РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНО-АЛЕРГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШКІРИ ТА РАНЕВОГО ПРОЦЕСУ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК: 615.454.1.014:616.14-002

ЧУЄШОВ ОЛЕГ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ
ФОРМИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНО-АЛЕРГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШКІРИ ТА РАНЕВОГО ПРОЦЕСУ

15.00.01. Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Тихонова Світлана Олександрівна
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків - 2007

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШКІРИ ТА РАНЕВОГО ПРОЦЕСУ....10
1.1. Етіологія, патогенез та терапія інфекційно-алегрічних захворювань шкіри......10
1.2. Сучасні аспекти місцевого лікування дерматитів.......14
1.3. Основні принципи місцевого лікування раневого процесу ..17
1.4. Біофармацевтичні аспекти розробки мазей для лікування
інфекційних дерматитів та раневого процесу....23
ВИСНОВКИ ..........................................................................................................30

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ......................................31
2.1. Вибір загальної методології досліджень......................31
2.2. Характеристика об’єктів досліджень...........................................33
2.3. Методи досліджень................................................................................37

РОЗДІЛ 3. ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА РОЗРОБКА ТЕХНОЛОГІЇ МАЗІ .................................................................42
3.1. Експериментальне обґрунтування вибору носія та його складу.....................................................................................................42
3.1.1.Визначення протимікробної активності зразків мазі, виготовлених на різних основах....42
3.1.2. Дослідження кінетики вивільнення декспантенолу та кислоти мефенамінової з різних основ.............................................46
3.1.3. Дослідження осмотичних властивостей модельних зразків мазей з метою вибору носія мазі, що розробляється...53
3.1.4. Вибір концентрації кислоти мефенамінової на підставі фармакологічних досліджень.....55
3.1.5. Вибір концентрації декспантенолу у складі мазі на підставі фармакологічних досліджень.........................................59
3.2. Мікробіологічне обґрунтування вмісту димексиду у складі мазі....62
3.3. Структурно-механічні дослідження зразків мазі на поліетиленоксидній основі з пропіленгліколем.................................63
3.4. Розробка і обґрунтування технології мазі під умовною назвою «Мірамеф»................................................................................65
ВИСНОВКИ...........................................................................................................70

РОЗДІЛ 4. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ МАЗІ МІРАМЕФ” ТА РОЗРОБКА МЕТОДИК АНАЛІЗУ......................................................................71
4.1. Розробка методик ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин...................................................................................................71
4.2. Дослідження органолептичних та фізико-хімічних показників мазі «Мірамеф»..................................................................................79
4.3. Вивчення осмотичних властивостей мазі Мірамеф”84
4.4. Вивчення сумісності діючих та допоміжних речовин у складі мазі .86
4.5. Вивчення стабільності мазі в процесі зберігання................................93
ВИСНОВКИ...........................................................................................................99

РОЗДІЛ 5. ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ МАЗІ «МІРАМЕФ»100
5.1. Вивчення фармакологічної активності мазі «Мірамеф» .............100
5.1.1. Вивчення протиалергічної та протизапальної дії мазі «Мірамеф» на моделі алергічного контактного дерматиту..........100
5.2 Вивчення репаративної активності мазі Мірамеф” на моделі трафаретних ран у щурів104
5.3. Вивчення гострої токсичності мазі «Мірамеф»107
5.3.1. Вивчення гострої токсичності мазі при нашкірному нанесенні..107
5.3.2. Вивчення гострої токсичності мазі при внутришньошлунковому введенні щурам.....108
5.4. Вивчення хронічної токсичності мазі «Мірамеф»...109
ВИСНОВКИ.........................................................................................................116
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.....................................................................................117
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...........................................................119
ДОДАТКИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД - аналітична нормативна документація
ВАТ відкрите акціонерне товариство
ВНЗ вищий навчальний заклад
ДМСО диметилсульфоксид
ДФУ Державна фармакопея України
ЗАТ ФФ „Дарниця” Закрите акціонерне товариство „Фармацевтична фірма „Дарниця”
КУО колонієутворюючі одиниці
МЛФ - м΄які лікарські форми
НПЗЗ - нестероїдні протизапальні засоби
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПАР поверхнево-активна речовина
ПГ - простогландин
ПЕО поліетиленоксид
РСЗ робочий стандартний зразок
ТФС тимчасова фармакопейна стаття
ЦОГ - циклооксигеназа
ЦНДЛ Центральна науково-дослідна лабораторія
ЦНС центральна нервова система
ССС серцево-судинна система
ЕКГ - електрокардіографія

ВСТУП

Актуальність теми. Лікування запальних захворювань шкіри було і є однією з найважливіших проблем сучасної медицини, тому що інфекційні та інфекційно-алергічні захворювання різноманітної етіології широко розповсюджені, часто супроводжуються больовим синдромом, і є причиною часткової, а в деяких випадках, і повної втрати працездатності [22, 40, 68].
Поряд з цим збільшення кількості хірургічних інфекційних захворювань та післяопераційних ускладнень обумовлює значущість проблеми лікування раневого процесу. Це пов’язано з тим, що терапія раневого процесу ускладнюється ростом антибіотикорезистентних штамів, підвищенням алергізації населення, що є наслідком поліпрагмазії у медичній практиці та використання хімічних сполук у побуті та виробництві [2, 18, 62].
Незважаючи на те, що на фармацевтичному ринку України представлена значна кількість препаратів для лікування вищенаведених патологій, проблема забезпечення ними населення України далека від вирішення. Це пов’язано з тим, що більшість препаратів є імпортними, що обумовлює їх високу ціну і малодоступність. Крім того, деякі препарати не відповідають вимогам ефективної і безпечної терапії за складом діючих та допоміжних речовин. В зв’язку з цим розробка та впровадження нових ефективних препаратів, що мають комплексний вплив на патологічний процес залишається актуальною задачею сучасної вітчизняної фармації.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету („Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв´язку „структура дія”, створення нових лікарських препаратів”, № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета та задачі дослідження. Розробка науково-обгрунтованого складу , технології та методик контролю якості мазі для лікування інфекційно-алергічних захворювань шкіри та раневого процесу.
Згідно з метою необхідно було вирішити наступні задачі:
- провести аналіз джерел літератури з питань місцевої терапії інфекційно-алергічних дерматозів та раневого процесу;
- провести комплексні технологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні, мікробіологічні та фармакологічні дослідження для створення оптимального складу препарату комбінованої дії у формі мазі;
- науково обґрунтувати вибір основи;
- розробити та обґрунтувати технологію приготування мазі;
- провести дослідження з встановлення основних показників якості розробленого складу мазі, обґрунтувати вид упаковки, умови зберігання та строки придатності;
- організувати проведення фармакологічних та біологічних досліджень;
- розробити проекти технологічного промислового регламенту та аналітичної нормативної документації (АНД ) на лікарський препарат.
Об’єкт дослідження. - гідрофільні, гідрофобні, емульсійні мазеві основи, субстанції: кислота мефенамінова, мірамістин, декспантенол, димексид, мазь комбінованої дії під умовною назвою Мірамеф”.
Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та раціональної технології м’якого лікарського засобу для лікування інфекційно-алергічних захворювань шкіри та раневого процесу. Вивчення фізико-хімічних властивостей розробленого засобу, вибір та обґрунтування критеріїв якості препарату, а також методики їх визначення; розробка нормативної аналітичної документації. Вивчення специфічної біологічної активності, обґрунтування типу упаковки і терміну придатності препарату. Розробка проекту технологічного промислового регламенту виробництва, необхідного для впровадження препарату у промисловість.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані органолептичні, фізико-хімічні, технологічні, біофармацевтичні, мікробіологічні та біологічні методи досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні показники мазі на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Визначено системний підхід при виборі та обґрунтуванні складу, технології та методів контролю якості нового лікарського препарату у формі мазі для лікування інфекційно-алергічних захворювань шкіри та раневого процесу на підставі вивчення технологічних, фізичних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних властивостей активних компонентів і допоміжних речовин.
Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано раціональний склад та технологію нового лікарського засобу, що містить кислоту мефенамінову, мірамістин, декспантенол та димексид.
Вперше доведено потенцюючий вплив декспантенолу на протимікробну активність мірамістину.
Розроблено методики якісного та кількісного вивчення дії речовин в препараті. Встановлено умови зберігання, раціональну упаковку що забезпечує її стабільність протягом 2-х років.
За результатами досліджень одержаний патент України № 72669 (Фармацевтична композиція „Мірамеф” з протиалергічною, протизапальною, репаративною та протимікробною дією від 15.03.2005 р, бюл. № 3).
Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат мазь „Мірамеф” для комплексного лікування запальних захворювань шкіри та раневого процесу.
Розроблено проекти технологічного промислового регламенту виробництва мазі Мірамеф”, а також проект АНД, що містить опис методик контролю якості препарату. Технологія виготовлення мазі апробована в умовах промислового виробництва на акціонерному товаристві „Фармацевтична фірма Дарниця” (акт апробації від 12.07.2006 р.).
Окремі фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес кафедри технології ліків Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 14.03.2006 р.), кафедри органічних та фармацевтичних технологій Одеського національного політехнічного університету (акт впровадження від 12.04.2006 р), кафедри технології ліків та клінічної фармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акт впровадження від 16.06.2006 р.), кафедри технології біологічно активних сполук, фармації і біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 11.04.2006 р.).
Особистий внесок здобувача. Автором здійснено пошук та аналіз літературних джерел з проблеми лікування інфекційних та інфекційно-алергійних захворювань шкіри, раневого процесу. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад і технологію мазі Мірамеф”; вивчено вплив природи мазевих основ на активність діючих речовин; проведено фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження мазі; відпрацьовані методики кількісного та якісного аналізу препарату. Результати випробувань статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані. Розроблено проекти тимчасового технологічного регламенту та аналітичної нормативної документації. Наукові праці опубліковано у співавторстві з Тихоновою С.О., Яковлєвою Л.В., Грудько В.О., Рубан О.А., Козелковою Ю.В., Ханіним В.А., Федорчуком Ю.В., Загорієм Г.В. Особистий внесок автора наведений по тексту дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на:
- Всеукраїнській науково-практичній конференції „Фармація ХХІ століття”. - Харків, НФаУ, 2002 р.
- ІІІ Всеукраїнській конференції „Клінічна фармація в Україні”. - Харків, НФаУ, 2002 р.
- Українській науково-практичній конференції М’які лікарські засоби в сучасній фармації і медицині”. - Харків, НФаУ, 2002 р.
- ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. - Харків, НФаУ, 2003 р.
- Всеукраїнському науково-практичному семінарі «Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії».- Харків, НФаУ, 2004 р.
- VІ Національного з’їзді фармацевтів України. - Харків, НФаУ, 2005 р.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, у тому числі: 1 монографія, 3 наукових статті у фахових журналах 1 патент та 6 тез доповідей.

bibliography

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Теоретично та експериментально на підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних мікробіологічних, досліджень обґрунтовано склад і раціональну технологію мазі для лікування інфекційно-алергічних дерматитів та раневого процесу.
2. До складу мазі входять: нестероїдний протизапальний засіб кислота мефенамінова, вітчизняний антисептик широкого спектру дії мірамістин 0,5 %, похідне пантотенової кислоти декспантенол 2,5 % та пенетратор всмоктування димексид 3 %. Оптимальні концентрації речовин доведено фармакологічними дослідженнями.
3. За результатами дослідження швидкості вивільнення декспантенолу з різних мазевих основ, проведених мікробіологічних, біофармацевтичних досліджень обрано оптимальний носій для мазі поліетиленоксидна основа з пропіленгліколем.
4. Розроблена технологія виготовлення мазі «Мірамеф», яка передбачає певну послідовність введення діючих речовин до мазевої основи. Розроблені технологічна та апаратурна схеми виробництва мазі.
5. Для стандартизації розробленої лікарської форми і встановлення терміну її придатності розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин у складі мазі, що включені до аналітично-нормативної документації.
6. На підставі досліджень встановлено, що добре намазування та здатність до фасування мазі «Мірамеф» обумовлені її структурно-механічними та тиксотропними властивостями.
7. Експериментально доведена сумісність компонентів мазі і її стабільність протягом 2 років зберігання в тубах алюмінієвих та банках жовтогарячого скла.
8. Біологічними дослідженями доведена висока протизапальна, протиалергічна та репаративна активність мазі «Мірамеф». На лабораторних тваринах при дослідженні гострої та хронічної токсичності доведено, що препарат є практично нетоксичним, встановлено відсутність алергізуючої та місцевоподразнюючої дії.
9. Розроблено проект промислового регламента, який апробовано в умовах виробництва ЗАТ ФФ «Дарниця». За одержаними результатами одержаний патент України №72669 від 15.03.2005. Підготовлені матеріали доклінічних досліджень для представлення до Фармакологічного центру МОЗ України.

10. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес ряду вузів України.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества. - Л.: Химия, 1981. —304с.
2. Адарченко А.А. Внутрибольничные инфекции // Здравоохранение республики Беларусь.- 1997.- № 6.- С. 45-48.
3. Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. - 1986.-№ 4-А.-С. 22-25.
4. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые полимеры в фармации // Фармация. - 1986. - № 1-Б. - С. 71-75.
5. Алябьева А.П., Анисимова Т.Ф., Трусова Т.М. Лечение заболеваний суставов аппликациями диметилсульфоксида (ДМСО) //Терапевт. архив. - 1979. - № 7. - С. 52-55.
6. Алябьева А.П., Симонова М.В., Муравьев Ю.В. Диметилсульфоксид (ДМСО) в комплексном лечении синдрома Шёгреня. // Терапевт. архив. - 1981.- № 1. - С.87-89.
7. Аль Кусус Башар Набих Бешарех. Нестероидные противовоспалительные препараты как противомикробные средства: Дис. канд. биол. наук: 03.00.07-Х., 1998.-149с.
8. Альбанова В.И. Негормональные наружные препараты в лечении детей, страдающих атопическим дерматитом/ В.И.Альбанова; В.И.Альбанова// Педиатрия. -2002. -№5. с.43-46.
9. Апоян К.А., Мелконян М.С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия // Экспериментальная и клиническая медицина.-1986.-№5.-С. 32-36.
10. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума концентраций: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01.-X., 1982.-184 с.
11. Атопический дерматит и геликобактериоз у взрослых в условиях микстпатологии: [Сообщ.]//Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002. -№2. С.14-20.
12. Балабанова Р.И., Мач Э.С., Астахова Т.Н. ДМСО как проводник вазоактивных препаратов при лечении системной склеродермии // Терапевт. архив. - 1982. - Т.54, №2. - С.118-121.
13. Банщиков ВМ.,Тенцова А.И.,Ажгихин И.С. Диметилсульфоксид// Фармация.- 1967.-Т.16,№4.- С.70-76.
14. Барышев П.П., Василевская В.Ю., Кивман Г.Я. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств. - М.: ЦБНТИ-Медпром, 1985.-132с.
15. Батова Р.С., Хромецкий В.Т., Петерсоне Э.Ю. Реологические свойства смесей полиэтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственных форм// Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: Тез.докл. Всесоюзн. конф. Баку,1984.-С.89-90.
16. Безуглая Е.П. Биофармацевтические и технологические аспекты разработки мази для лечения ран в фазе регенерации//Фармаком.-1996.-№4-5.-С.46-69.
17. Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев // Фармаком. - 1999. - № 1. - С. 96-98.
18. Бенсман В.М., Сидоренко О.В., Федоренко С.С., Еременко А.А. Хирургический сепсис и некоторые вопросы его патогенетического лечения // Раны и раневая инфекция”: Материалы международной конф.- Москва, 1998.- С. 206-207.
19. Берченко Г.Н. Заживление ран в условиях инфекции. Профилактика и лечение раневой инфекции у травматологоортопедических больных: Сб. науч. трудов ин-та травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова / Под ред. проф. Шапошникова Ю.Г..- М.: Цито, 1991.- С. 111-125.
20. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. - Л.: Химия, 1986. - 200 с.
21. Бойко Н.И. Лечение воспалительных инфильтратов димексидом в сочетании с антибиотиками// Клиническая. хирургия--1981.№2.-С.34-36.
22. Болотная Л.А., Шмелькова Е.С. Атопический дерматит/ Л.А.Болотная, Е.С.Шмелькова// Международный медицинский журнал.- 2001. т.7, №1. с.95-96.
23. Борис А.И. Раны и их осложнения // Здравоохранение Беларусии.- 1995.- № 1.- С. 51- 57.
24. Бутов Ю.С. Атопический дерматит: вопросы этиологии, патогенеза, методы диагностики, профилактики и лечения/ Ю.С. Бутов; Ю.С. Бутов, О.А.Подолич// Русский медицинский журнал: РМЖ. -2002.10,№4.- с.176-180. Библиогр.: с. 180.
25. Вацата В.Н., Миклош Г. Препараты местного применения, структурно соответствующие коже // Косметика и медицина. - 2001. - № 2. - С. 32-37.
26. Влияние вспомогательных веществ на биодоступность лекарственных препаратов/ А.И.Тенцова, Г.С. Тиколева, А.П. Гарбузова и др.//Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для приготовления лекарственных средств: Тез.докл.-Х., 1982.- С.31-33.
27. Влияние рН на биофармацевтические свойства мази «Гентаксид»/ Е.А.Рубан, И.Л.Дикий, В.И.Чуешов, Е.В.Гладух// Лекарства-человеку: Сб. науч. тр.-М.,-1997.-Т.4.-С.475-477.
28. Влияние степени дисперстности лекарственных веществ на их биофармацевтическую доступность/ А.И.Тенцова, В.С.Сергеев, А.Л. Гарбузова, А.К.Халимов// Фармация.-1977.-Т.26,№4.- С.12-14.
29. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия/ В.Г. Гунько, И.М.Перцев, Б.М.Даценко, С.И.Белов// Фармац. журн. 1991.-№3.-С.62-67.
30. Воловик Н.В., Ляпунов М.О. Розробка гелевих основ для м'яких лікарських засобів // Вісник фармації. - 2001. - №3 (27). - С. 51.
31. Воронина В.Р., Смолкин Ю.С., Чербуркин А.А., Роль грибковой и бактериальной флоры кожи в патогенезе атопического дерматита //Вестн. дерматологии и венерологии.-2003.- № 1.-с.16-19
32. Государственная Фармакопея СССР. Вып 1.Общие методы анализа..- 11-е изд. М.; Медицина, 1987. - 336с.
33. Государственная Фармакопея СССР. Вып 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. .- 11-е изд -М.: Медицина, 1990. -400с.
34. Грецкий В.М. Основы для медицинских мазей. - М.: Медицина, 1975. - 56 с.
35. Грецкий В.М., Константинов А.В., Малова М.Д. Гормоны в наружной терапии дерматозов.- М.: Медицина, 1981.- 184 с.
36. Губіна Т.М., Назарова О.С., Шитєєва Т.О. Трансдермальні лікарські засоби в Україні: підсумки і перспективи розробок ДНЦЛЗ // Фармаком. -1999.-№3.-С. 65-70.
37. Гунько В.Г., Гунько А.А., Мусиенко Н.М. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ //Хим.-фармац. журн. - 1982. - № 3. - С.83-92.
38. Гунько В.Г., Перцев И.М., Даценко Б.М. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия. // Фармац. журн. - 1991. - № 3. - С.62-67.
39. Гунько В.Г., Перцев І.М., Даценко Б.М. Вивчення кiнетики звільнення метилурацилу з рiзних мазевих основ. // Фармац. журн. - 1980. - № 5. - С.73-74.
40. Даценко Б.М., Блатун Л.А., Перцев И. М. Современные возможности и перспективы местного медикаментозного лечения гнойных ран //Местное лечение ран: Материалы Всесоюзн. научн. конф.- М., 1991.-С.20-23.
41. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр. - 1-е вид. - Харків: РІРЕГ, 2001. - 556 с.
42. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Дис... д-ра фармац. наук: 15.00.01. - X., 1985. - 400 с.
43. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Обґрунтування складу емульсії за допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень // Вісник фармації. - 2001. - № 4. - С. 49-51.
44. Долейко Н.В. Аналитическое обеспечение качества и стандартизации мягких лекарственных средств. Выбор показателя «рН» или «кислотность/щелочность» для контроля качества субстанций и мягких лекарственных средств // Фармаком. — 2001. — № 4. — С. 1-7.
45. Допоміжні речовини та їх застосування в технологи лікарських форм: Довідковий посібник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан - Львів:Львівський держ. мед. ун-т, 1996. - 95 с.
46. Дроговоз С.М., Черпак Л.Н. Современные НПВС на фармацевтическом рынке Украины // Провизор. - 1998. - № 3. - С. 51.
47. Дубенский В.В., Бобрик А.В. Основы наружной терапии дерматозов. Методические указания.- Тверь, 1999.-с.19
48. Дядык А.И., Ларина Т.Ф. Нестероидные противовоспалительные препараты. Проблемы терапии// Ліки.-1998.-№3.-с.26-30.
49. Зайцева С.В. Атопический дерматит у детей/ С.В.Зайцева; С.В.Зайцева// Лечащий врач. .- 2003. №2. с.40-44. Библиогр.: с.44.
50. Зеликсон Ю.И. Развитие отечественной технологии мазей в третьей четверта XX века // Фармация. - 2001.-№1.- С.45-47.
51. Иванов О.Л., Потекаев Н.С., Алябьева А.П. Аппликации диметилсульфоксида в терапии узловатой эритемы// Терапевтический архив. 1983.-Т.55, №9.-С.104-107.
52. Илек Я.Ю. Атопический дерматит у детей раннего возраста/ Я.Ю.Иллек; Я.Ю.Иллек, Г.А.Зайцева, Н.В. Швецова// Вятский медицинский вестник.-2002. - №2. с.19-24. Рез. англ.
53. Исследования реологических свойств мазей с фенольным экстрактом прополиса /А.И.Тихонов, В.Г.Гончаров, А.А.Аркуша, М.В.Полещук//Фармац. журн.- 1988.- №4.-С.53-57.
54. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств/ Н.А.Ляпунов, Н.П.Хованская, Е.П.Безуглая, Н.В.Долейко// Фармаком.-1999.-№2.-С.36-41.
55. Кабанов А.И., Астафуров В.И., Филиппов С.И. Синдром интоксикации при гнойно-септических заболеваниях // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.- 1993.- № 1-2.- С. 3-7.
56. Казначеева Л.Ф. Особенности наружной терапии атопического дерматита у детей грудного и раннего возраста/ Л.Ф.Казначеева; Л.Ф.Казначеева, А.В.Молокова, Н.В.Геращенко// Вопросы современной педиатрии. -2002.т.1, №3. с.92-94.Рез. англ.
57. Капуцкий В.Е., Абаев Ю.К., Семенкова Г.Н., Коваленко Е.И. Эволюция гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей и разработка методов лечения // Мат. междунар. конф. Раны и раневая инфекция”.- Москва, 1998.- С. 256-258.
58. Компендиум 2001/2002 Лекарственные препараты./ Под ред. В.Н. Коваленко, А.П.Викторова. К.: МОРИОН, 2001. 1536с.
59. Коржокова Т.П., Степаненко В.І., Сологуб Л.В., Пуришкіна О.Д., Раціональні підходи до місцевої глюкокортикостироїдної терапії хронічних дерматозів з урахуванням потенційної активності препаратів // Дерматологія та венерологія .- 2001.- № 3 (13). -с. 3-7.
60. Котвіцька А.А. Розробка складу та технології емульсії анальбену для лікування запальних захворювань суглобів: Дис. канд. фармац. наук: 15.00.01.-X., 2002.-122с.
61. Котенко О.М., Гунько В.Г., Живора Н.В. Вивчення фізико-хімічних властивостей мазі „Ліповіт”// Вісник фармації.-1999.-№1.-С.93-95.
62. Кулага В.В., Романенко И.М. Лечение заболеваний кожи. К.: Здоровье. 1998 308с.
63. Кутузова И.В. Создание и исследования мазей препарата биополиен: Дис.канд. фармац. наук:15.00.01.- М.,1990. - 197с.
64. Лебединець В.О., Гладух Є.В. Обґрунтування складу м'якої лікарської форми з дифторантом // Вісник фармації. - 2002. - № 2 (ЗО). - С. 21-23.
65. Лившиц М.Я., Брусина Е.Б. Госпитальные инфекции: проблема и пути решения // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1992.- № 1.- С. 22-24.
66. Лікарські препарати України. 1999-2000/ Кол. авторів: - В 3-х т. Х.: Прапор, 1999. - 510 с.
67. Логачев В.К. Стратегия применения мягких лекарственных форм для местного лечения гнойных ран.// Вісник фармації. - №2 (30). - 2002. - с.50-52.
68. Лусс Л.В. Атопический дерматит: современная концепция локальной терапии/ Л.В.Лусс; // Педиатрия. -2002. т.83, №4. с.73-77. Библиогр.: с. 77.
69. Лысокобылка А.А., Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 3. Влияние воды и эмульгаторов на реологические свойства водорастворимых мазевых основ // Фармаком. - 2001. - № 4. - С. 1-7.
70. Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах // Фармаком. - 1999. - № 6. - С. 10-16.
71. Мази для лечения ран в фазе регенерации// Фармаком. 1996. - №4/5. с.46-47.
72. Мартынюк В.Б. Выраженность эндотоксикоза при сепсисе с гнойно-воспалительными процессами мягких тканей // Вісник проблем біології і медицини.- 2000.- № 3.- С. 50-54.
73. Машкиллейсон А.Л., Кутин С.А., Абрамова Е.И. Кожные и венерические болезни. - М.: Медицина, 1986. - 387 с.
74. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т.- 13-е изд. Х.: Торсинг, 1997. - Т.1. - 560 с.; Т.2. - 592с.
75. Методические аспекты преподавания общей хирургии, актуальные проблемы гнойной хирургии (материалы республиканской учебно-методической научной конференции)/ Н.Н.Беспалько, В.В.Гарячий, Е.И.Чинченко К вопросу лечения гнойных ран.- Одесса, 1993.-С. 64-65.
76. Мокроносова М.А. Влияние Staphylococcus aureus на течение атопического дерматита/ М.А.Мокроносова; // Аллергология. .- 2003. №1. с.46-51. Библиогр.: с.51.
77. Монахов К.Н., Панов А.В., Соколовский Е.В. Применение препаратов глюкокортикостероидных гормонов в дерматологии // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1997. - № 1. - С. 63-68.
78. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. - К.: Морион, 1999.-896 с.
79. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского. - К.: Морион, 2001. - 472 с.
80. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Русс. мед. журн. — 2001. —Т. 9, №7-8.-С. 27-31.
81. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. - М.: Анко, 2000. - 143 с.
82. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Русс. мед. журн. - 2002. - Т. 10, №4.-С. 52-61.
83. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии//Провизор.-1996.- №20.- С.18-20.
84. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века // Русс. мед. журн. - 2000. Т. 8, №17.-С. 23-35.
85. Нестероидные противовоспалительные препараты/ Г.В.Дзяк, А.П.Викторов, Е.И.Гришина.- К.:Морион, 1999.-122с
86. Новиков М.П. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений у хирургических больных // Конгрес хірургів України: Зб. наук. робіт.- Київ, Донецьк: Клін. хірургія, 1998.- С. 58-59.
87. Оксикорт в терапии больных экземой и атопическим дерматитом, осложненным пиогенной инфекцией/ В.А.Самсонов, С.М.Федоров, А.А.Данилова, О.В.Кульчиева// Вестник дерматологии и венерологии.- 2002. - №6. С.25-26.
88. Олейник С.В., Баулин Н.А., Пьянов Н.А., Баулин А.А. Об эпидемиологическом анализе послеоперационной гнойной патологии в хирургических стационарах // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1992.- № 4.- С. 26-28.
89. Пампура А.Н. Клиническая эффективность и безопасность препарата Оксикорт-аэрозоль у детей с атопическим дерматитом/ А.Н.Пампура; А.А.Чебуркин, Ю.С.Смолкин// Вопросы современной педиатрии.-2002. Т.1, №4. С.68-70.
90. Пат. 72669 А Україна, А61К31/196. Фармацевтична композиція „Мірамеф” з протиалергічною, протизапальною, репаративною та протимікробною дією. / Г.В.Загорій, О.В.Чуєшов, Ю.В. Федорчук та ін. Заявл. 29.03.2004; Опубл. 15.03.2005. Бюл. №3.
91. Перцев И.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе Фармация.- 1990.- Т.39, № 5.- С.73-77.
92. Перцев И.М., Даценко Б.М., Дмитриевский Д.И. Осмотически активные лекарственные гели для лечения воспалительных процессов// Технолог. аспекты создания лекарственных форм: Науч. тр.- ВНИИФ, 1986. - Т. 24. - С. 94-98.
93. Перцев И.М., Десенко В.Ф., Гунько В.Г. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия // Фармац. журн.- 1991.-№1.- С. 46-51.
94. Перцев И.М., Котенко А.М., Чуешов О.В., Холеева Е.Л. Фармацевтические и биологические аспекты мазей: Монография/ под редакцией И.М. Перцева, - Х.: Издательство НФаУ: Золотые страницы, 2003. 288с.
95. Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация. -1990.-Т.39,№5.-С.73-79.
96. Петрова Г.А. Наружная кортикостероидная терапия дерматозов Новгород: изд-во НГМА, 2000. 24с.
97. Петухов А.В., Монахов К.Н. Мотивации больных атопическим дерматитом при выборе антигистаминных препаратов и топических кортикостероидов // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1998. - № 1. - С. 34-36.
98. Печенежська Л.О., Пімінов О.Х. Біофармацевтичне обгрунтування технології мазі з ротоканом// Вісник фармації.-2000.- №2.-С.33-36.
99. Пономарев В.В. Местные кортикостероиды в дерматологии // Русс. мед. журн.-1999.-Т. 7, №19.-С. 21-27.
100. Применение ДМСО для лечения гнойных ран /М.В. Даниленко, М.П. Павловский, Н.И. Бойко, В.И. Башлай// Хирургия. -1980. - №1. - С.8-12.
101. Применение крема Атодерм Р.О. в терапии атопического дерматита у детей/ А.А.Кубанова, С.М.Федоров, А.А.Данилова и др.// Вестник дерматологии и венерологии.-2002.-№2.- с. 30-32.
102. Разработка технологии новой комбинированной мази для лечения гнойных ран / В.Г. Гунько., В.Е. Петрусенко., Т.П. Осолодченко и др.// Реализация научных достижений в практической фармации: Тез.докл. респ. Научн. Конф., 16-18 окт.1991 г. Харьков, 1991. С. 72.
103. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей /Под ред. М.И.Кузина, Б.М.Костюченок.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1990.- 592 с.
104. Рациональное применение мазей /Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Г.В. Загорий, С.А. Гуторов // Провизор. - 2002. - № 1. - С. 20-22.
105. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей. Осложненные формы/ В.А.Ревякина; // Лечащий врач.- 2003. №3. с.53-56.
106. Рейзис А.В. Госпитальные инфекции в современной медицине, 1993.- 288 с.
107. Репина Т.Ю. Роль местной стероидной терапии в лечении атопического дерматита у подростков с пищевой аллергией/ Т.Ю.Репина; Т.Ю.Репина, Л.В.Лусс// Вопросы современной педиатрии.-2002. т.1, №5. С.79-82.
108. Рибачук В.Д., Егоров І.А., Чуєшов О.В., Ковальов В.М. Вивчення впливу ксероформу на структурно механічні властивості поліетиленоксидної основи. // Вісник Фармації. 2002. - №2. (30) с.18-20.
109. Розробка методу визначення мікробіологічної чистоти дифторанту та мазі дифторантової 5% /В.М. Жернокльов, С.В. Сур, B.C. Даниленко, К.О. Черноштан //Фармац. журн. - 1999. - № 2. - С. 64-66.
110. Рубан Е.А., Дикий И.Л., Чуешов В.И. Влияние рН на биофармацевтические свойства мази «Гентаксид»// Лекарства-человеку: Сб. науч. тр.- М., - 1997. - Т.IV. - С.475-477.
111. Рубан О.А., Цейтлін М.А., Перцев І.М. Вивчення структурно-механічних властивостей поліетиленоксидних основ і мазі з гентаміцину сульфатом і димексидом //Вісник фрамації. - 1997.- №2(16). - С.26-29.
112. Светухин А.М., Амирасланов Ю.А., Матасов В.М. Анализ тяжелых гнойных осложнений, обусловленных наложением глухих швов на травматические раны // Хирургия.- 1993.- № 5.- С. 86-88.
113. Сергеев Ю.В., Новиков Д.К., Караулов А.В., Сергеев А.Ю. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза// Иммунология, аллергология, инфектология.-2001.-№3.-С.61-73.
114. Смолкин Ю.С. Атопический дерматит у детей: принципы диагностики и рациональной терапии/ Ю.С. Смолкин; А.Н.Пампура, А.А.Чебуркин// Лечащий врач.-2002. - №9. с.34-38.
115. Смолкин Ю.С. К вопросу о применении топических глюкокортикостероидных препаратов при атопическом дерматите у детей/ Ю.С.Смолкин; А.А.Чебуркин, В.Р. Воронина// Вопросы современной педиатрии.-2002.-т.1, №2. с. 88-89. Библиогр.: с. 89.
116. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии)/ Под. Ред. Н.Г. Короткого.- Тверь: «Губернская медицина», 2001.- 528 с.
117. Соллогуб Л.В., Шмулович В.Г. Влияние природы основы, вида упаковки и условий хранения на стабильность суппозиториев с эуфиллином // Науч. тр. ВНИИФ. - 1990. - Т.28.-С.114-118.
118. Солошенко Э.Н. Атопический дерматит: современное состояние проблемы/ Э.Н.Солошенко// Международный медицинский журнал.- 2001. Т.7, №4. с.57-62
119. Суслина С.Н. Разработка составов и технологий мазей и геля с маслом Витон для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи.:Автореф. дисс. канд.фармац. наук. Київ.- 2000.-С.23.
120. Сучасне медикаментозне лікування ран (Відомча інструкція). Київ, 2002. С.14-17.
121. Теличко Т.В. Некоторые аспекты патогенеза атопического дерматита// Дерматолгія та венерологія.-2001.- № 4(14).-С.14-17
122. Тенцова А.И. Современное состояние и перспективы развития биофармацевтических исследований// Науч.- тех. прогресс и оптимизация технолог. процессов создания лекарственных препаратов: Тез. докл. Всесоюзн. науч.- техн. конф., май 1987. - Львов, 1987. - С.12-13.
123. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др., под ред. Б.М.Даценко.- К.: Здоров`я, 1995.- 384 с.
124. Технология и стандартизация лекарств: Сб. н