ЦІЛЕСПРЯМОВАНИЙ СИНТЕЗ ПРОТИСУДОМНИХ ЗАСОБІВ В РЯДУ АРИЛ(АЛКІЛ)АМІДІВ МАЛОНОВОЇ КИСЛОТИ : Целенаправленный синтез противосудорожных средств в ряду арил (алкил) амидов малоновой кислотой

brief description

Міністерство охорони здоров’я України

Національний фармацевтичний університет

На правах рукопису

Георгіянц Вікторія Акопівна

УДК 615.213:54.057:547.461.3:547.46’054

ЦІЛЕСПРЯМОВАНИЙ СИНТЕЗ ПРОТИСУДОМНИХ ЗАСОБІВ В РЯДУ АРИЛ(АЛКІЛ)АМІДІВ МАЛОНОВОЇ КИСЛОТИ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук

Науковий консультант Безуглий Петро Овксентійович
доктор фармацевтичних наук
професор

Харків 2004

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень

6

Вступ

7

Розділ 1

Сучасні тенденції та досягнення у створенні протисудом­них засобів. (Огляд літератури)

17

1.1.

Похідні амінокислот

18

1.2.

Похідні ароматичних та аліфатичних кислот

25

1.2.1. Вальпроєва кислота та її похідні

25

1.2.2.Похідні дикарбонових кислот

27

1.2.3. Уреїди та уретани

30

1.2.4. Аміди оцтової та бензойної кислот

34

1.3.

Антиконвульсанти гетероциклічної природи

37

1.3.1. Похідні гідантоїну

37

1.3.2.. Похідні бензодіазепіну

40

1.3.3. Похідні піролу та піразолу

44

1.3.4. Похідні триазину та триазолу

46

1.3.5. Похідні хіноліну та хіназоліну

49

1.3.6. Похідні хіноксаліну, індолу та інших гетероциклів

51

1.4.

Антиконвульсанти різних хімічних груп

56

1.5.

Основні закономірності у створенні протисудомних засобів

58

Розділ 2

Синтез похідних N,N’-дибензиламіду малонової кислоти

61

2.1.

Синтез похідних N,N’-дибензиламіду малонової кислоти зі збільшеною кількістю бензиламідних угруповань

62

2.2.

Взаємодія N,N’-дибензиламіду малонової кислоти з арома­тичними альдегідами (реакція Кневенагеля)

76

2.3.

Введення у молекулу N,N’-дибензиламіду малонової кисло­ти алкокси-, арилокси- та ацилоксизамісників

81

2.4.

Синтез амінопохідних N,N’-дибензиламіду малонової кислоти

85

2.4.1. N.N’-дибензиламіди R-аміномалонових кислот.

86

2.4.2. Взаємодія N,N’-дибензиламіду броммалонової кислоти з біфункціональними амінами

90

2.4.3. Синтез похідних азетидин-2-ону

96

2.5.

Похідні N,N’-дибензиламіду малонової кислоти з сіркувміс­ними замісниками

98

2.6.

Ресинтез N,N’-дибензиламідів алкіл- та діалкіл­мало­но­вих кислот

102

Експериментальна частина

104

Висновки

119

Розділ 3.

Синтез структурних аналогів N,N’-дибензиламіду мало­но­вої кислоти

121

3.1.

Синтез симетричних аналогів N,N’-дибензиламіду мало­нової кислоти та продуктів їх хімічних перетворень

122

3.1.1. Синтез симетричних алкіл-, аралкіл- та арил­амі­дів малонової кислоти.

122

3.1.2. Бромування симетричних діамідів малонової кислоти

127

3.1.3.Алкілування N,N’-ди-(1-фенілетил-)аміду малонової кислоти

130

3.1.4. Синтез N,N’,N’’,N’’’-тетразаміщених амідів 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти

136

3.2.

Несиметричні аналоги N,N’-дибензиламіду малонової кислоти

139

3.2.1. Синтез солей бензиламіду 2-карбоксималонанілової кислоти

139

3.2.2. Модифікація бензиламіду 2-карбоксималонанілової кислоти в похідні бензімідазолу.

141

3.2.3. Синтез бензиламідів 4-заміщених малонанілових кислот

144

3.2.4. Ацильні похідні 2-амінобензофенонів та продукти їх хімічних перетворень

149

3.2.5. Ресинтез бензиламідів малонанілових кислот

152

Експериментальна частина

154

Висновки

164

Розділ 4.

Молекулярні параметри, фармакологічні властивості похідних та ана­ло­гів N,N’-дибензиламіду малонової кислоти та кількісні спів­відношення структура-протисудомна активність”

166

4.1.

Визначення молекулярних параметрів для кореляцій структураактивність”

167

4.1.1. Молекулярна маса

168

4.1.2. Коефіцієнт розподілу

170

4.1.3. Молекулярна рефракція

171

4.1.4. Константа дисоціації

173

4.1.5. Інші молекулярні показники

176

4.2.

Звязок структура-протисудомна активність” в окремих групах похідних та аналогів N,N’-дибен­зил­аміду малонової кислоти

179

4.2.1. Кореляція протисудомної активності N,N’-дибен­зил­амідів алкілмалонових кислот з параметрами молекул

180

4.2.2. Зв’язок протисудомної активності N,N’-дибензил-N’’-заміщених триамідів 2-R-1,1,3-пропантрикарбонової кислоти з параметрами молекулярної будови

184

4.2.3. QSAR в ряду N,N’-дибензиламідів бензиліден­мало­нових кислот та продуктів їх хімічних перетворень.

189

4.2.4. Зв’язок протисудомних властивостей N,N’-дибен­зиламідів R-аміномалонових кислот та їх β-лактамних похідних

195

4.2.5.Фармакологічні властивості алкокси-, арилокси-, ацилокси­похідних.

198

4.2.6. Кореляції протисудомної активності з параметрами 3-заміщених N1,N3-дибензил-2[(4-оксо-3,4-дигідрохіна­зо­лін-2-іл)тіо]­малонамідів

199

4.2.7. Кількісні співвідношення структура протису­дом­на активність в ряду симетричних діанілідів малонової кислоти.

200

4.2.8. Протисудомні властивості N,N’N’’,N’’’-тетраза­мі­щених амідів 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти

204

4.2.9. Залежність протисудомної активності від молеку­лярних параметрів оптично активних N,N’-ди(1-феніл)-етиламідів малонової кислоти

206

4.2.10. КССА в ряду бензиламідів малонанілових кислот

209

4.3

4.4.

Сумарна кореляція параметрів молекул з протисудомною активністю в ряду похідних та аналогів N,N’-дибен­зил­аміду малонової кислоти
Результати поглибленого вивчення найбільш активних речовин.

213

218

Експериментальна частина

223

Висновки

224

Розділ 5.

Властивості N,N’-дибензиламіду малонової кислоти. Стандартизація субстанції та лікарської форми.

226

5.1.

Фізико-хімічні властивості та спектральні характеристики.

227

5.1.1. Термогравіметричне дослідження

227

5.1.2. УФ-спектри

229

5.1.3. ІЧ-спектр

231

5.1.4.ПМР-спектр

232

5.2.

Хімічна ідентифікація N,N’-дибензиламіду малонової кислоти

233

5.3.

Методи кількісного визначення Дибамка

239

5.3.1.Фотоколориметричне визначення

240

5.3.2. Метод броматометрії

241

5.3.3. Кислотно-основне титрування.

243

5.3.4. Метод визначення азоту в органічних сполуках

246

5.3.5. УФ-спектрофотометрія.

247

5.4.

Визначення чистоти субстанції Дибамка

249

5.5.

Визначення Дибамка в біологічних рідинах

250

5.6.

Розробка лікарської форми Дибамка

254

5.7.

Стандартизація капсул Дибамка

259

5.8

Фармакологічні властивості (результати доклінічних випробувань)

262

Експериментальна частина

269

Висновки

279

Загальні висновки

280

Список використаних джерел

284

Додатки

320

Перелік умовних позначень, одиниць, скорочень і термінів

АМПК α-аміно-3-гідрокси-5-метил­ізоксазол-4-пропіонова кислота
АНД аналітична нормативна документація
А активність
БАР біологічно активні речовини
ВММ відносна молекулярна маса
В важкість судомної реакції
ГАМК γ-аміномасляна кислота
ГЕБ гемато-енцефалічний бар’єр
ГОМК γ-гідроксимасляна кислота
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамід
ДФУ Державна фармакопея України
EД50 середня діюча доза
З кількість тварин, що вижили
ЗП здатність до поляризації
IP індекс рефракції
ІЧ інфрачервоний
КССА кількісні співвідношення структура-активність”
Л латентний період
МЕШ максимальний електрошок
ММ молекулярна маса
MO молярний об’єм
МP молекулярна рефракція

П парахор
ПАБК п-амінобензойна кислота
ПМР протонний магнітний резонанс
ПН поверхневий натяг
ПФК поліфосфорна кислота
Т загальна тривалість судом
ТМС тетраметилсілан
ТІ терапевтичний індекс
Т.пл температура плавлення
ТШХ тонкошарова хроматографія
УФ ультрафіолетовий
ЦНС центральна нервова система
ШКТ шлунково-кишковий тракт
ЯМР ядерний магнітний резонанс
NBQX 2,3-дигідрокси-6-нітро-7-сульфамоїл-бензо(f)хіноксалін
DMCM метил-6,7-диметокси-4-етил-β- карболін-3-карбоксилат
Bn бензил-
Et етил-
Me метил-
Ph феніл-
QSAR quantitative structure-activity relationships (=КССА)

ВСТУП

Проблема створення нових протисудомних засобів визнана однією з актуальніших проблем в усьому світі. Це пояснюється збільшенням останнім часом патологічних розладів організму людини, що супроводжуються судомами. В основі підвищення захворюваності полягають, крім інших факторів, погіршення екологічного оточення, харчування тощо.
Однією з найбільш відомих хвороб, у патогенезі якої головне місце посідають судоми, є епілепсія. Це захворювання являє собою сукупність хронічної патології, загальним для якої є напади, які можуть бути як судомними, так і супроводжуватись спонтанною гіперактивністю. У походженні епілептичних нападів велику роль відіграють як генетичні, так і екзогенні чинники. Така етіологія епілепсії відрізняє її від інших судомних станів. Однак, лікування епілепсії практично завжди є профілактичним і симптоматичним, оскільки усунути фактори вивникнення судом практично неможливо. Судомна готовність організму спостерігається протягом усього життя, тому терапія судомного синдрому є дуже тривалою і вимагає від лікарських препаратів багатьох якостей, у тому числі бути нетоксичними, мати якомога менше побічних ефектів, не викликати звикання та ін. Названі фактори створюють передумови для пошуку такого протисудомного засобу, який міг би відповідати усім цим вимогам.
Незважаючи на численні спроби вчених винайти ідеальний” засіб для лікування епілепсії, у медичній практиці ще й досі використовуються антиконвульсанти першого покоління фенобарбітал, дифенін та інші. Недоліки цих препаратів добре відомі, тому в науковій літературі останнім часом з’являється все більше відомостей про введення до лікувальної практики нових препаратів, які за хімічною структурою дуже сильно відрізняються від своїх попередників.
Існує кілька гіпотез щодо механізму дії протисудомних засобів. В основі усіх цих гипотез хімічна взаємодія речовин з рецепторами або медіаторами ЦНС. Оскільки в розвитку судомної реакції можуть бути задіяні кілька біохімічних систем, вважають, що препарати, що дуже сильно відрізняються хімічно, мають різні механізми дії. Цим же пояснюється неефективність деяких препаратів у певного пацієнта, тому що для усунення судомної готовності у різних хворих потрібні протисудомні засоби різної хімічної природи та фармакологічної дії.
З огляду на сказане, існують вагомі передумови для створення нових різнопланових протисудомних засобів додатково для тих, що існують.

Актуальність теми.

За оцінками ВООЗ на сьогодні у світі налічується понад 40 мільйонів чоловік, які страждають на епілепсію. У середньому за даними світової статистики у різних країнах захворюваність на епілепсію становить від 6 до 9 випадків на 1000 населення. Актуальною є проблема епілепсії і для України, де захворюваність тільки дітей на епілепсію становила на початок XXI сторіччя у 2000 році 0,36%, в тому числі у м.Києві 0,67 %.
Численні публікації науковців усього світу присвячені проблемі цілеспрямованого пошуку потенційних протисудомних засобів. Вони описують дослідження багатьох хімічних класів синтетичних речовин органічної природи. Велика увага приділяється встановленню можливих закономірностей зв’язку протисудомної активності з різноманітними параметрами структури, що дозволить в майбутньому оптимізувати такий пошук і заощадити чималі кошти.
Для нашої країни в умовах зростання захворюваності на епілепсію, особливо серед дітей, проблема створення власних протисудомних засобів, які були б вільними від тих вад, що притаманні для сучасних антиконвульсантів є безперечно актуальною. Крім того, бажано мати прості за технологією та дешеві протисудомні препарати, які були б доступні для широких верств населення. Це дозволить Україні, крім іншого, стати в один ряд з країнами, що є традиційно сильними у створенні нових лікарських препаратів, наукові програми яких містять велику кількість досліджень, присвячених створенню саме протисудомних засобів.
Доцільність проведення таких досліджень саме серед похідних малонової кислоти підтверджується багаторічним досвідом застосування в медичній практиці як одного з найбільш популярних протисудомних засобів, циклічного уреїду малонової кислоти фенобарбіталу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Робота є продовженням досліджень, що проводяться співробітниками кафедри фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету в напрямку пошуку нових малотоксичних субстанцій з різними видами фармакологічної активності серед похідних малонової кислоти.
Робота виконана згідно з планом НДР НФаУ за проблемою Фармація” Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку структура-дія”, створення нових лікарських препаратів (№ державної реєстрації 0103U000475).

Мета і задачі дослідження

Метою дисертаційної роботи є створення нового оригінального протисудомного препарату на основі синтезу ряду симетричних та несиметричних арил(алкіл)амідів малонової кислоти з урахуванням параметрів фармакологічної активності та технологічності.
Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі задачі:

· Здійснити синтез структурних аналогів N,N’-дибензиламіду малонової кислоти шляхом модифікації окремих фрагментів молекули; вивчити особливості поведінки вихідної речовини в різноманітних хімічних реакціях;
· Довести будову синтезованих речовин фізико-хімічними методами; експериментально визначити та розрахувати фізико-хімічні параметри молекул синтезованих речовин;
· Вивчити фармакологічну (протисудомну) активність синтезованих речовин; на основі поглиблених фармакологічних досліджень обрати найбільш активну та перспективну речовину для доклінічних досліджень;
· На основі проведених досліджень фізичних, фізико-хімічних, хімічних та технологічних властивостей розробити аналітично-нормативну документацію на субстанцію та лікарську форму, а також методи визначення в біологічних рідинах;
· Здійснити кореляційний аналіз з метою встановлення можливих закономірностей залежності протисудомної активності від будови в ряду похідних та аналогів; дати рекомендації щодо подальшого цілеспрямованого пошуку антиконвульсантів в ряду похідних малонової кислоти

Об’єкт дослідження N,N’-дибензиламід малонової кислоти, його похідні та аналоги.
Предмет дослідження способи одержання, фізико-хімічні та біологічні (протисудомні) властивості похідних та аналогів N

bibliography

ВИСНОВКИ

1. Вивчено фізико-хімічні, хімічні та спектральні характеристики N,N’-дибензиламіду малонової кислоти
2. Розроблено методи ідентифікації субстанції з використанням хімічних реакцій, що дозволяють довести наявність в структурі речовини функціональних груп, та УФ-спектрофотометрії
3. Експериментально встановлено, що кількісний вміст N,N’-дибензиламіду малонової кислоти може бути визначено за допомогою абсорбційної УФ-спектрофотометрії та методу визначення азоту в органічний сполуках
4. Розроблено методику визначення супровідних домішок в субстанції з використанням методу ТШХ
5. Розроблено методику визначення Дибамка в крові методом високоефективної рідинної хроматографії
6. Вивчено технологічні властивості субстанції, на основі чого розроблено оптимальний склад капсул Дибамка. Здійснено стандартизацію капсул Дибамка по 0,3 г
7. Поглиблені фармакологічні дослідження підтвердили перспективність впровадження Дибамка в медичну практику.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. В результаті цілеспрямованого пошуку протисудомних засобів серед арил(алкіл)амідів малонової кислоти розроблено новий оригінальний лікарський засіб з цієї фармакологічної групи N,N’-дибензиламід малонової кислоти (Дибамк).
2. Розроблено препаративні методи синтезу окремих груп біологічно активних сполук. Будову синтезованих речовин доведено фізико-хімічними методами УФ-, ІЧ- ПМР-спектроскопії та мас-спектрометрії. Експериментально та за допомогою комп’ютерних програм визначено та розраховано фізико-хімічні властивості похідних та аналогів N,N’-дибензиламіду малонової кислоти: молекулярна маса, константа іонізації, коефіціент розподілу, молекулярна рефракція, молярний об’єм, парахор, індекс рефракції, поверхневий натяг, густина, здатність до поляризації. Проведено кореляцію фармакологічної активності з цими показниками.
3. Встановлено, що алкілування арил(алкіл)амідів малонової кислоти слід проводити в умовах лужного гетерогенного каталізу. Збільшення ліпофільності шляхом введення алкільних замісників сприяє збільшенню протисудомних властивостей, а повне заміщення метиленової групи їх втраті. При вивченні залежності протисудомної активності від фізико-хімічних параметрів встановлено, що активність корелює з показниками, що безпосередньо залежать від молекулярної маси.
4. Синтезовані в умовах конденсації Кневенагеля N,N’-дибензиламіди бензиліденмалонових кислот проявили активність, що у ряді випадків перевищувала препарати порівняння фенобарбітал та дифенін. Як і очікувалось, найбільш значним прогностичним фактором в цьому ряду сполук виявились молекулярна маса та ліпофільність. Приєднання брому до подвійного зв’язку синтезованих сполук призвело до зменшення протисудомних властивостей.
5. Бромування арил(алкіл)амідів призводить до втрати протисудомних властивостей, але дозволяє отримати цінні напівпродукти для подальших перетворень. Подальше амінування галогенпохідних приводить до N,N’-дибензиламідів R-аміномалонових кислот, що були перетворені в свою чергу у β-лактами. Взаємодією з солями карбонових кислот в молекулу було введено ацилоксизамісники. Встановлено, що наведені модифікації арил(алкіл)амідів не є доцільними внаслідок зменшення ліпофільності при введенні аміногрупи та ацильного залишку в молекулу. В той же час взаємодією зі спиртами та фенолами було отримано алкокси- та арилоксипохідні, що мають значну протисудомну активність.
6. 3-заміщені N1,N3-дибензил-2[(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)тіо]­малонаміди синтезовано з метою об’єднання двох фармакофорів хіназолінового та малонільного. Майже однакова фармакологічна активність синтезованих речовин дозволяє припустити, що вони піддаються біотрансформації з утворенням подібних продуктів, що демонструє недоцільність подібного ускладнення структури.
7. Для збільшення кількості арил(алкіл)амідних угруповань в молекулі синтезовано арил(алкіл)аміди 2-R-1,1,3-пропантрикарбонової кислоти взаємодією N,N’-дибензиламіду малонової кислоти з арил(алкіл)амідами кротонової та коричної кислот в умовах реакції Міхаеля та алкілуванням вихідної сполуки відповідними амідами α-, β- та γ-галогенкарбонових кислот. Синтезовані речовини виявили дуже високу протисудомну активність, що в значній мірі залежала від показника ліпофільності молекул.
8. Подальше нарощування кількості арил(алкіл)амідних угруповань досягнуто конденсацією арил(алкіл)амідів малонової кислоти з параформом. Синтезовані N’,N’’,N’’’,N’’’’-тетраарил(алкіл)аміди 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти є досить перспективними антиконвульсантами, протисудомна активність яких найкращим чином корелює з молекулярною масою.
9. Синтезовані симетричні аналоги N,N’-дибензиламіду малонової кислоти та продукти їх хімічних перетворень. Розроблено препаративний метод синтезу S(-) N,N’-ди-(1-фенілетил)-амідів алкілмалонових кислот. Встановлено, що заміна бензильного радикалу в амідній функції іншими амінами знижує протисудомну активність. Ацилюванням арил-(гетерил-)амінів етоксималонілхлоридом та наступною реакцією з бензиламіном отримано несиметричні аналоги N,N’-дибензиламіду малонової кислоти. Окремі сполуки в цій групі речовин виявили високу протисудомну активність. Ця активність найкраще корелювала з показником молекулярної рефракції.
10. На основі проведених хімічних реакцій встановлено реакційну здатність N,N’-дибензиламіду малонової кислоти, створено комбінаторну бібліотеку його похідних та аналогів з протисудомними властивостями, виявлено основні закономірності зв’язку структура-протисудомна активність. Для загальної виборки найбільш значущими показниками є молекуляна маса, ліпофільність, молекулярна рефракція та індекс рефракції. Виявлені кореляції можуть бути застосовані для попереднього розрахунку протисудомної активності для нових похідних малонової кислоти.
11. В результаті поглибленого фармакологічного вивчення найбільш активних речовин з поміж них було відібрано N,N’-дибензиламід малонової кислоти (Дибамк), який відзначається низькою токсичністю, високою активністю на різних моделях судомної реакції, може бути отриманий в одну стадію з високим виходом із доступних реагентів. Вивчення хронічної токсичності довело відсутність впливу препарата на життєво важливі функції. Розроблено рекомендації щодо раціонального застосування.
12. Вивчено фізико-хімічні, хімічні та спектральні характеристики N,N’-дибензиламіду малонової кислоти. Розроблено методи ідентифікації субстанції та лікарської форми (капсул) з використанням хімічних реакцій, що дозволяють довести наявність в структурі речовини функціональних груп, та УФ-спектрофотометрії. Розроблено методики визначення чистоти та кількісного вмісту Дибамка. Наведені методики покладено в основу аналітично-нормативної документації на субстанцію та лікарську форму. Методика синтезу апробована в промислових умовах.

13. Розроблено методику визначення Дибамка в крові методом високоефективної рідинної хроматографії, що може бути покладена в основу визначення фармакокінетики препарату при клінічних дослідженнях.
Література

1. Bazil C.W. New antiepileptic drugs // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2001. Vol. 1, № 4. Р. 369-75
2. Противосудорожные средства (Обзор литературы) / П.А.Безуглый, И.В.Ук­ра­инец, В.А.Георгиянц и др.; Харь­ков­ский гос. Фармац. ин-т. 40 с. Деп. в УкрНИИНТИ 13.03.90. № 474-Ук 90.
3. Использование растений в терапии судорог и эпилепсии (Обзор ли­те­ра­туры) / П.А.Безуглый, И.В.Украинец, В.А.Георгиянц, О.В.Горохова. Харь­ковский гос. фармац. ин-т. 17 с. Деп. в УкрНИИНТИ 05.12.90. № 1966-Ук 90.
4. Новые антиконвульсанты (Обзор литературы) / П.А.Безуглый, В.А.Геор­ги­янц, И.В.Украинец и др.; Харьковский гос. Фармац. ин-т.. Харьков. 1992. 30 с. - Деп. В УкрИНТЭИ 16.02.92. - № 261 Ук 92.
5. Азагетероциклы как структурный фрагмент потенциальных антикон­вуль­сантов (Обзор литературы) / В.А.Георгиянц, И.В.Украинец, О.В.Горохова, П.А.Безуглый; Укр. фармац. академия. Харьков, 1993. 12 с.- Деп. в УкрИНТЭИ 30.03.93 № 706 Ук 93.
6. Действие аминокислот на нервную систему / В.А.Георгиянц, П.А.Бе­зуг­лый, И.А.Сыч и др.; Укр. фармац. академия. Харьков, 1995. 12 с.- Деп. в ГНТБ Украины 12.07.95 № 1773 Ук 95
7. Последние достижения в синтезе новых антиконвульсантов (Обзор ли­те­ратуры) / В.А.Георгиянц, И.А.Сыч, М.В.Рахимова и др.; Укр. фармац. ака­демия. Харьков, 1996. 11 с.- Деп. в ГНТБ Украины 24.10.96 № 2087 Ук 96.
8. N-(benzyloxycarbonyl)glycine esters and amides as new anticonvulsants / Geurts M., Poupaert J.H., Scriba G.K., Lambert D.M./ J. Med. Chem. 1998. Vol. 41, № 1. Р. 24-30.
9. Pat. 5773475 US, Int.Cl.6 A61K 31/16; A61K 31/165; C07C 233/05. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives / H.Kohn (US); Research Corp. Technologies Inc. (US). № 818688; Заявл. 17.03.1997; Опубл. 30.06.1998. US Cl. 514/616
10. Sussan S., Dagan A., Bialer M. Pharmacokinetic analysis and anti­con­vul­sant activity of glycine and glycinamide derivatives // Epilepsy Res. 1999. Vol. 33, № 1. Р.11-21.
11. Elisabetsky E., Brum L.F., Souza D.O. The structural requirements for the design of antiepileptic-glycine derivatives / Epilepsy Res. 1999. Vol. 6, № 4. Р.207-20.
12. Pat. 5331007 US, Int.Cl.5 A61N 31/34; A01N 37/12; A01N 37/18; A61K 31/275. Arylalkyl-amines and amides having anticonvulsant and neuroprotective properties / R.C.Griffith, N.Y.Pittsford, J.J.Napier (US); Fisons Corp. (US). № 918158; Заявл. 20.07.1992; Опубл. 19.07.1994. US Cl. 514/522
13. Pat. 5391577 US, Int.Cl.6 A61K 31/165. N-Phenylalkyl substituted α-aminocarboxamide derivatives and process for their preparation / F Dossert (FR); P.Pevarello(IT); F.Heidemperger (IT) et. al.; Farmitalia Carlo Erba (IT). № 65888; Заявл. 25.05.1993; Опубл. 21.02.1995. US Cl. 514/620
14. Karolak-Wojciechowska J., Kiec-Kononowicz K., Mrozek A. Structure and activity studies of glycine receptor ligands. Part 7. Structural remarks on arylideneimidazoline-4-one glycinates and glycinamides // J. Mol. Struct. 2001. Vol. 597, № 1-3. Р. 73-81
15. Synthesis and anticonvulsant activity of some amino acid derivatives. Part 1: Аlanine derivatives / Paruszewski R., Rostafinska-Suchar G., Strupinska M. et al. // Pharmazie. 1996. Vol. 51, № 3. Р. 145-148.
16. Preparation of a- and b-substituted alanine derivatives by a-amidoalkylation or Michael addition reactions under heterogeneous catalysis assisted by microwave irradiation / Fe la Hoz A., Diaz-Ortiz A., Gomes M.V. et al. // Tetrahedron. 2001. Vol. 57, № 25. Р. 5421-5428
17. Synthesis and anticonvulsant activity of N,N-phthaloyl derivatives of central nervous system inhibitory amino acids / Usifoh C.O., Lambert D.M., Wouters J., Scriba G.K. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2001. Vol.334, № 10. Р. 323-31
18. Malawska B., Antkiewicz-Michaluk L. Synthesis, physicochemical pro­perties, anticonvulsant activities and voltage-sensitive calcium channels affinity of N-substituted amides of α-(4-phenylpiperazino)-GABA. Part 3: Search for new anticonvulsant compounds // Pharmazie. 1999. Vol. 54, № 4. Р. 239-43.
19. Bryans J.S., Wustrow D.J. 3-substituted GABA analogs with central ner­vous system activity: a review // Med.Res.Rev. 1999. - Vol. 19, № 3. Р. 149-77.
20. Pugsley T.A., Whetzel S.Z., Dooley D.J. Reduction of 3,4-diaminopyridine-in­duced biogenic amine synthesis and release in rat brain by gabapentin // Psy­chopharmacology Berl. 1998. Vol. 137, № 1. Р. 74-80.
21. Synthesis, stability and anticonvulsant activity of two new GABA pro­drugs. / Palagiano F., Bonina F.P., Montenegro L. et al. // Pharmazie. 1997. - Vol. 52, № 4. Р. 272-276.
22. Synthesis, stability, and pharmacological evaluation of nipecotic acid pro­drugs / Bonina F.P., Arenare L., Palagiano F. et. al. // J. Pharm. Sci. 1999. Vol. J 88, № 5. Р. 561-7
23. Synthesis of Novel GABA Uptake Inhibitors. Part 6: Preparation and Evaluation of N-Ω Asymmetrically Substituted Nipecotic Acid Derivatives / Andersen K.E., Lau J., Lundt B.F. et al. // Bioorg. Med. Chem. 2001. Vol. 9, № 11. Р. 2773 - 2786
24. Anticonvulsant activity of novel derivatives of 2- and 3-piperidinecar­bo­xy­lic acid in mice and rats / Hinko C.N., Crider A.M., Kliem M.A. et al. // Neuropharmacology. 1996. Vol. 35, № 12. Р. 1721-1735.
25. Ho B, Crider M.A., Stables J.P. Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores // Eur. J. Med. Chem. 2001. Vol. 36, № 3. Р. 265-86
26. Synthesis, physicochemical properties, anticonvulsant activities, and GABA-ergic and voltage-sensitive calcium channel receptor affinities of α-sub­sti­tuted N-benzylamides of gamma-hydroxybutyric acid. Part 4: Search for new anticonvulsant compounds / Malawska B., Kulig K., Antkiewicz-Michaluk L. et. al. //Arch.Pharm (Weinheim). 1999. Vol. 332, № 5. Р. 167-74
27. Malawska B., Kulig K., Ciechanowicz-Rutkowska M. Search for new anti­con­vulsant com­pounds, Part 2. Structure-activity relationship stu­dies of new N-sub­stituted amides of α-pipe­ra­zine-γ-hyd­roxy­butyric acid as active anti­con­vulsants. // Arch. Pharm. Wein­heim. - 1997. - Vol. 330, № 4. Р. 91-99.
28. Malawska B., Tabor A. Determination of the lipophilicity of active anti­con­vulsant N-substituted amides of α-arylalkylamine-γ-hydroxybutyric acid // Acta Pol. Pharm. 1998. Vol.55, № 11-12. Р. 461-5.
29. Simple derivatives of amino acid neurotransmitters. Anticonvulsant eva­lu­ation of derived amides, carbamates and esters of glycine and β-alanine / Lam­bert D.M., Geurts M., Scriba G.K. et. al. // J.Pharm.Belg. 1995. Vol. 50, № 2-3. Р. 194-203.
30. Design, synthesis, and pharmacological characterization of (+)-2-ami­no­bi­cyc­lo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (LY354740): a potent, se­lec­tive, and orally active group 2 metabotropic glutamate receptor ago­nist possessing anti­convulsant and anxiolytic properties. / Monn J.A., Valli M.J., Massey S.M, et al. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, № 4. Р. 528-537
31. Pedregal C., Prowse W. Stereoselective synthesis of 2-amino-3-fluoro bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid // Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol.10, № 2. Р. 433-6
32. Synthesis and anticonvulsant activity of some amino acid derivatives. Part 2: Derivatives of Gly, Ala, Leu, Pro, Trp, Phe(4 Cl), Ala(α-Me) / Paruszewski R., Rostafinska-Suchar G., Strupinska M.; et al. // Pharmazie. 1996. Vol. 51, № 4. Р. 212-215.
33. LeTiran A., Stables J.P., Kohn H. Functionalized amino acid anticonvulsants: synthesis and pharmacological evaluation of conformationally restricted analogues // Вioorg. Med. Chem. 2001. Vol. 9, № 10. Р. 2693-708
34. Synthesis and structural studies of aza analogues of functionalized amino acids: new anticonvulsant agents / Andurkar S.V., Belguin C., Stables J.P., Kohn H. // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44, № 9. Р. 1475-8
35. Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis of Functionalized Amino Acid Anticonvulsant Agents Using k Nearest Neighbor and Simulated Annealing PLS Methods /Shen M., LeTiran A., Xiao Y. Et al. // J.Med.Chem. 2002. Vol. 45, № 13. Р. 2811 2823
36. LeTiranA., StablesJ.P., KohnH. Design and evaluation of affinity labels of functionalized amino acid anticonvulsants // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45, № 21. Р.4762-73
37. Dakin K.A., Weaver D.F. Rational design of anticonvulsants: a quantum phar­macologic study of the ion channel-modulating FMR-Famide tetrapeptide as an endogenous anticonvulsant // Epilepsia. 1995. Vol. 36, №5. Р. 494-507.
38. (R,S)-3,4-dichlorobenzoylalanine (FCE 28833A) causes a large and per­si­stent increase in brain kynurenic acid levels in rats / Speciale C., Wu H.Q, Cini M. et al. // Eur.J.Pharmacol. 1996. Vol. 315, № 3. Р. 263-267.
39. The influence of L-NG-nitroarginine methyl ester, an inhibitor of nitric oxide synthase, upon the anticonvulsive activity of conventional antiepileptic drugs against maximal electroshock in mice / Borowicz K.K., Starownik R., Klein­rok Z., Czuczwar S.J. // J. Neural. Transm. 1998. Vol. 105, № 1. Р. 1-12
40. Anticonvulsant properties of N-substituted α,α-diamino acid derivatives / Kohn H., Sawhney K.N., Robertson D.W., Leander J.D. // J.Pharm.Sci. 1994. Vol. 83, № 5. Р. 689-91.
41. Tang W. Abbott F.S. A comparative investigation of 2-propyl-4-pen­te­noic acid (4-ene VPA) and its α-fluorinated analogue: phase II me­tabolism and phar­macokinetics. // Drug. Metab. Dispos. 1997. Vol. 25, № 2. Р. 219-227.
42. Palaty J., Abbott F.S. Structure-activity relationships of unsaturated ana­lo­gues of valproic acid // J.Med.Chem. 1995. Vol. 38, № 18. Р. 3398-406.
43. Bechar E., Astroug H. Synthesis and pharmacological activity of two deri­va­tives of the amide of valproic acid. // Arch.Pharm.Weinheim. 1997. Vol. 330, № 9-10. Р. 273-276.
44. Chatterjie N., Alexander G., Wang H. Synthesis of valproic acid amides of a melatonin derivative, a piracetam and amantadine for biological tests // Neurochem. Res. 2001. Vol. 26, № 10. Р. 1171-6
45. Scriba G.K. 3-Hydroxymethylphenytoin valproic acid ester, a new prodrug com­bining two anticonvulsant drugs // Arch. Pharm. Weinheim. 1996. Vol. 329, № 12. Р. 554-555.
46. Levi M., Yagen B., Bialer M. Pharmacokinetics and antiepileptic activity of val­proyl hydroxamic acid derivatives. // Pharm. Res. 1997. Vol. 14, № 2. Р. 213-217.
47. Synthesis of GABA-valproic acid derivatives and evaluation of their anti­con­vulsant and antioxidant activity / Rekatas G.V., Tani E., Demopoulos V.J., Kou­rounakis P.N. // Arch.Pharm.Weinheim. 1996. Vol. 329, № 8-9. Р. 393-398
48. Сатоскар Р.С., Бандаркар С.Д. Фармакология и фармакотерапия: В 2 т. Т.1: Пер. с англ. М.:Медицина, 1986. 528 с., ил.
49. Obniska J., Zejc A., Karolak-Wojciechowska J. Synthesis, physicochemical and anticonvulsant properties of new N-pyridyl derivatives of 3-phenyl- and 3,3-diphenyl-succinimides // Farmaco, - 1999. Vol. 16, № 6. Р. 423-9.
50. Obniska J., Kulig K., Zejc A. Synthesis and anticonvulsant properties of new N-piperazinylalkyl imides of succinic acid // Acta Pol. Pharm. 1998. Vol. 55, № 3. Р. 223-231.
51. The effect of N-alkyloxycarbonyl group on the anticonvulsant activities of N-alkyloxycarbonyl-α-amino-N-methylsuccinimides / Jung K., Son K., Kim M. et. al. //Arch.Pharm.Res. 1998. Vol. 22, № 12. Р. 759-63.
52. Gross R.A., Covey D.F., Ferrendelli J.A. Voltage-dependent calcium chan­nels as targets for convulsant and anticonvulsant alkyl-substituted thio­buty­ro­lac­tones. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280, № 2. Р. 686-694.
53. Marona H., Kiec-Kononowicz K. Synthesis and anticonvulsant activity of some 2-N-(phthalimido)-1-alkyl esters/ Pharmazie. 1998. Vol. 53, № 9. - Р.603-606.
54. Synthesis and anticonvulsant activity of some N-phenylphthalimides / Bail­leux V., Vallee.L., Nuyts J.P., Vamecq J. // Chem.Pharm.Bull.Tokyo. 1994. Vol. 42, № 9. Р. 1817-21.
55. Comparative anticonvulsant activity and neurotoxicity of 4-amino-N-(2,6-di­methylphenyl)phthalimide and prototype antiepileptic drugs in mice and rats / Bailleux V., Vallee L., Nuyts J.P. et. al. // Epilepsia. 1995. Vol. 36, №6. Р. 559-65.
56. Anticonvulsant activity of some 4-amino-N-phenylphthalimides and N-(3-ami­no-2-methylphenyl)phthalimides / Bailleux V., Vallee.L., Nuyts J.P., Va­mecq J. // Biomed.Pharmacother. 1994. Vol. 48, № 2. Р. 95-101.
57. Malawska B., Antkiewicz-Michaluk L. The effect of N-alkyloxycarbonyl group on the anticonvulsant activities of N-alkyloxycarbonyl-α-ami­no­glu­tar­imi­des // Arch.Pharm.Res. 1998. Vol. 22, № 12. Р. 764-8.
58. The effect of N-substituted alkyl groups on anticonvulsant activities of N-Cbz-α-amino-N-alkylglutarimides / Lee J., Son K., Kim M. et. al. //Arch.Pharm.Res. 1999. Vol. 23, № 10. Р. 491-5.
59. Anticonvulsant and sedative effects of some 5-substituted bromopyrazolinic spirobarbiturates / Galati E.M., Monforte M.T., Miceli N., Raneri E. // Il Farmaco. 2001. Vol. 56, № 5-7. Р.459 461
60. Archana, SrivastavaV.K., KumarA. Synthesis and anticonvulsant activity of 1-acetyl-5-arylidenyl-3-(2'-oxo/thiobarbiturinyl)-2-pyrazolines // Arzneimittel­forsc­hung. 2002. Vol.52, № 11. Р.787-91
61. Гидразиды бензиламида малоновой кислоты новая группа потен­циаль­ных анти­конвульсантов. / П.А.Безуглый, И.В.Украинец, В.А.Георгиянц и др. Харьковский гос. фармац. ин-т. 8 с. Деп. в УкрНИИНТИ 21.08.90. № 1382-Ук 90.
62. Противосудорожные свойства бензиламидов малонаниловых кислот / И.В.Ук­раинец, В.А.Георгиянц, Н.Г.Сергиенко, В.Н.Савченко // Фармац. журн. 1991. - № 4. С. 65-66.
63. Поиск потенциальных антиконвульсантов в ряду производных бен­зил­ами­да 4-карб­оксималонаниловой кислоты/В.А.Георгиянц. П.А.Безуглый, И.А.Сыч и др.; Укр. фармац. академия. Харьков, 1994. 7 с.- Деп. в ГНТБ Украины 15.08.94 № 1639 Ук 94.
64. Синтез та протисудорожна активність дибензиламідів заміщених мало­но­вих кис­лот /П.О.Безуглий, І.В.Українець, В.А.Георгіянц та ін // Фармац. журн. 1990. - № 4. С. 35-38.
65. Синтез амідів N-заміщених аміномалонових кислот як можливих нейро­троп­них засобів / В.А.Георгіянц, П.О.Безуглий, І.А.Сич, М.В.Рахімова // Віс­ник фармації. 1997. - № 2 (16). С. 40-43.
66. Синтез та біологічна активність дибензиламідів 1-R-2-оксоазетидин-4,4-ди­кар­бо­нових кислот / В.А.Георгіянц, П.О.Безуглий, І.А.Сич та ін. // Фар­мац. журн. 1997. - № 6. С. 65-67.
67. Експериментальне вивчення впливу дибензиламідів R-аміномалонових кис­лот на центральну нервову систему / В.А.Георгіянц, І.А.Сич, П.О.Безуглий та ін. // Ліки. 1998. - № 1. С. 62-63.
68. Дибензиламиды бензилиденмалоновых кислот как потенциальные средст­ва для лечения судорог / П.А.Безуглый, В.А.Георгиянц, М.В.Рахимова, В.А.Косточка // Фармаком. 1998. - № 4. С. 45-46.
69. Preliminary evaluation of the anticonvulsant activity of a valproic acid ana­log: N-(2-propyl­penta­noyl) urea./ Tantisira B., Tantisira M.H., Pa­ta­­ra­pa­nich C. et al. // Res.Com­mun.Mol.Pa­thol.Phar­ma­col.- 1997.-Vol. 97, № 2.- P. 151-164.
70. Anticonvulsant activity of pyrid-3-yl-sulfonyl ureas and thioureas. / Ma­se­reel B., Lambert D.M., Dogne J.M. et al. // Epilepsia. 1997. Vol. 38, № 3. Р. 334-337.
71. Metabolism of retigabine (D-23129), a novel anticonvulsant / Hempel R., Schup­ke H., McNeilly P.J. et al.// Drug. Metab. Dispos. 1999. Vol. 27, № 5. Р. 613-22.
72. D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal mo­dels of epileptic seizures / Rostock A., Tober C., Rundfeldt C. et al. // Epi­lep­sy Res. 1996. Vol. 23, № 3. Р. 211-223.
73. Rundfeldt C. The new anticonvulsant retigabine (D-23129) acts as an ope­ner of K+ channels in neuronal cells. // Eur.J.Pharmacol.- 1997.-Vol. 336, № 2-3. - Р.243-249.
74. (Aryloxy)aryl semicarbazones and related compounds: a novel class of anti­convulsant agents possessing high activity in the maximal electroshock screen / Dimmock J.R., Puthucode R.N., Smith J.M. et al. // J.Med.Chem. 1996. Vol. 39, № 20. Р. 3984-3997.
75. Structural modifications of the primary amino group of anticonvulsant aryl se­mi­carbazones / Dimmock J.R., Puthucode R.N., Lo M.S. et al. // Pharmazie. 1996. Vol. 51, № 2. Р. 83-88.
76. Anticonvulsant activity of thioureido derivatives of acetophenone semi­car­ba­zone / Pandeya S.N., Mishra V., Singh P.N., Rupainwar D.C.// Pharmacol. Res. 1998. Vol. 37, № 1. Р. 17-22.
77. Dimmock J.R., Baker G.B. Anticonvulsant activities of 4-bro­mo­benz­al­de­hyde semicarbazone // Epilepsia. 1994. Vol. 35, № 3. Р. 648-55.
78. Isolation and identification of the major urinary metabolite of 4-(4-flu­oro­phen­oxy)benzaldehyde semicarbazone after oral dosing to rats / Dimmock J.R., Semple H.A., John S. et. al. // J.Med.Chem. 1999. - Vol. 42, № 4. Р.260-2.
79. Pat. 98/47869 WO, Int.Cl.6 C07D 211/06, 213/02, 215/02, 239/02, 309/02, A61K 31/35, 31/44, 31/445, 31/47, 31/505. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones ant thiosemicarbazones and the use of thereof / Y.Wang, S.Xiong, N.Lan et al. (US); Technology Drive. (US). № PCT/US98/08004; Заявл. 22.04.1997; Опубл. 29.10.1998.
80. Anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of some 6-chlorobenzothiazolyl-2-thiosemicarbazones /Yogeeswari P., Sriram D., Sunil Jit L.R. et al. // Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37, № 3. Р. 231-6
81. Anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of 5-(un)-substituted isatinimino derivatives / Pandeya S.N., Sriram D., Yogeeswari P., Stables J.P. // Pharmazie. 2001. Vol.56, № 11. Р. 875-6
82. PandeyaS.N., RajaA.S., StablesJ.P. Synthesis of isatin semicarbazones as novel anticonvulsants - role of hydrogen bonding // J. Pharm. Pharm. Sci. 2003. Vol. 5, № 3. Р.266-71
83. Pandeya S.N., Smitha S., Stables J.P. Anticonvulsant and Sedative-Hypnotic Activities of N-Substituted Isatin Semicarbazones // Arch.Pharm.(Weinheim Ger.). 2002. Vol. 335, № 4. Р. 129 134
84. Anticonvulsant activity of hydrazones, Schiff and Mannich bases of isatin derivatives / SridharS.K., PandeyaS.N., StablesJ.P.