ФАРМАКОГНОСТИЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ВИДІВ РОДУ CRATAEGUS L. ФЛОРИ УКРАЇНИ : Фармакогностичное ИССЛЕДОВАНИЯ ВИДОВ РОДА CRATAEGUS L. ФЛОРЫ УКРАИНЫ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Сидора Наталя Вячеславівна

УДК: 615.322:582.734.3:577.213

ФАРМАКОГНОСТИЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ВИДІВ РОДУ
CRATAEGUS L. ФЛОРИ УКРАЇНИ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
фармацевтичних наук

Науковий керівник
Ковальова Алла Михайлівна
доктор фармацевтичних наук,
професор

Харків 2007

ЗМІСТ

Сторінка

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. Сучасний стан фармакогностичного вивчення представників роду Crataegus L. (Огляд літератури)

11

1.1. Морфологічна характеристика роду Crataegus L.

11

1.2. Еколого-географічна характеристика видів роду Crataegus L.

13

1.3. Сучасний стан дослідження біологічно активних речовин видів роду Глід

15

1.3.1. Фенольні сполуки

15

1.3.2. Ізопреноїди

20

1.3.3. Азотовмісні сполуки

21

1.3.4. Інші групи біологічно активних сполук

21

1.4. Фармакотерапевтичні властивості біологічно активних речовин видів глоду та застосування в медицині

22

Висновки

30

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

31

Об’єкти дослідження, методи, методики, прилади

31

РОЗДІЛ 2. Морфолого-таксономічне та хемотаксономічне дослідження роду Сrataegus L.

35

2.1. Морфологотаксономічне дослідження роду Crataegus L.

35

2.2. Хемотаксономічне дослідження роду Crataegus L.

55

2.3. Визначення перспективних видів роду Crataegus L. як джерел біологічно активних речовин

62

2.4. Виявлення корелятивних зв’язків між хімічним складом і морфологічними ознаками глодів

69

Висновки

73

РОЗДІЛ 3. Ідентифікація, виділення та встановлення структури біологічно активних речовин з досліджуваних видів глодів

74

3.1. Виявлення біологічно активних речовин у досліджуваних рослинах

74

3.2. Виділення біологічно активних речовин з досліджуваної сировини

76

3.3. Ідентифікація та встановлення структури біологічно активних речовин

79

3.4. Кількісне визначення біологічно активних речовин

94

3.4.1. Флавоноїди

94

3.4.2. Гідроксикоричні кислоти

99

3.4.3. Дубильні речовини

101

3.5. Визначення вільних та зв’язаних амінокислот плодів та екстрактів глодів

104

3.6. Дослідження ліпофільних сполук плодів глодів

111

3.7. Визначення сапогенінів

118

3.8. Хромато мас спектрометричне дослідження сполук квіток глодів

119

3.8.1. Ароматичні сполуки

119

3.8.2. Ліпофільні сполуки

121

3.9. Хромато мас спектрометричне дослідження компонентів ефірних олій квіток глодів

123

3.10. Дослідження мікроелементного складу плодів та екстрактів глодів

126

Висновки

130

РОЗДІЛ 4. Розробка комплексного лікарського препарату на основі екстракту глоду та вивчення його фармакологічної активності

131

4.1. Розробка технології комплексного препарату на основі отриманих субстанцій

131

4.1.1. Одержання комплексного препарату на основі рідкого екстракту глоду

134

4.2. Вивчення антигіпертензивної активності комплексу на основі екстракту глоду

136

Висновки

141

РОЗДІЛ 5. Розробка проектів аналітичної нормативної документації на лікарський препарат та сировину

142

5.1. Розробка статей аналітичної нормативної документації на препарат

142

5.2. Стандартизація плодів глодів

146

5.2.1. Макро та мікроскопічне дослідження

146

5.2.2. Якісне та кількісне визначення органічних кислот

147

5.2.3. Визначення числових показників плодів глодів

151

Висновки

151

ВИСНОВКИ

152

CПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

154

ДОДАТКИ

178

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
Загальні скорочення:
АГ артеріальна гіпертензія
АНД аналітично нормативна документація
АПФ ангіотензин перетворюючий фермент
АТ артеріальний тиск
БАР ­ біологічно активні речовини
бр. бруньки
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ГФ XI Державна Фармакопея СРСР, XI видання
ГХ газова хроматографія
завв. заввишки
завд. завдовжки
завш. завширшки
кв. квітки
Кгс коефіцієнти парної спорідненості
Кпс коефіцієнти групової спорідненості
кор. кора
л. листя
пл. плоди
ПХ паперова хроматографія
секц. секція
ТШХ тонкошарова хроматографія
Ph Eur Європейська фармакопея

ВСТУП

Актуальність теми. Одним із завдань вітчизняної фармації є створення достатньої сировинної бази лікарських рослин для отримання ефективних препаратів. Для комплексного лікування гіпертонічної хвороби I-II стадії широко застосовують фітопрепарати, тому цілеспрямований пошук нових джерел біологічно активних речовин (БАР) та створення на їх основі лікарських препаратів серцево-судинної, зокрема, антигіпертензивної дії є актуальним завданням фармації.
Флора України відрізняється різноманітним видовим складом рослин, багато з яких є джерелами препаратів серцево-судинної дії. Особливої уваги потребують рослини великих родів, з яких лише деякі представники використовуються в медицині. Таким об’єктом є поліморфний рід Глід Crataegus L., 14 видів якого є фармакопейними (ГФ XI видання). Відомо, що на території України росте понад 30 видів глодів, з них 4 є фармакопейними, сировинна база яких недостатня. Особливої уваги заслуговують інтродуковані в Україні північноамериканські види глодів, які відрізняються від європейських крупними плодами, тіньовитривалістю, засухостійкістю та іншими перевагами. Об’єктами нашого дослідження стали неофіцинальні культурні та дикорослі представники роду Crataegus L. флори України, що мають достатню сировинну базу. На цей час хімічний склад та фармакологічні властивості неофіцинальних видів глодів вивчено недостатньо. Такі обставини створюють передумови для всебічного фармакогностичного та біологічного дослідження глодів як джерел БАР.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом проблемної комісії Фармація” МОЗ та АМН України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Національного фармацевтичного університету Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва для дорослих і дітей” (номер державної реєстрації №0198U007008).
Мета і завдання дослідження. Мета роботи фармакогностичне дослідження видів роду Crataegus L. флори України для виявлення нових перспективних джерел БАР та створення на їх основі препарату антигіпертензивної дії.
Для здійснення поставленої мети необхідно було виконати такі завдання:
· скласти аналітичний огляд за результатами фармакогностичного і фармакологічного досліджень та застосування препаратів представників роду Глід;
· провести таксономічне вивчення численного роду Crataegus L. на основі сучасних інформаційних технологій, використовуючи методи граф-аналізу в систематизації морфологічних характеристик і фенольного складу;
· встановити корелятивні зв’язки між морфологічними ознаками та хімічним складом таксонів для цілеспрямованого пошуку природних сполук серед глодів для виявлення перспективних видів роду Глід як джерел БАР;
· виділити індивідуальні сполуки, ідентифікувати та встановити їх структуру;
· провести визначення флавоноїдного, поліфенольного, жирнокислотного, амінокислотного та мікроелементного складу сировини досліджуваних видів;
· визначити компонентний склад ефірної олії квіток глодів;
· встановити морфолого-анатомічні діагностичні ознаки сировини видів глодів;
· розробити технологічну схему отримання екстрактів глодів, комплексного препарату на їх основі та встановити їх фармакологічні властивості;
· розробити розділи проектів аналітичної нормативної документації (АНД) на сировину та отриманий комплексний препарат.
Об’єкти дослідження: листя, плоди, квітки видів роду Crataegus L. і групи БАР фенольні сполуки (прості феноли, гідроксикоричні кислоти, кумарини, флавоноїди, дубильні речовини), амінокислоти, жирні кислоти, каротиноїди, органічні кислоти, терпеноїди, сапогеніни, мікроелементи, які обумовлюють фармакологічну активність досліджуваної сировини.
Предмет дослідження: морфолого-таксономічне та хемотаксономічне дослідження представників роду Crataegus L.; виявлення корелятивних зв’язків між морфологічною будовою глодів та якісним складом фенольних сполук; виявлення перспективних видів глодів як джерел БАР; виявлення, кількісне визначення, виділення та встановлення структури БАР; розробка технології лікарського препарату на основі сировини досліджуваних видів глодів; стандартизація рослинної сировини та одержаного препарату.
Методи дослідження: морфолого-таксономічне та хемотаксономічне дослідження проводили з використанням сучасних інформаційних технологій та програмного забезпечення Microsoft Excel. Якісний склад та кількісний вміст БАР визначали методами хімічного та хроматографічного аналізу на папері, в тонкому шарі сорбенту, за допомогою газорідинної та газової хроматографії з застосуванням приладів Т339 М Mikrotechna-Praha та Хром-5, хромато-мас-спектрометрії на газовому хромато-мас-спектрографі HP6890 GC, атомно-емісійної спектрофотометрії на спектрографі ДФС-8.
Для виділення БАР з рослинної сировини застосовували колонкову хроматографію на поліамідному сорбенті, силікагелі та препаративну паперову хроматографію. Структуру досліджених сполук встановлено з використанням інструментальних методів аналізу УФ-спектрометрії (СФ-46) та ІЧ-спектрометрії (Specord 75IR), методів хроматографічного аналізу, порівняння фізико-хімічних властивостей виділених речовин і вірогідних зразків. Температуру плавлення фенольних сполук визначали на блоці Кофлера Franz Kustner nqch K:G:Dresden; N.K. 70/3314k.
Фармакологічні дослідження проводили in vivo, оцінюючи ефективність за ступенем антигіпертензивної активності у спонтанно гіпертензованих щурів. Для анатомічного дослідження плодів представників роду Глід використовували мікроскопи МБР-1 і МБР-2, знімки мікропрепаратів виконували цифровим фотоапаратом Nikon 5600 та Kodak Easy Shape 5.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено морфолого-таксономічне дослідження 38 видів та хемотаксономічне дослідження 12 видів роду Crataegus L. флори України; на основі методів граф-аналізу багатофакторних даних характеристики роду проаналізовано 12202 негативних та позитивних станів ознак; виявлено корелятивні зв’язки між морфологічними ознаками та якісним складом фенольних сполук та на основі одержаних даних встановлено перспективні види глодів як джерела БАР.
Вперше у сировині досліджуваних видів глоду ідентифіковано 114 та встановлено структуру 103 сполук: 10 похідних бензолу та 4 похідних фенолу, 4 гідроксикоричні кислоти, 3 гідроксикумарини, 13 флавоноїдів, 16 амінокислот, 14 жирних кислот, 15 мікроелементів, 14 терпеноїдів, 10 аліфатичних сполук. Хроматографічно в плодах ідентифікували хлорофіли, каротиноїди, олеанолову, урсолову кислоти та хедерагенін. Вперше з сировини північноамериканських глодів виділено 20 фенольних сполук. У плодах та екстрактах глодів проведено кількісне визначення флавоноїдів, органічних кислот, амінокислот, жирних кислот, каротиноїдів, мікроелементів; в листі дубильних речовин.
Встановлено основні морфолого-анатомічні діагностичні ознаки сировини неофіцинальних видів.
На спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату Фітокардин” антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії, що містить екстракт глоду, подано заявку на патент України (Заявка а200606158. МПК6 А 61 К 38/00).
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано використання плодів трьох видів глоду флори України як джерел БАР для створення комплексних препаратів серцево-судинної дії. Розроблено технологію одержання комплексного препарату Фітокардин” з антигіпертензивною, антиаритмічною та седативною активністю. Методики хроматографічного дослідження фенольних сполук та кількісного визначення суми флавоноїдів, а також результати морфолого-анатомічного дослідження плодів впроваджено в навчальний процес кафедри фармакогнозії та ботаніки Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького; кафедри фармації Івано-Франківського медичного університету; кафедри фармакогнозії з курсом ботаніки Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського; кафедри фармакогнозії та ботаніки Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Розроблено розділи проекту АНД на сировину та одержаний препарат.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. Дисертанту належить вирішальна роль у визначенні мети дослідження, шляхів її реалізації, плануванні та проведенні експерименту, інтерпретації та узагальненні одержаних результатів, формуванні основних положень та висновків, що захищаються. Автором проведено літературно-патентний пошук інформаційних джерел про розповсюдження, хімічний склад і використання рослин роду Глід у науковій та народній медицині. На основі морфолого-таксономічного та хемотаксономічного дослідження виявлено корелятивні зв’язки між морфологічними ознаками та якісним складом фенольних сполук глодів та визначено перспективні види глоду як джерела БАР. Досліджено якісний склад сировини глодів, ідентифіковано 114 та встановлено структуру 103 сполук різної хімічної природи, визначено кількісний вміст основних груп БАР в сировині глодів, в отриманих субстанціях та препараті. Розроблено технологію одержання рідких екстрактів з плодів трьох видів глоду. Розроблено розділи проектів АНД на комплексний препарат, який містить екстракт плодів глоду Арнольда.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на Науково-практичній конференції Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), I Міжнародній науково-практичній конференції Науковий потенціал світу 2004” (Дніпропетровськ, 2004), науково-практичному семінарі Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії” (Харків, 2004), VI Національному з’їзді фармацевтів України Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005), II Międzynarodowej naukowe-praktycznej konferencji Wykształcenie i nauka bez granic 2005” (Przemyśl, 2005), Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі Ліки та життя” (Київ, 2005), Наук.-практ. конф. Лікувальна косметика: дійсність та майбутнє” (Харків, 2005), XII Російському національному конгресі Человек и лекарство” (Москва, 2006), X Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2006), X Международном съезде Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения” (СПб, 2006), II Мiжнар. наук.-практ. конф. Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономiчнi дослiдження нових лiкарських засобiв та бiологiчно активних добавок” (Харків, 2006), Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі Ліки та життя” (Київ, 2007), 7th International congress of young medical scientists (Poznan, 2007), Всеукраїнській конференції студентів та молодих вчених Актуальні питання створення нових лікарських засобів” (Харків, 2007), The Regional Conference and Scientific Exhibition on Medicinal, Aromatic, and Poisonous Plants (Sana’a, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 статей у фахових виданнях, 1 патент України, 16 тез доповідей.

bibliography

ВИСНОВКИ
1. Проведено фармакогностичне дослідження видів роду Crataegus L. флори України; виявлено перспективні види C.аrnoldiana Sarg., C.submollis Sarg., та C.canadensis Sarg. як джерела БАР; на основі екстракту плодів глоду Арнольда створено комплексну лікарську форму антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії.
2. Вперше проведено морфолого-таксономічне дослідження 38 видів глоду, в результаті якого виявлено групу таксонів, що показує найбільшу спорідненість з рештою видів та визначає морфологічну характеристику роду. Виявлено розділення роду на декілька груп (гілок), сукупність ознак яких корелює з природними ареалами розповсюдження цих видів.
3. Вперше проведено хемотаксономічне дослідження 12 видів глоду: 9 нефармакопейних культурних видів північноамериканської групи та 3 фармакопейних видів; визначено хімічний профіль роду Глід.
4. Виявлено корелятивні зв’язки між морфологічними ознаками та хімічним складом таксонів, що створює передумови для цілеспрямованого пошуку БАР та виявлення перспективних видів. Встановлено, що види С. macracantha Lodd. та C.mollis Sarg. потребують поглибленого вивчення.
5. На основі результатів аналізу фізико-хімічних властивостей, даних хромато-мас-спектрометрії та газорідинної хроматографії встановлено структуру 103 речовин; серед яких похідні бензолу та фенолу, фенілпропаноїди, флавоноїди, терпеноїди, амінокислоти, жирні кислоти, мікро- та макроелементи.
6. Вперше виділено 20 фенольних сполук з глодів північноамериканської групи: флавоноїдів 13, гідроксикоричних кислот 4, кумаринів 3. Сполуки ідентифіковані як: кофейна кислота; ферулова кислота; хлорогенова кислота; неохлорогенова кислота; умбеліферон; ескулетин; скополетин; апігенін; лютеолін; кемпферол; кверцетин; гіперозид; ізокверцитрин; кверцитрин; рутин; біокверцетин; антозид; вітексин; орієнтин; ацетилвітексин.
7. В плодах та екстрактах глодів визначено кількісний вміст суми гідроксикоричних кислот, флавоноїдів, поліфенолів, вільних та зв’язаних амінокислот, жирних кислот, органічних кислот, аскорбінової кислоти та каротиноїдів.
8. Розроблено склад та технологічну схему отримання екстрактів плодів глодів: глоду Арнольда, глоду канадського та глоду м’якуватого.
9. Розроблено комплексний препарат Фітокардин” на основі екстракту глоду Арнольда та встановлено його антигіпертензивну активність. Розроблено розділи проектів АНД на плоди глодів та на препарат Фітокардин”.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Алюкина Л.С. Содержание флавоноидов и Вит. Р у некоторых дикорастущих представителей флоры Казахстана / Л.С. Алюкина, Р.М. Кунаева, Л.К. Клышев // АН Каз ССР: Тр. ин-та ботаники. Алма-Ата, 1966. Т. 22. С. 128 138.
2. Амінокислотний склад екстракту Crataegus monogina Jacg. / Н.В. Сидора, А.М. Ковальова, С.В. Ковальов, А.М. Комісаренко // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28 30 верес. 2005 р. Х., 2005. С. 775 776.
3. Андреева Л.А. Исследование боярышников однопестичного и пятипестичного с целью получения галеновых препаратов как сердечного средства // Тез. докл. 18й науч. конф. Одесс. фармац. инта. 1956. С.14.
4. Арабидзе Г.Г. Артериальная гипертензия: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Рус. мед. журнал. 1999. № 15. С. 702 705.
5. Арабидзе Г.Г. Артериальная гипертония: Справочное руководство по диагностике и лечению / Г.Г. Арабидзе, Ю.Б. Белоусов, Ю.А. Карпов. М., 1999. 139 с.
6. Артамонов А.А. Crataegus ambigua (Rosaceae) в бассейне Дона // Ботан. журн. 2001. Т. 86, №11. С. 99 101.
7. Атлас лекарственных растений СССР. М., 1962. 704 с.
8. Ацетилвитексин новый флавоноид из цветков Crataegus sanguinea / М.В. Кашникова, В.И. Шейченко, В.И. Глызин, И.А. Самылина // Химия природ. соедин 1984. №1. С. 108 109.
9. Бандюкова В.А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений // Растит. ресурсы. 1969. Т.5, Вып. 4. С. 590 600.
10. Бараева Т.Э. Распространение и запасы боярышника обманчивого и шиповника собачьего на Криворожье // Фітотерапія в Україні. 2001. № 1. С.5860.
11. Батюк В.С. Виділення та хімічне вивчення флавоноїдів з листя глоду зігнуточашечкового // Фармац. журн. 1964. №2. С.4749
12. Батюк В.С. Получение и химическое изучение флавоноидов боярышника согнуточашечкового: Автореф. дис. канд. хим. наук. М., 1966. 19 с.
13. Батюк В.С. Структура флавоноидов Crataegus curvisepala // Химия природ. соедин. 1966. №4. С. 288 289.
14. Беленькевич Е.И. Биологически активные вещества плодов боярышника и изменение их в процессе созревания // Материалы 5го Всесоюз. семинара по биологически активным (лечебным) веществам плодов и ягод. М., 1976. С.170 173.
15. Бенькович Е.И. Пищевые красители из плодов темноокрашеных видов боярышника / Е.И. Бенькович, Ю.А. Кличко // Химия пищевых добавок: Тез. докл. Всесоюзной конф., г. Черновцы, 25-27 апр. 1989 г. К., 1989. С. 115.
16. Березина Л.Ю. Графы и их применение. М.: Просвещение, 1976. 340 с.
17. Берж К. Теория графов и ее применения. М., 1962. 240 с.
18. Богданова Т.Б. Влияние многокомпонентных тонизирующих препаратов Тан1 и Тан2 на физическую выносливость экспериментальных животных / Т.Б. Богданова, И.М. Бальхаев, Ж.Б. Дашинамжилов // Растит. ресурсы. 1999. Т. 35, Вып.1. С. 108110.
19. Бондар І.М. Фітохімічне дослідження соку плодів обліпихи крушиновидної / І.М. Бондар, Л.Я. Ладна, Д.В. Шешурак // Фармац. журн. 1987. №5. С. 5355.
20. Будзикевич Г. Интерпретация массспектров органических соединений / Г. Будзикевич, К. Джерасси, Д. Уильямс. М.: Мир, 1966. 324 с.
21. Быков В.И. Биологически активные флавоноиды некоторых видов боярышника: Автореф. дис. канд. фармац. наук. М., 1974. 21 с.
22. Быков В.И. К фитохимическому изучению боярышников, произрастающих на территории Хабаровского края // Вопросы фармации на Дальнем Востоке. 1973. Вып.1. С.80 81.
23. Быков В.И. Флавоноидные биозиды цветков боярышника перистонадрезанного / В.И. Быков, В.И. Глызин // Вопросы фармации на Дальнем Востоке. 1977. Вып. 2. С. 40 43.
24. Быков В.И. Флавоноиды рода Crataegus / В.И. Быков, В.И. Глызин // Химия природ. соедин. 1972. №5. С. 672 673.
25. Вафин Р.В. Естественное семенное возобновление боярышников при интродукции // Роль ботанических садов в сохранении биоразнообразия: материалы международной конференции «Сохранение и воспроизводство растительного компонента биоразнообразия», посвящ. 75-летию Ботанического сада Ростовского государственного университета, г. РостовнаДону, 28-30 мая 2002 г. Ростов н/Д, 2002. С. 182 185.
26. Вафин Р.В. Боярышники: Интродукция и биологические особенности / Р.В. Вафин, В.П. Путенихин. М.: Наука, 2003. 240 с.
27. Вечар А.С. О флавоноидах некоторых видов рода Crataegus L. / А.С. Вечар, Е.И. Бенькович // Весці АН БССР Сер. Біял. навук. 1970. №6. С.107110.
28. Вечар А.С. Колькасць флавоноідных злучэнняу у пасняваючых плодах глоду / А.С. Вечар, Я.І. Бяньковіz // Весці АН БССР. Сер. Біял. навук. 1971. №2. С.1618.
29. Влияние экстракта боярышника на мозговой кровоток и его ауторегуляцию / М.Д. Гаевый, Н. Хаятулла; Пятигорск. фармац. инт.Пятигорск, 1993. 14с. Рус.деп. в ДЕП в ВИНИТИ 16.11.93., 2842В93.
30. Вульфсон Н.С. Массспектрометрия органических соединений / Н.С.Вульфсон, В.Г.Заикин, А.И. Микая. М.: Химия, 1986. 312 с.
31. Гаевый М.Д. Изменение гемодинамических, транскапилярных и метаболических процессов в ишемизированном мозге кошек под влиянием экстракта боярышника / М.Д. Гаевый, Насрулла Хая // Материлы 49 региональной конф. по фармации, фармакологии и подготовки кадров. Пятигорск, 1994. С.163.
32. Гликофлавоноиды Crataegus monogyna и Crataegus pentagyna / Н. Николов, В.С. Батюк, И.П. Ковалев, В. Иванов // Химия природ. соедин. 1973. №1. С.116117.
33. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.
34. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11е изд., доп. М.: Медицина, 1989. 400 с.
35. Гусев Е.И. Лекарственные средства в неврологии: Практическое рук. / Е.И. Гусев, Н.А. Дробышева, А.С. Никифоров. М.: Нолидж, 1998. 304 с.
36. Гусейнов Д.Я. Боярышник как антиаритмическое средство // Кардиология. 1966. Т.6, №5. С.8284.
37. Гусейнов Д.Я. Влияние боярышника восточного на сердечнососудистую систему // Сб. тр. Азерб. мед. инт Баку. 1960. Т.7. С.79100.
38. Гусейнов Д.Я. Влияние пятипестичного боярышника на холестериновый атеросклероз у кроликов // Фармакология и токсикология. 1963. Т.26, №4. С.435439.
39. Гусейнов Д.Я. К фармакологии суммы сапонинов боярышника пятипестичного // Фармакология и токсикология. 1965. Т. 28, №2. С. 172176.
40. Гусейнов Д.Я. Сравнительная оценка фармакологических свойств различных видов азербайджанского боярышника // Сб. тр. Азерб. мед. инт. Баку. 1960. Т. 8. С. 333 341.
41. Гусейнов Д.Я. Экспериментальное и клиническое изучение боярышника пятипестичного, произрастающего в Азербайджане // Сов. медицина. 1961. №2. С. 114 118.
42. Гусейнов Д.Я. Влияние боярышника кавказского на сердечнососудистую систему / Д.Я. Гусейнов, П.А. Юзбашинская // Сб. тр. Азерб. мед. инт. Баку. 1960. Т. 7. С. 50 58.
43. Гусейнов Д.Я. Влияние жидкого спиртового экстракта боярышника пятипестичного на желчеотделение / Д.Я. Гусейнов, П.А. Юзбашинская // Азерб. мед. журн. 1961. №2. С. 60 64.
44. Гусейнов Д.Я. Влияние жидкого спиртового экстракта боярышника пятипестичного на сахарообразовательную функцию печени теплокровных животных / Д.Я. Гусейнов, П.А. Юзбашинская // Сб. тр. Азерб. мед. ин-т. Баку. 1960. Т. 8. С. 270 273.
45. Деревья и кустарники СССР / Ред. С.И. Соколов. М., 1954. Т.3. С.873.
46. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науковоексперттний фармакопейний центр”. 1е вид. Харків: РІРЕГ, 2001.520 с.
47. Дослідження мікроелементного складу екстракту Crataegus nigra L. / С.В. Ковальов, Н.В. Сидора, А.М. Ковальова, А.М. Комісаренко // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. Х., 2005. С. 722.
48. Евдокимов О.В. Изучение липофильной фракции плодов боярышника / О.В. Евдокимов, И.А. Самылина, О.В. Нестерова // Фармация. 1992. Т. 41, №3. С. 60 61.
49. Евдокимова О.В. Изучение тритерпеновых соединений сырьевых источников боярышника: Сб. науч. тр. НИИ фармации МЗ РФ / О.В. Евдокимов, И.А. Самылина. М., 1995. Вып. 34. С. 172 177.
50. Евдокимова О.В. О перспективном виде лекарственного растительного сырья побегах боярышника / О.В. Евдокимов, И.А. Самылина, М.В. Кашникова // Фармация. 1994. Т. 43, №4. С. 28 30.
51. Евдокимова О.Р. Исследование по разработке и стандартизации таблеток плодов боярышника: Сб. науч. тр. НИИ фармации МЗ РФ/ О.В. Евдокимов, И.А. Самылина, И.А. Девяткина. М., 1998. Вып. 37. Ч.2. С. 150 158.
52. Ендовицкая Л.В. Род Crataegus L. во флоре Теучежского района Республики Адыгея / Л.В. Ендовицкая, З.З. Уджуху // «Биосфера и человек»: Междунар. науч.практ. конф., г. Майкоп, 2001г.: Материалы конф. Майкоп, 2001. С. 34 36.
53. Ефимов В.Н. Боярышник // Пчеловодство. 2000. №4. С. 29 31.
54. Зайкин В.Г. Химические методы в массспектроскопии органических соединений / В.Г. Зайкин, А.И. Микая. М.: Наука, 1987. 200 с.
55. Запрягаева В.И. Род Боярышник Crataegus L. // Флора Таджитской ССР: В 7 т. Л., 1975. Т.4. С. 353 372.
56. Изучение фенольных соединений плодов североамериканских видов рода боярышник / Н.Ф. Гончаров, А.М. Ковалева, А.Н. Комиссаренко, Н.В. Сидора, Ю.Н. Авидзба // Человек и лекарство: Тез. докл. XII Рос. нац. конгр., 3-7 апр. 2006 г. М., 2006. С. 12.
57. Изучение химического состава плодов Crataegus pinnatifida / Sun Yingyong, Yong Shubin, Xie Hongxia, Zi Guihai, Qui HaiXia, Zong caoyao Chin // Tradit and Herbat Drugs. 2002. Vol. 33, № 66. С. 483 486.
58. Испандеров Г.Б. Стериновый и тритерпеновый гликозиды Crataegus pentagyna / Г.Б. Испандеров, М.Н. Исаев // Химия природ. соедин. 1974. №1. С. 103 104.
59. Кашникова М.В. Флавоноиды цветков Crataegus sanguinea // Химия природ. соедин. 1984. №1. С. 108.
60. Киселева Т.Л. Состав свободных аминокислот лекарственных препаратов из листьев, цветков и плодов Crataegus alemanniensis Cinovskis / Т.Л. Киселева, И.А. Самылина // Растительные ресурсы. 1989. Т.25., Вып.4. С. 546 552.
61. Кисличенко В.С. Вивчення елементного складу смородини чорної, агрусу відхиленого та їх гібридів // Фармац. журн. 1997. № 7. С. 77 80.
62. Ковальова А.М. Хiмiчне дослiдження лiпофiльних фракцiй плодiв видiв роду Crataegus L. / А.М. Ковальова, Н.В. Сидора // Вiсник фармацiї. 2006. № 4. С. 8 12.
63. Ковальова А.М. Морфологотаксономiчне дослiдження видiв роду Crataegus L. / А.М. Ковальова, Н.В. Сидора, С.В. Ковальов // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономiчнi дослiдження лiкарських засобiв та бiологiчно активних добавок: Тез. доп. II Мiжнар. наук.-практ. конф., м. Харкiв, 12-13 жовт. 2006 р. Х., 2006. С. 61 62.
64. Ковальский В.В. Геохимическая среда и жизнь. М., 1982. 213 с.
65. Количественное определение гиперозида в сырье и жидком экстракте боярышника методом ВЭЖХ / С.Н. Морев, Т.Л. Киселева, Д.М. Попов, И.А. Самылина // Хим.фармац. журн. 1989. Т. 23, №7. С. 853 855.
66. Коломийцева М.Г. Микроэлементы в медицине / М.Г. Коломийцева, Г.Д. Габович. М., 1970. 116 с.
67. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией: Метод. письмо / МЗ РФ. М.: Атмосфера, 2004. 47 с.
68. Компендиум 2001/2002 лекарственные препараты / Ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К., 2001. 1536 с.
69. Кощеев А.К. Дикорастущие съедобные растения в нашем питании. М., 1981. 255 с.
70. Кулиев В.Б. Полисахариды Crataegus / В.Б. Кулиев, Л.В.Политаева // Химия природ. соедин. 1984. №1. С. 104.
71. Ладынина Е.А. Фитотерапия / Е.А. Ладынина, Л.С. Морозова. Л.: Медицина, 1990. 422 с.
72. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. К.: Морион, 2000. 320 с.
73. Лекарственные растения Украины / Д.С. Ивашкин, З.Ф. Катина, И.З. Рыбачук, В.С. Иванов, Л.Т. Бутенко. К.: Урожай, 1975. 360 с.
74. Лисоченко Л.М. Розробка методiв контролю та стандартизацiя деяких фiтохiмiчних препаратiв по бiологiчно активним класам сполук: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.03. Х.: Б.и., 1999. 20 с.
75. Лікарські рослини: Енциклопедичний довідник / Відп. Ред. А.М. Гродзінський. К.: Гол. ред. УРЕ, 1990. С. 112.
76. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. Х.: Торсинг, 1997. 592 с.
77. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. М., 2000. 540 с.
78. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых средств. М.: Бином, 2002. 926 с.
79. Моляка А.Н. Вміст деяких активних речовин в одноричному пагоні інтродукованих та дикорослих видів глоду (Crataegus) / А.Н. Моляка, В.А Соломаха // Використання та збагачення рослинних ресурсів України. К., 1977. С. 91 96.
80. Моляка А.Н. Содержание некоторых биологически активных веществ в органах боярышника однопестичного / А.Н. Моляка, В.А Соломаха // Проблемы физиологии и биохимии древесных растений. Красноярск, 1974. Вып. 1. С. 43 45.
81. Морфологоанатомічне дослідження деяких представників видів роду Crataegus L. / Н.В. Сидора, А.М. Ковальова, С.В. Ковальов, А.М. Комісаренко // Науковий потенціал світу ‘2004”: Матеріали I Міжнар. наук.практ. конф. Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2004. С. 12 13.
82. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М.: Медицина, 1991. 560 с.
83. Муравьев И.А. О природе веществ плодов кровавокрасного боярышника, определяющих их кардиотропную активность / И.А. Муравьев, Н.Д. Бреднева // Фармация. 1987. Т.36, №3. С. 32 34.
84. Мурзагалиев У. Фитохимическое изучение боярышника джунгарского, произрастающего в АлмаАтинской обл. / У. Мурзагалиев, Б. Бабажанова // Актуальные проблемы фармации. АлмаАта, 1991. С. 98 101.
85. Некоторые аспекты изучения биологически активных веществ и фармакологических свойств лекарственных растений / В.Д. Белоногова, Н.С. Корепанова, Г.И. Олешко, П.В. Назаренко, Д.М. Мухамеджанова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2003. №.4. С.16 20.
86. Никитина А.В. Оценка видового разнообразия рода Crataegus L. в условиях Московской области и его размножение / А.В. Никитина, Н.Ф. Харитонович // Моск. гос. унт леса: Науч. тр. 2000. Вып.303. С. 199 203.
87. Николаев С.М. Желчегонные свойства сухого экстракта из растительного сбора тибетской медицины «семь драгоценных» / С.М. Николаев, З.Г. Самбуева, Г.В. Чихирова // Растительные ресурсы. 2004. Т. 40, Вып.2. С. 119 123.
88. Николов Н. Нови фловоноиди от Crataegus monogyna L. и Crataegus pentagyna W. et K. // Фармация (НРБ). 1977. Т.27, №. 6. С. 18 24.
89. Николов Н. Флавоноиды от Crataegus pentagyna W. et K. // Фармация (НРБ). 1974. Т. 24. №. 3. С. 25 27.
90. Николов Н.В. Деякі структурні особливості глікофлаваноїдів глоду / Н.В. Николов, В.І. Литвиненко // Фармац. журн. 1973. №1. С. 78 81.
91. Николов Н.И. Новые флавановые Сбиозиды из Crataegus monogyna и Crataegus pentagyna // Химия природ. соедин. 1975. №3. С. 422 423.
92. Николов Н.И. Кратезид новый флавоногликозид из Crataegus monogyna и C. pentagyna / Н.И. Николов, В.С. Батюк, В.Н. Иванов // Химия природ. соедин. 1973. №2. С. 153 156.
93. Николов Н.И. ДиCгликозиды из Crataegus monogyna / Н.И. Николов, Р.И. Воденичаров // Химия природ. соедин. 1975. №3. С. 423 424.
94. Николов Н.И. Глогозид новый флавоноид из Crataegus pentagyna / Н.И. Николов, В.И. Литвиненко, И.П. Ковалев // Химия природ. соедин. 1973. №2. С.148 151.
95. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М., 1977. 221 с.
96. Носаль М.А. Лекарственные растения и способы их применения в народе / М.А. Носаль, И.М. Носаль К., 1960. 256 с.
97. О фармакологической активности препаратов боярышника / А.М. Анцышкина, Е.А. Барабанов, И.А. Самылина, Н.В. Каверина // Фармация. 1990. Т. 39, №2. С. 62 65.
98. Обгрунтування перспективностi використання глоду в медицинi / Н.В. Сидора, А.М. Ковальова, А.М. Комiсаренко, С.В. Ковальов // Фiтотерапiя. Часопис. 2006. № 2. С. 45 48.
99. Определитель высших растений Украины / Отв. ред. Ю.Н. Прокудин. К.: Наук. думка, 1987. 548 с.
100. Осташевский А.Я. Влияние экологических факторов на количество косточек в плодах боярышников / А.Я. Осташевский, В.Г. Собко // Актуальные вопросы охраны и использование растительности Таджикистана: Материалы докл. респ. науч. конф., г. Душанбе, 14-16 нояб. 1990 г. Душанбе, 1990. С. 88 89.
101. Остроумова О.Д. Когда необходимо начинать лечение артериальной гипертонии с фиксированных комбинаций? Новые тенденции / О.Д. Остроумова, О.В. Головина // Consilium medicum. 2005. № 1. С. 3 6.
102. Перспективи використання видів глоду в косметології / Н.В. Сидора, С.В. Ковальов, А.М. Ковальова, А.Л. Вількер, О.А. Іщенко // Лікувальна косметика: дійсність та майбутнє: Зб. матеріалів наук.практ. конф., м. Харків, 18 берез.2005 р. Х., 2005. С. 42 43.
103. Перспективные виды рода боярышник флоры Украины / Г.Т. Сиренко, Л.Н. Дикань, Е.В. Бухарина, Н.А. Бондаренкова, Л.Я.Топчий // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. науч.практической конф., 23-24 сент. 1992 г. Х., 1992 . С. 82.
104. Перспективы создания экстракционных препаратов боярышника / Н.В. Марченко, Е.Е. Лесновская, Е.И. Саканян, О.В. Гончарук, В.Ю. Мясноков, Е.В. Иванов // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы V Международного съезда, г.СанктПетербургПетродворец, 57 июля 2001 г. СПб, 2001. С.97 100.
105. Петрова В.П. Биохимия дикорастущих плодовоягодных растений. К.: Вища шк., 1986. 287 с.
106. Петрова В.П. Катехіни та лейкоантоціани плодів деяких видів глоду (Crataegus L.) // Укр. ботан. журн. 1972. Т. 29, №2. С. 144 147.
107. Плоды боярышника. Технические условия: ГОСТ Р 5024492 РФ.
108. Полякова А.А. Массспектрометрия в органической химии / А.А. Полякова, Р.А. Хмельницкий. Л.: Химия, 1972. 368 с.
109. Промышленная технология лекарств: В 2х т. / Под. ред. В.И. Чуешова. Х.: Основа, 1999. Т. 2. С. 96 98.
110. Пронченко Г.Е. Лекарственные растительные средства: Справ. М.: Гэотармед, 2002. 288 с.
111. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Сем. HydrangeaceaeHaloragaceae. Л.: Наука, 1987. 326 с.
112. Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленков. М., 2005. Т. 4. 973 с.
113. Розділяюча здатність пластинок дл