НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ПРОТИАЛЕРГІЧНОЇ ДІЇ НА ОСНОВІ ПОЛІСАХАРИДІВ СМОРОДИНИ ЧОРНОЇ : НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ противоаллергическое ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ полисахаридов смородины черной



  • title:
  • НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ПРОТИАЛЕРГІЧНОЇ ДІЇ НА ОСНОВІ ПОЛІСАХАРИДІВ СМОРОДИНИ ЧОРНОЇ
  • Альтернативное название:
  • НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ противоаллергическое ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ полисахаридов смородины черной
  • The number of pages:
  • 344
  • university:
  • НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
  • The year of defence:
  • 2009
  • brief description:
  • МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
    НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

    На правах рукопису



    УДК: 615.014:615.218.3:577.114:615.322



    РУБАН ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА





    НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ПРОТИАЛЕРГІЧНОЇ ДІЇ НА ОСНОВІ ПОЛІСАХАРИДІВ СМОРОДИНИ ЧОРНОЇ


    15.00.01. Технологія ліків та організація фармацевтичної справи



    ДИСЕРТАЦІЯ
    на здобуття наукового ступеня
    доктора фармацевтичних наук

    Науковий консультант:
    Гладух Євгеній Володимирович
    доктор фармацевтичних наук, професор

    Харків 2009

    ЗМІСТ





    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ


    6




    ВСТУП


    8




    РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЕТІОПАТОГЕНЕЗУ АЛЕРГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ТА СТВОРЕННЯ РОСЛИННИХ ПРЕПАРАТІВ ДЛЯ ЇХ ТЕРАПІЇ


    17




    1.1. Сучасні аспекти лікування алергічних захворювань


    17




    1.1.1.Етіологія та патогенез найбільш розповсюджених алергічних хвороб


    19




    1.1.2. Сучасні протиалергічні засоби та їх клініко-фармакологічна характеристика


    26




    1.1.3. Використання лікарських рослин для терапії алергічних захворювань


    29




    1.1.4. Глюкорибін нова вітчизняна субстанція протиалергічної дії


    33




    1.2. Сучасна технологія виробництва таблетованих та м’яких лікарських форм


    34




    1.2.1.Теоретичні основи таблетування та фармакотехнологічні властивості порошків


    36




    1.2.2. Допоміжні речовини у виробництві таблеток


    42




    1.2.3. Сучасні способи виробництва таблеток


    49




    1.2.4. Теоретичні основи виробництва емульсійних м’яких лікарських форм


    50




    1.2.5. Характеристика технологічних стадій виробництва мазей


    54




    Висновки до розділу 1


    59




    РОЗДІЛ 2. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ДОСЛІДЖЕНЬ, ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ. ДОСЛІДЖЕННЯ ФІЗИКО ХІМІЧНИХ ТА ТЕХНОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ СУБСТАНЦІЇ ГЛЮКОРИБІНУ


    60




    2.1. Вибір загальної методології дослідження


    60




    2.2. Характеристика об’єктів дослідження


    62




    2.3. Методи дослідження


    68




    2.4. Розробка програмного забезпечення для оцінки результатів реологічних досліджень та розробка математичної моделі реологічних параметрів поліетиленоксидної основи


    80




    2.5. Дослідження фізикохімічних та технологічних властивостей глюкорибіну


    89




    2.5.1. Вивчення фізикохімічних властивостей глюкорибіну


    89




    2.5.2.Дослідження технологічних властивостей глюкорибіну


    94




    Висновки до розділу 2


    99




    РОЗДІЛ 3. НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ТАБЛЕТОК ГЛЮКОРИБІНУ


    101




    3.1. Вибір оптимальної концентрації глюкорибіну у складі таблеток


    101




    3.2. Дослідження впливу допоміжних речовин на якісні властивості таблеткових мас та таблеток глюкорибіну


    103




    3.3. Розробка науковометодологічного підходу до оптимізації складу таблеток глюкорибіну


    107




    3.4. Розробка технології одержання таблеток глюкорибіну


    123




    3.5. Рентгеноструктурний та термогравіметричний аналіз таблеткової маси та таблеток глюкорибіну


    124




    3.6. Вивчення кінетики вивільнення глюкорибіну з таблеток


    130




    Висновки до розділу 3


    133




    РОЗДІЛ 4. НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ МАЗІ ГЛЮКОРИБІНУ


    135




    4.1. Вибір типу носія для мазі глюкорибіну методом радіоактивної індикації


    135




    4.2. Вибір концентрації глюкорибіну у складі мазі


    143




    4.3. Обґрунтування природи олійної фази та вибір емульгатора у складі мазі


    145




    4.4. Обґрунтування введення гідрофільних неводних розчинників


    156




    4.5. Вибір консерванта у складі мазі


    162




    4.6.Розробка технології виробництва мазі


    170




    4.6.1. Визначення крайових кутів змочування глюкорибіну та технологічних параметрів виготовлення емульсії


    170




    4.6.2. Вивчення впливу технології одержання емульсій на їх фізико-хімічні властивості


    173




    4.7. Визначення хімічної індиферентності складових компонентів мазі


    178




    4.8. Фізикохімічні дослідження мазі глюкорибіну


    183




    Висновки до розділу 4


    187




    РОЗДІЛ 5. ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ З ГЛЮКОРИБІНОМ ТА ВДОСКОНАЛЕННЯ КОНСТРУКЦІЇ ДЕЯКИХ АПАРАТІВ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ У ТЕХНОЛОГІЧНОМУ ПРОЦЕСІ


    189




    5.1. Промислова технологія виробництва таблеток глюкорибіну


    189




    5.2. Промислова технологія виробництва мазі глюкорибіну


    194




    5.3. Використання магнітних сепараторів з постійними магнітами для очищення від металевомагнітних домішок


    198




    5.4. Розробка пристрою для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного гуркоту та його випробування


    202




    5.5. Дослідження процесу просіювання порошкового матеріалу на вібраційному ситі з просторовим рухом робочого органу


    205




    5.6. Вдосконалення конструкції корпусу роторно-пульсаційного апарату (РПА)


    214




    5.6.1. Розрахунок гідравлічного опору вихідних патрубків вдосконаленої та існуючої конструкції корпусів роторно-пульсаційного апарату РПА-160


    217




    5.6.1.1. Розрахунок гідравлічного опору вихідного патрубка існуючої конструкції корпусу РПА-160


    217




    5.6.1.2. Розрахунок гідравлічного опору вихідного патрубка вдосконаленої конструкції корпусу РПА-160


    219




    5.6.2. Розрахунок гідравлічного опору вихідних патрубків існуючої та вдосконаленої конструкції корпусів роторно-пульсаційного апарата РПА-320


    222




    5.6.2.1. Розрахунок гідравлічного опору вихідного патрубка існуючої конструкції корпусу РПА-320


    222




    5.6.2.2. Розрахунок гідравлічного опору вихідного патрубка вдосконаленої конструкції корпусу роторно-пульсаційного апарату РПА-320


    224




    5.6.3. Порівняльні випробування роторно-пульсаційного апарату РПА-160 з існуючою та вдосконаленою конструкцією корпусу


    226




    5.7. Проведення валідації критичних стадій виробництва таблеток та мазі глюкорибіна


    228




    5.8. Визначення термінів придатності, умов зберігання та виду упаковок для таблеток і мазі


    235




    5.8.1. Визначення мікробної чистоти мазі глюкорибіну в процесі зберігання


    240




    Висновки до розділу 5


    243




    РОЗДІЛ 6. СТАНДАРТИЗАЦІЯ РОЗРОБЛЕНИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ


    245




    6.1. Вивчення показників контролю якості таблеток та мазі глюкорибіну


    245




    6.2. Фармакологічне вивчення розроблених препаратів


    259




    6.2.1. Вивчення протиалергічних властивостей таблеток та мазі глюкорибіну


    260




    6.2.2. Вивчення імунотропних властивостей глюкорибіну


    273




    Висновки до розділу 6


    278




    ВИСНОВКИ


    280




    ДОДАТКИ


    282




    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ


    310









    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
    АГП антигістамінні препарати;
    АЗ алергічні захворювання;
    АНД аналітична нормативна документація;
    БАР біологічно активна речовина;
    ВАТ відкрите акціонерне товариство;
    ВНЗ вищий навчальний заклад;
    ГІЛ гуркіт інерційний легкий;
    ГКС глюкокортикостероїди;
    ГЛБ гідрофільно-ліпофільний баланс;
    ГЛЗ готові лікарські засоби;
    ГНР гідрофільні неводні розчинники;
    ГСТ гіперчутливість сповільненого типу;
    ЄФ Європейська фармакопея;
    ДФУ Державна фармакопея України;
    КУО колонієутворюючі одиниці;
    МГД моногліцериди дистильовані;
    МСГ моностеарат гліцерину;
    МЛФ м’які лікарські форми;
    МЦ метилцелюлоза;
    НФаУ Національний фармацевтичний університет;
    ОВС обертально-вібраційне сито;
    ОД одиниця дії;
    ПАР поверхнево-активні речовини;
    ПВП полівінілпіролідон;
    ПГ пропіленгліколь;
    ПЕО поліетиленоксид;
    ПК програмний комплекс;
    ПС полісахариди;
    РГСТ реакція гіперчутливості сповільненого типу;
    РПА роторно-пульсаційниїй апарат;
    ТЛФ тверді лікарські форми;
    СТП стандарт підприємства;
    ФК фармацевтична компанія;
    ФС фармакопейна стаття;
    ФФ фармацевтична фірма;
    ЦІК циркулюючі імунні комплекси;
    ЦОГ циклооксигеназа;
    ЦНДЛ Центральна науково-дослідна лабораторія;
    ШКТ шлунково-кишковий тракт.








    ВСТУП

    Актуальність теми. Різке збільшення кількості нових речовин продуктів промислового та лабораторного синтезу з потенційними алергічними властивостями, призводить до зростання розповсюдження професійних та інших алергозів. За останнє десятиріччя поширення цих захворювань набуло масштабного характеру: за даними офіційної статистики на даний час 30-40 % населення страждають на алергію. Епідеміологічні дослідження, що проводилися в різних регіонах планети, довели, що у 4,9-11% осіб відмічаються прояви алергії до продуктів харчування, майже 3% людства страждає на бронхіальну астму, 1,9 % дітей та 0,7 % всього населення на атопічний дерматит. Приблизно у 5% осіб, госпіталізованих з приводу гострих та хронічних захворювань зустрічається алергія на ліки [77, 120, 162, 316]. Згідно з думкою провідних вчених, алергічні реакції у населення зустрічаються значно частіше, ніж діагностуються та фіксуються у медичній документації. У зв’язку з цим, безумовно актуальним є вдосконалення підходів до лікування цих захворювань, створення нових протиалергічних засобів.
    У сучасній медичній практиці для лікування алергічних захворювань використовують препарати синтетичного походження та препарати, що одержані з рослинної сировини. Використання синтетичних препаратів при лікуванні хворих, особливо дітей, з ендокринними порушеннями, нирковою недостатністю, патологіями печінки, порушеним обміном речовин не завжди доцільне. Тому перспективним джерелом протиалергічних препаратів є лікарські рослини. Традиційно рослини та їх компоненти розглядались як алергени, але багаточисленні експериментальні дослідження свідчать про протилежне наявність пролиалергічної дії у біологічно-активних речовин рослинного походження [ 54, 79, 99].
    Слід зазначити, що попит та потреба у лікарських препаратах з рослинної сировини залишаються дуже високими. Це пов’язано з низкою їх переваг, а саме: можливістю тривалого використання, незначним побічним впливом, «м’якою» терапевтичною дією, доступністю та безпечністю [117].
    Найбільш поширеними формами алергічної хвороби є бронхіальна астма, кон’юнктивіт, риніт, дерматити, сироваткова хвороба тощо. Серед лікарських форм для лікування і профілактики вищезазначених захворювань привертають увагу тверді та м’які лікарські засоби таблетки та мазі, які на сучасному етапі є найбільш розповсюдженими, а їх виробництво економічним та таким, що не потребує використання складного технологічного обладнання.
    Співробітниками НФаУ на кафедрі хімії природних сполук під керівництвом д.ф.н., проф. Кисличенко В.С. була розроблена субстанція полісахаридної природи з листя смородини чорної глюкорибін [37]. Попередніми фармакологічними дослідженнями встановлена його висока протиалергічна активність, що свідчить про актуальність створення на його основі препаратів протиалергічної дії.
    Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
    Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної і природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей» № державної реєстрації 0198U007008) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.
    Мета та задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка методологічного підходу щодо побудови загальної системної моделі встановлення оптимального складу таблеток та створення лікарських форм протиалергічної дії на основі глюкорибіну з використанням методів математичного планування експерименту, математичних моделей та сучасних інформаційних технологій.
    Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
    - провести аналіз джерел літератури для з’ясування сучасних аспектів розробки та застосування таблеток та мазей на основі природних субстанцій для лікування алергічних захворювань;
    - обґрунтувати науковий підхід до створення лікарських препаратів у вигляді таблеток та мазі на основі полісахаридного комплексу листя смородини чорної;
    - провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних, фармако-кінетичних та біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарських препаратів;
    - розробити склад та технологію таблеток та мазі глюкорибіну, вивчити вплив допоміжних речовин на властивості цих препаратів;
    - провести біофармацевтичні дослідження розроблених лікарських форм;
    - розробити методики аналізу лікарських препаратів;
    - вивчити специфічну активність та біологічну нешкідливість запропонованих препаратів;
    - вивчити терміни та умови зберігання, стабільність таблеток та мазі з метою розробки АНД.
    - розробити технологічні промислові регламенти на виробництво таблеток та мазі глюкорибіну.
    - вдосконалити конструкції ряду апаратів, що використовуються у фармацевтичному виробництві таблетованих та м’яких лікарських форм та провести їх випробування.
    Об’єкти дослідження. Об’єктами дослідження є полісахаридний комплекс глюкорибін, таблеткові маси, мазеві основи, таблетки та мазь глюкорибіну, обладнання, що застосовується у виробництві таблеток та мазі.
    Предмет дослідження. Предметом дослідження є наукове обґрунтування складів та технології лікарських препаратів на основі глюкорибіну у формі таблеток та мазі для лікування алергічних захворювань; вдосконалення конструкцій технологічного обладнання.
    Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані наступні технологічні, біофармацевтичні, фізико-хімічні та математичні методи:
    - методи оцінки фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей порошків (вологовміст, змочуваність, кристалографічні характеристики, плинність, насипна маса, пресуємість);
    - метод рентгеноструктурного аналізу (встановлення кристалографічних характеристик порошків та таблеток);
    - метод математичного планування експерименту (оптимізація складу таблеток);
    - потенціометричний метод визначення показника рН мазей;
    - метод вимірювання структурної в’язкості мазевих основ та мазей на Реотест-2.
    - методи оцінки структурно-механічних властивостей (здатність до намазування, екструзійна здатність);
    - метод радіоактивної індикації для визначення біодоступності діючої речовини з таблеток та мазі;
    - метод діалізу крізь напівпроникну мембрану для визначення осмотичної активності зразків мазей;
    - фармакопейні методи дослідження показників якості таблеток і мазі (розпадання, стійкість до роздавлювання, стираність таблеток, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса тощо.)
    Дослідження специфічної активності таблеток і мазі проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічнім центром МОЗ України.
    Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики, згідно вимог ДФУ.
    Наукова новизна одержаних результатів.
    Вперше запропоновано науково-методичний підхід до створення лікарських форм на основі глюкорибіну як взаємопов’язана сукупність методів математичного планування експерименту, математичних моделей та сучасних інформаційних технологій, що дозволило розробити програмні комплекси «Оптимізація» та «Реологія». Вперше побудована загальна системна модель встановлення оптимального складу таблеток, яка була використана при розробці таблеток глюкорибіну.
    Вперше запропоновано науково-методичні принципи розробки складу та технології мазі з полісахаридним комплексом смородини чорної глюкорибіном.
    Вперше вивчено фізико-хімічні, кристалографічні, фармако-технологічні властивості глюкорибіну, які постали підґрунтям розробки складу та технології лікарських засобів. На основі глюкорибіну розроблено склад таблеток, вивчено вплив допоміжних речовин та технологічних параметрів на показники якості таблеток. Розроблено склад мазі з полісахаридним комплексом. Експериментально встановлено та теоретично обґрунтовано залежність показників якості, структурно-механічних властивостей емульсійної мазі від виду емульгаторів, наявності гідрофільних неводних розчинників та технологічних параметрів виробництва.
    Удосконалено процес гомогенізації мазей при використанні роторно-пульсаційних апаратів РПА-160 та РПА-320. Покращено процес розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота ГІЛ. Встановлено оптимальні параметри процесу просіювання на вібраційному ситі з просторовим рухом робочого органу. Одержано 2 патенти України на корисні моделі (пат. № 33380 «Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування алергічних захворювань» від 25.06.2008 р., бюл. № 12; пат. № 33400 «Фармацевтична композиція у формі таблеток протиалергічної дії» від 25.06. 2008 р., бюл. № 12).
    Практичне значення одержаних результатів.
    На підставі комплексних фармако-технологічних, фізико-механічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та фармакологічних досліджень із залученням методів математичного планування експерименту обґрунтовано склад і розроблено оптимальну технологію таблеток та мазі глюкорибіну.
    Розроблено програмний комплекс «Оптимізація», який дозволяє визначати оптимальний склад таблетованих лікарських форм, значно скоротити кількість експериментальних досліджень. Запропоновано програмний комплекс «Реологія», який може бути використаний для автоматизації процесу обробки результатів реологічних досліджень м’яких лікарських форм. Розроблено математичну модель реологічних параметрів поліетиленоксидної мазевої основи, яка може бути використана при опрацюванні технології мазей.
    Розроблено і апробовано в умовах фармацевтичного підприємства технологію виробництва таблеток та мазі глюкорибіну (ТОВ «ФК «Здоров’я», м. Харків, акт впровадження від 12.11.07 р.). Розроблено специфікацію на субстанцію глюкорибіну.
    Удосконалено конструкцію корпусів роторно-пульсаційних апаратів РПА-160 та РПА-320. Розроблено пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота ГІЛ. Підвищено продуктивність вібросита з просторовим рухом робочого органу. Загальний економічний ефект становить 18 700 грн. за рік (акт впровадження на ТОВ «ФК «Здоров’я», м. Харків від 23.10.08 р.).
    Розроблено проекти технологічних регламентів, а також проекти АНД, що містять опис методик контролю якості препаратів. Запропоновано види упаковки та умови зберігання, встановлено терміни придатності препаратів.
    Таблетки глюкорибіну пройшли реєстраційну експертизу у Державному фармакологічному центрі МОЗ України та першу фазу клінічних випробувань на базі Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології. Надано дозвіл на проведення другої фази клінічних випробувань препарату (наказ № 6 від 24.06.04 р.).
    Результати наукових досліджень впроваджено у навчальний процес кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 22.01.2008 р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 15.04.2008 р.), кафедри технології органічних речовин Інституту хімічних технологій СНУ ім. Володимира Даля ( м. Рубіжне) (акт впровадження від 9.09.2008 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації НМАПО імені П.Л. Шупика (акт впровадження від 20.10.2008 р.), кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 21.10.2008 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (акт впровадження від 10.11.2008 р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 6.03.2009 р.).
    Особистий внесок здобувача.
    У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом отримані такі результати:
    - визначено мету, завдання та методологічні підходи, згідно з якими відібрані об’єкти та методи дослідження;
    - вивчено, проаналізовано та узагальнено дані наукової літератури за визначеним напрямком;
    - розроблено склад і технологію таблеток та мазі глюкорибіну;
    - проведено біофармацевтичні, фізико-хімічні та технологічні дослідження розроблених лікарських засобів;
    - проведене вдосконалення ряду технологічного обладнання;
    - аналітична нормативна документація та технологічні регламенти на виробництво таблеток та мазі глюкорибіну розроблено при безпосередній участі автора дисертації;
    - дисертантом оброблено, систематизовано та проаналізовано результати фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних, фармако-кінетичних і біологічних досліджень.
    Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами працях (Гладухом Є.В., Заікіним А.П., Краснопьоровою А.П., Юхно Г.Д., Яковлєвою Л.В, Кисличенко В.С. та ін.) вказується за текстом дисертації.
    Апробація результатів дисертації.
    Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Вчені майбутнього» (Одеса, 2006 р.); 1-й Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006 р.); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури» (Харків, 2007 р.); науково-практичній конференції «Фармацевтичне право у системі правовідношень: - держава закон виробник лікар пацієнт провізор ліки контролюючі правоохоронні органи» (Харків, 2007 р.) V Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2008 р.); Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2008 р.), Першій науково- практичній конференції «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи» (Харків, 2009 р.).
    Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти на корисну модель, опубліковано 22 статті (21 у фахових виданнях), 10 тез доповідей.
  • bibliography:
  • ВИСНОВКИ

    Вперше науково обґрунтовано склад та технологію лікарських препаратів протиалергічної дії на основі полісахаридів смородини чорної. На підставі проведених технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень вперше розроблено методологічний підхід щодо побудови загальної системної моделі встановлення оптимального складу таблеток та створення лікарських форм протиалергічної дії на основі глюкорибіну з використанням методів математичного планування експерименту, математичних моделей та сучасних інформаційних технологій. Розроблена загальна модель встановлення оптимального складу таблеток, яка була використана при розробці таблеток глюкорибіну.
    1. Вперше створено склад і розроблена технологія таблеткової форми глюкорибіну :
    - досліджені технологічні та фізико-хімічні властивості глюкорибіну, що дало змогу розробити підходи до створення таблетованої лікарської форми;
    - встановлений вплив допоміжних речовин на властивості таблеткових мас та таблеток глюкорибіну;
    - розроблений програмний комплекс «Оптимізація» на основі запропонованої методики знаходження фармако-технологічного оптимуму технологічно стійких складів, який був використаний для встановлення складу таблеток глюкорибіну;
    - доведена можливість використання методу прямого пресування при виробництві таблеток глюкорибіну;
    - методами термогравіметричного та рентгеноструктурного аналізу вивчена сумісність глюкорибіну та допоміжних речовин, при цьому встановлено відсутність хімічної взаємодії між компонентами лікарської форми;
    - розроблено проект технологічного регламенту на виробництво таблеток глюкорибіну та проект аналітичної нормативної документації.
    2. Вперше запропонований склад та технологія виробництва мазі глюкорибіну:
    - за результатами комплексу фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та технологічних досліджень обґрунтований тип та склад основи емульсія М/В;
    - реологічними дослідженнями обґрунтовано введення емульгатора № 1 до складу емульсії та його кількість 8 %;
    - розроблений програмний комплекс «Реологія», який дозволяє автоматизувати процес обробки результатів реологічних досліджень шляхом апроксимації даних та побудови рівнянь залежності напруги зсуву від швидкості зсуву;
    - за результатами фізико-хімічних та біофармацевтичних досліджень до складу мазі введені гідрофільні неводні розчинники гліцерин (10 %) та пропіленгліколь (15 %);
    - доведено необхідність застосування консервантів для забезпечення необхідного терміну зберігання (комплекс ніпагін (0,12 %) ніпазол (0,04 %));
    - на підставі результатів технологічних досліджень запропонований метод виготовлення емульсійної мазі інверсія фаз при швидкості диспергування 5000 об./хв.
    3. Вперше запропонована промислова технологія одержання таблеток та мазі глюкорибіну, яка апробована в умовах виробництва на ТОВ ФК «Здоров’я», м. Харків ( акт впровадження від 12.11.07 р.).
    4. Розроблені методики визначення якісного та кількісного вмісту діючих речовин у складі таблеток та мазі глюкорибіну, які були закладені в основу проекту аналітичної нормативної документації.
    5. Експериментально доведена стабільність препаратів протягом 2років зберігання.
    6. Фармакологічними дослідженнями встановлена висока специфічна ефективність та біологічна нешкідливість розроблених препаратів.
    7. Таблетки глюкорибіну пройшли реєстраційну експертизу у Державному фармакологічному центрі МОЗ України та першу фазу клінічних випробувань на базі Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології. Надано дозвіл на проведення другої фази клінічних випробувань препарату (наказ № 6 від 24.06.04 р.).
    8. Удосконалена конструкція ряду апаратів, що використовуються в таблетковому та мазевому виробництві:
    - розроблена вдосконалена конструкція корпусу роторно-пульсаційних апаратів РПА-160 та РПА-320;
    - запропонований пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота;
    - підвищена продуктивність вібросита з просторовим рухом робочого органу.

    Загальний економічний ефект складає 18 700 грн. (акт впровадження на ТОВ «ФК «Здоров’я», м. Харків від 23.10.08 р.). Удосконалені конструкції були використані при апробації технології виготовлення таблеток та мазі глюкорибіну в умовах ТОВ «ФК «Здоров’я».







    СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

    1. Авдеева Е.В. Перспективы создания иммуномоделирующих фитопрепаратов / Е.В. Авдеева // Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики: материалы науч.техн. конф., посвящ. 35летию фармац. фак. Курск, 2001. С. 191192.
    2. Адо А.Д. Общая аллергология / А.Д. Адо. М.: Медицина, 1978. С. 361364.
    3. Адо А.Д. Поллинозы / А.Д. Адо, Н.Г. Астафьев. М.: Знание, 1991. 224 с.
    4. Ажунова Т.А. Полисахаридный комплекс ALOE ARBORENSES MILL как средство дополнительной терапии сахарного диабета / Т.А. Ажурова, С.М. Николаев, А.Д. Бакуридзе // Растит. ресурсы. 2004. Т.40, вып.1. С. 7682.
    5. Алексеева О.Г. Аллергия к промышленным химическим соединениям / О.Г. Алексеева, Л.А. Дуева. М.: Медицина, 1978. С. 106116.
    6. Аллергические болезни у детей. Руководство для врачей / под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998. 352 с.
    7. Аммосов А.С. Солодка: технология препаратов (краткий обзор) / А.С. Аммосов, В.И. Литвиненко // Фармаком. 2004. №1. С. 5361.
    8. Андреев П.В. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химикофармацевтической промышленности / П.В. Андреев // Хим.-фармац. журн. 2004. Т.38, №8. С.3741.
    9. Андрианов Е.И. Метод определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Е.И. Андрианов. М.: Химия, 1982. 256 с.
    10. Асим Мохаммед Аббас. Разработка технологии экстракта жидкого и гранул с полисахаридами из чашелистиков гибискуса сабдарифа: автореф. дис. канд. / Асим Мохаммед Аббас. Пятигорск, 1994. 24с.
    11. Астафьева Н.Г. Растения и аллергия / Н.Г. Астафьева, А.Д. Адо, Л.А. Горячкина. Саратов: Издво Саратовского унта, 1986. 336с.
    12. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей / И.И. Балаболкин, В.Н. Гребенюк. М., 1999. 240 с.
    13. Балабудкин М.А. Роторнопульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности / М.А. Балабудкин. М.: Медицина, 1983. 159с.
    14. Балабудкин М.А. Получение эмульсионной мази с экстрактом прополиса / М.А. Балабудкин., Г.Л. Малимон // Хим.-фармац. журн. 1984. № 2. С. 213-215.
    15. Башура О.Г. Розробка складу і технології таблетованої форми з листя каштану кінського / О.Г. Башура, І.Г. Пересадько, Н.П. Половко // Вісник фармації. 2005. №3(43). С. 912.
    16. Безуглая Е.П. Специфические требования правил GMP к производству жидкостей, кремов и мазей / Е.П. Безуглая // Фармаком. 1998. № 5. С. 915.
    17. Белебезьев Г. Опыт использования препарата Лиотон 1000 гель у детей в практике интенсивной терапии / Г. Белебезьев, С.Басманов, А. Богослов // Ліки України. 2000. № 6. С. 3839.
    18. Белоконь И.Ф. Влияние вспомогательных веществ на противомикробную активность / И.Ф. Белоконь // Фармаком. 2004. №.2. С. 101104.
    19. Белоусов В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. М.: Медицина, 1980. 216 с.
    20. Белоусова Т.А. Кортикостероидные препараты для наружного применения / Т.А. Белоусова, Н.Г. Кочергин // Рос. журн. кожн. и вен. болезней. 1998. №3. С. 7879.
    21. Беляев Е.Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов (обзор) / Е.Ю. Беляев // Хим.-фармац. журн. 2000. Т.34, №11. С. 3641.
    22. Берегових В.В. Нормирование фармацевтического производства / В.В. Берегових, А.В. Машковский. М.,2001. С. 527.
    23. Борзунов Е.Е. Исследование в области физико-химической технологии таблетирования порошкообразных веществ : автореф. дис. д-ра фармац. наук / Е.Е. Борзунов. Львов, 1972. 24 с.
    24. Біофармацевтичні дослідження при розробці технології мякого лікарського засобу для лікування фімозу / Ю.В. Козелкова, В.І. Чуєшов, В.О.Грудько, О.А. Рубан // Вісник фармації. 2005. №4(44). С. 3942.
    25. Богдан Я.В. Реологія та структурномеханічні властивості метисазонової мазі на різних основах / Я.В. Богдан // Фармац. журн. 1998. №2. С. 98102.
    26. Болтаревич З.І. Народна медицина українців / З.І. Болтаревич. К.: Наук. думка, 1990. 230 с.
    27. Бондаренко А.И. Смачивающая активность этанола и диоксида по отношению к нерастворимым лекарственным веществам / А.И. Бондаренко // Фармация. 1986. № 1. С. 3133.
    28. Борзунов Є.Є. Дослідження в галузі таблетування лікарських препаратів / Є.Є. Борзунов, А.Н. Дашевський // Фармац. журн. 1994. № 2. С. 6268.
    29. Бочарова И.А. Влияние технологических свойств компонентов при прямом прессовании таблеток / И.А. Бочарова, М.В. Штейнгарт // Фармаком. 2003. №4. С. 8083.
    30. Бочков А.Ф. Углеводы / А.Ф. Бочков, В.А. Афанасьев, Г.Е.Заиков. М.: Наука, 1980. 176с.
    31. Бубенчикова В.Н. Полисахаридный и аминокислотный состав белокопытника гибридного / В.Н. Бубенчикова, В.Н. Чушенко // Научные труды НИИ МЗ РФ. 1995. № 34. С. 193196.
    32. Васильев В.Н. Как уберечься от растительных аллергенов / В.Н. Васильев, Ю.Л. Волянский. Х.: ЧП «Юрга», 1997. 26 с.
    33. Вдосконалення конструкції корпусу роторно-пульсаційного апарату / А.П. Заікін, О.А. Рубан, Є.В. Гладух, В.І. Гриценко // Запорожский мед. журн. 2007. №3. С. 139141.
    34. Вивчення біодоступності діючих речовин у складі нової експериментальної мазі «Мірамеф» / О.В. Чуєшов, В.О. Грудько, О.А. Рубан та ін. // Фармац. журн. 2006. №1. С. 7888.
    35. Вивчення впливу деяких біологічно активних речовин на процес виведення цезію-137 з організму тварин / А. Красноперова, Л. Лебедева, Н. Гайденко, Г. Юхно // Матеріали V конгресу світової федерації Українських лікарських товариств. Дніпропетровськ, 1994. С. 35.
    36. Вивчення фізико-хімічних і фармакотехнологічних властивостей порошків, які володіють кардіотонічною дією / І.В. Ковалевська, О.А., Рубан В.І. Чуєшов, І.В. Сайко // Запорожский мед. журн. 2008. №3. С. 124 127.
    37. Вивчення хімічного складу полісахаридного комплексу з листя смородини чорної / В.С. Кисличенко, В.М. Чушенко, О.В. Криворучко, О.Є. Карамова// Актуальні проблеми фармації.: тез. доп. наук.-практ. конф.Х., 1994. С.7778.
    38. Водный баланс и проницаемость кожи / Г. Тимофеев, А. Тимофеев, С. Мухтарова, Н. Михайлова // Косметика и медицина. 2005. № 5. С. 1623.
    39. Волюславская В.Н. Экологическая обусловленность заболеваемости дерматозами в Украине. Синдром дезадаптации больных и оптимальная врачебная тактика / Волюславская В.Н. // Дерматология и венерология. 2000. №1(9). С.5357.
    40. Воспроизводимость испытания на однородность массы дозированного лекарственного средства в разных лабораториях / А.И. Гризодуб, Н.Н. Архипова, Н.Н. Зволинская, Д.А. Монтьев // Фармаком. 2003. №2. С. 310.
    41. Вуглеводи смородини чорної / В.С.Кисличенко, О.В.Криворучко, В.М. Чушенко, О.Е.Карамова, Л.В.Яковлєва// Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наук. сес. від-ня хімії НАН України. Х.: Основа, 1998. С.292295.
    42. Выбор состава и разработка технологии получения таблеток экстракта касатика молочно-белого / С.А. Минина, Т.В. Астахова, Н.И. Пряхина, Г. Абу-Схела // Хим.фарм. журн. 2001. Т.35, №2. С.2426.
    43. Гарник Т.П. Проблеми фітотерапії / Т.П. Гарник // Фітотерапія в Україні. 1998. №1. С. 23.
    44. Георгиевский В.П. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворимость» для контроля качества твердых дозированных лекарственных средств / В.П. Георгиевский, А.И. Гризодуб, А.Г. Пиотровская // Фармаком. 1994. № 56. С. 2842.
    45. Гербер В.Х. Аллергические заболевания уха, горла и носа у детей / В.Х. Гербер. М., 1986. 125с.
    46. Герфорт Л. Практикум по радиоактивности и радиохимии / Л. Герфорт, К. Кох, К. Хюбнер. М.: Мир,1984. 504с.
    47. Гладух Є.В. Вивчення фізикохімічних та технологічних властивостей альтану / Є.В. Гладух, П.Д. Пашнєв, Н.Ф. Орловецька // Вісник фармації. 1999. №2(20). С. 8587.
    48. Гладух Є.В. Вивчення фізіко-хімічних властивостей мазі альтанової / Є.В. Гладух // Фармац. журн. 2002. №6. С. 5760.
    49. Гладух Є.В. Вплив параметрів гомогенізації на дисперсність емульсій першого роду / Є.В. Гладух // Фармац. журн. 2003. № 1. С. 7678.
    50. Гладух Є.В. До питання розробки фармацевтичних препаратів у вигляді мікроемульсій / Є.В. Гладух, В.І. Чуєшов // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 1617.
    51. Гладух Є.В. Розробка складу та технології таблеток альтану / Є.В. Гладух, П.Д. Пашнєв // Фармаком. 2003. № 2. С. 8590.
    52. Гладух Є.В. Термогравіметричний аналіз мазі альтанової / Є.В. Гладух, В.О. Тіманюк, Б.Ф. Горбуненко // Фізіологічно активні речовини.2002. №1. С. 6163.
    53. Горин А.Г. Применение кислых растительных полисахаридов в медицинской практике / А.Г. Горин, А.И. Яковлев // Химия, биохимия и использование гемицеллюлоз: тез. докл. ІІІ Всесоюзн. конф. Рига, 1985. С. 40.
    54. Грабарець М.О. Фітотерапія / М.О. Грабарець, В.Г. Западню. К.: Вища шк., 1987. 317 с.
    55. Градус Л.Я. Руководство по дисперсионному анализу методом микроскопии / Л.Я. Градус. М., Химия, 1979. 232 с.
    56. Гриценко В.І. Розробка математичної моделі реологічних параметрів поліетиленоксидної основи» / В.І. Гриценко, В.І. Чуєшов, О.А.Рубан // Фармац. журн. 2004. №5. С. 8185.
    57. Гриценко В.І. Розробка технології і термогравіметричний аналіз діючих компонентів мазі «Трофепарин» / В.І. Гриценко, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан // Вісник фармації. 2003. №2(34). С. 5356.
    58. Гриценко О.М. Рослинні полісахариди в лікарських засобах та їх взаємодія з низькомолекулярними біологічно активними сполуками / О.М. Гриценко // Фармац. журн. 1989. № 6. С. 4045.
    59. Грошовый Т.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии: метод. рек. / Т.А. Грошовый, В.А. Маркова, В.А. Головкин. К., 1992. 185 с.
    60. Губергриц А.Я. Лекарственные растения Донбасса / А.Я.Губергриц, Н.И. Соломченко. Донецк: Донбасс, 1990. 280 с.
    61. Гудзь О.В. Влияние консервантов на процесс регенерации кожи / О.В. Гудзь, Ю.Н. Анисимова, Е.И. Яловенко // Провизор. 2000. №12. С. 3839.
    62. Гущин И.С. Антагонисты Н1рецепторов как противоаллергические лекарственные средства / И.С. Гущин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1997. № 4. С. 320.
    63. Давтян Л.Л. Вивчення осмотичних властивостей модельних основ залежно від носія / Л.Л. Давтян // Фармац. журн. 2003. №3. С. 7477.
    64. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково експертний фармакопейний центр”. 1е вид. Х.: Рірег, 2001. 556 с.
    65. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науковоекспертний фармакопейний центр”. 1е вид. Доп. 2. Х., 2008. 620с.
    66. Діагностика та терапія атопічного дерматиту (стандарт діагностики та терапії) / В.В. Бережний, О.П. Білозоров, Н.Г. Горовенко, В.Є. Дзюбак та ін. К., 2002. 31с.
    67. Домар Н.А. Дериватографічний аналіз порошку вичавок Vitis Vinitera та гранул на його основі / Н.А. Домар, А.А. Січкар, В.Є. Виноградов // Вісник фармации. 2007. №4(52). С. 2325.
    68. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм : довід. посіб. / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан Львів: Центр Європи”, 1996. 95 с.
    69. Доровський В.О. Вивчення структурно-механічних властивостей мазі для лікування першої фази ранового процесу / В.О. Доровський, О.І. Тихонов, Є.В. Гладух // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. 2006. Т.2., вип.XV. С. 342346.
    70. Дослідження процесу просіювання бікарбонату натрію на вібраційному ситі з просторовим рухом робочого органу / В.І. Чуєшов, Д.В. Рибачук, О.А. Рубан та ін. // Вісник фармації. 1995. № 12. С. 2830.
    71. Дослідження фізіологічноактивних сполук роду Ribes / В.С. Кисличенко, В.М. Ковальов, Е.В. Криворучко, О.А. Ступакова // Фізіологічно-активні речовини. 1999. №1(27). С. 7790.
    72. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: підруч.довід. / С.М. Дроговоз, В.В. Страшний. Х., 2002. С. 345351.
    73. Дроздова И.Л. Состав и противоспалительная активность полисахаридных комплексов фиалки душистой и мальвы низкой / И.Л. Дроздова, Р.А. Бубенчиков // Хим.-фармац. журн. 2005. Т.39, №4. С. 932.
    74. Езерский М.Л. Основные характеристики порошкообразных материалов и методы их измерения / М.Л. Езерский. М.,1989. 47 с.
    75. Забиров Г.А. Этиология и патогенез аллергического ринита / Г.А.Забиров, Ш.Х. Хасанова // Российская ринологія. 1997. №1. С. 40.
    76. Заболотный Д.И. Лечение больных аллергическим ринитом, полипозным риносинуитом, ассоциированными с бронхиальной астмой / Д.И. Заболотный // Укр. пульмонолог. журн. 2000. № 2. С. 43 46.
    77. Зайкова А.А. Розповсюдженість алергічних захворювань серед різних професійних груп населення / А.А. Зайкова, С.В. Зайков // Укр. пульмонологічний журн. 1996. №1. С. 59.
    78. Зайцев О.І. Розробка складу та технології таблетованої форми з лікарської субстанції Декацеол” / А.А. Зайкова, С.В. Зайков // Вісник фармації. 2002. №3(21). С. 3436.
    79. Зипенко Н.К. Аллергия к растениям / Н.К. Зипенко, В.А. Адо, Л.А. Горячкина. Хабаровск: Хабаровское кн. издво, 1980. 80 с.
    80. Значение осмотических свойств мазей при их использовании в медицинской практике / И.М. Перцев, Н.Н. Беркало, С.А. Гуторов, В.В. Постольник // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 710.
    81. Идельчик И.Е. Справочник по гидравлическим сопротивлениям (Коэффициенты местных сопротивлений и сопротивления трения) / Идельчик. М.: Госэнергоиздат,1960. 464 с.
    82. Изучение эффективности консерванта в креме с густым экстрактом листьев ореха грецкого / Т.Д. Губченко, А.Г. Башура, О.Л.Стрелец, С.В. Андреева // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. 2006. Т.2., вип.XV. С. 321323.
    83. Ильина Н.И. Аллергический ринит / Н.И. Ильина // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1997. № 4. С. 2024.
    84. Иммунология и аллергия: респуб. межвед. сб. / МЗ УССР. К., 1991. Вып. 25. 128 с.
    85. Исаеченко И. Телфаст препарат выбора при лечении аллергических заболеваний / И. Исаеченко // Новости медицины и фармации. 2005. №14(174). С. 56.
    86. Испытания магнитных сепараторов при очистке кальцинированной соды от металломагнитных примесей / А.П. Заикин, В.Т.Колесниченко, Е.А. Рубан и др. // Труды НИОХИМа. Х., 2003. Т.LXXIII. С. 239242.
    87. Исследование микробиологической чистоты крема для наружного применения «Фитапиол» / А.И. Дудов, М.Р. Хисматуллин, Л.В. Гусакова, В.В. Гладышев // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. 2006. Т.2., вип.XV. С. 398403.
    88. Ишимова Л.М. Тучные клетки соединительной ткани и базофилы крови в диагностике аллергии немедленного типа / Л.М. Ишимова // Проблемы иммунологической реактивности и аллергии. М.: Медицина, 1971. С. 186.
    89. Іванов Д.О. Вплив наповнювачів на якість таблеток індометацину / Д.О. Іванов, В.І. Чуєшов, М.М. Слободянюк // Вісник фармації. 2000. №1(21). С. 5860.
    90. Імуномоделююча активність дріжджового полісахариду ропасану при туберкульозі / К.Ф. Чернушенко, О.А. Підгайна, І.Ф. Круглова та ін. // Фармац. журн. 1994. № 3. С. 7882.
    91. Кабишев К.Э. Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике / К.Э. Кабишев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. С. 189 203.
    92. Карамавров В.С. Дослідження фізикохімічних та біологічних властивостей нативного і модифікованого глюкорибіну / В.С. Карамавров, В.С. Кисличенко, А.В. Мартинов // Фармац. журн. 2005. №2. С. 8387.
    93. Касаткин А.Г. Основные процессы и аппараты химической технологии / А.Г. Касаткин. М.: Изд. «Химия», 1971. С. 643 651.
    94. Кольман-Иванов Э.Э. Таблетирование в химической промышленности. М.: Химия, 1976. 200 с.
    95. Кирик С.Д. База дифракционных стандартов ВТСП / С.Д. Кирик, С.А. Дубкова, Е.В. Елистратова. Красноярск, 1990. 197 с. (Препринт 545Ф)
    96. Кисличенко В.С. Смородина черная и ее использование в медицине / В.С. Кисличенко, Е.В. Криворучко // Вестник проблем медицины. 1996. №3. С. 10 19.
    97. Клиническая иммунология и аллергология: в 3х т. / под ред. Л.Йегера. М.: Медицина, 1990. 356 с.
    98. Клиническая иммунология. Методы оценки иммунного статуса / под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агенство, 1999. С. 342.
    99. Ковалев В.Н. Фитотерапия в вашем доме. Лечение лекарственными растениями / В.Н. Ковалев, А.Г. Сербин. К.: РПО Полиграфкнига, 1991. 96с.
    100. Ковальов В.М. Математичне моделювання реологічних властивостей мазі «Гекс
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


SEARCH READY THESIS OR ARTICLE


Доставка любой диссертации из России и Украины