2000. 256 с.
    95. Ушенко О.Г., Бурковець Д.М., Олар О.І. Автокореляційна структура поляризаційних образів біотканин // Наук. Вісн. ЧДУ, вип.86: Фізика, Електроніка. — Чернівці: ЧДУ, 2002.-С.82-97.
    96. Ушенко О.Г., О.В.Пішак, В.П.Пішак. Дослідження динаміки патологічних змін дисперсіїї та контрасту когерентних зображень кісткової тканини // Укр.мед.альманах. 2000. Т.3, №4.- С.170-173.
    97. Ушенко О.Г., Пишак О.В., Пішак В.П. Поляризаційно-фазова візуалізація і обробка когерентних зображень архітектонічної структури кісткової тканини // Одеськ.мед.ж.. 2000. - №3. C.6-7.
    98. Ушенко О.Г., Пішак В.П., Пішак О.В. Дослідження мікроструктури кісткової тканини у поляризованому лазерному світлі // Медичні перспективи.-2005-Т.5., №4. - С.3-7.
    99. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Е.Л. Рак в Україні, 2003-2004. // Бюл. Націонал. канцер-реєстру України. Київ, 2005. 97 с.
    100. Федоренко З.П., Міщенко А.Н., Гулак Л.О. Розповсюдженість злоякісних новоутворень в по­пуляції України в 1991-1996 pp. (Епідеміологічні та організаційні аспекти проблеми). К., 1997. 118 с.
    101. Фильченков А.А., Степанов Ю.М., Липкин В.М. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы // Аллергология и иммунология. 2002. Т. 3, № 1. С.24-35.
    102. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. К.: Морион, 1999. 184с.
    103. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практ. онкология. 2000. - №4. - С. 1-6.
    104. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. - СПб.: Сотис, 1994. - 480 с.
    105. Хохлова И.Д., Кудрина Е.А. Диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия // Акушерство и гинекология.-1996.- №4.- С.50-56.
    106. Хэм А., Кормак Д. Гистология : Пер. с англ. - М.: Мир, 1983. - Т. 5. - 514 с.
    107. Цинтар С.А. Гормональний стан та морфологія ендометрія у жінок із клімактеричними кровотечами // Буковинський медичний вісник.-2004.-Т.8, №2.-С.119-122.
    108. Цинтар С.А. Морфологія ендометрія у жінок з пременопаузальними кровотечами // Клінічна анатомія та оперативна хірургія.-2004.-Т.3, №3.-С.63.
    109. Цинтар С.А. Рівень статевих та гонодотропних гормонів при гіперплазіях ендометрія у жінок з пременопаузальними кровотечами // Буковинський медичний вісник.-2004.-Т.8, №1.-С.127-128.
    110. Цинтар С.А., Пересунько О.П., Сенютович Р.В. Генетичні підходи до ранньої діагностики гіперпластичних процесів та профілактики раку ендометрія // Х Конгрес світової федерації українських лікарських товариств.-Чернівці Київ Чикаго, 2004. -С.168-170.
    111. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1999. 42 с.
    112. Чехун В.Ф. Рак: проблеми та перспективи подолання // Онкология. 2006. Т.8, №1. С. 4-6.
    113. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. 336 с.
    114. Шалімов С.О., Федоренко З.П. Стан та перспективи розвитку онкологічної допомоги населенню України // Матеріали ХІ з’їзду онкологів України. Судак, 2006.-С.3-4.
    115. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. - №1. С.10-23.
    116. 2-D tomography of biotissue images in pre-clinic diagnostics of their pre-cancer states / O.V. Angelsky, Yu.Y. Tomka, A.G. Ushenko, Ye.G. Ushenko, S.B. Yermolenko, Yu.A Ushenko // Proc. SPIE. 2005. Vol. 5972. P.158-162.
    117. A prospective study of diet, lifestyle, and genetic factors and the risk of cancer in Khon Kaen Province, northeast Thailand: description of the cohort / S.Sriamporn, D.M.Parkin, P.Pisani et al. // Asian. Pac. J. Cancer Prev. 2005. - Vol. 6, N 3. - P. 295-303.
    118. Abnormal cervical cytology: a risk factor for endometrial cancer recurrence / A.K. Brown, S. Gillis, C. Deuel et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. - Vol. 15, N 3. - P. 517-522.
    119. Activation of the receptor protein tyrosine kinase EphB4 in endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma / Berclaz G., Karamitopoulou E., Mazzucchelli L. et al. Andres A.C. // Ann Oncol. - 2003. -
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


SEARCH READY THESIS OR ARTICLE


Доставка любой диссертации из России и Украины