Григоренко Олександр Олегович Циклічні амінокислоти, їх похідні та аналоги - джерела сполук для створення лі­карських засобів

brief description

Григоренко Олександр Олегович, доцент кафедри органічної хімії Київського національного університе­ту імені Тараса Шевченка: «Циклічні амінокислоти, їх похідні та аналоги - джерела сполук для створення лі­карських засобів» (02.00.03 - органічна хімія). Спец­рада Д 26.001.25 у Київському національному універ­ситеті імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
ГРИГОРЕНКО ОЛЕКСАНДР ОЛЕГОВИЧ
УДК [547.51+547.7]:547.466:615.012.1
ДИСЕРТАЦІЯ
“ЦИКЛІЧНІ АМІНОКИСЛОТИ, ЇХ ПОХІДНІ ТА АНАЛОГИ –
ДЖЕРЕЛА СПОЛУК ДЛЯ СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ”
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
доктора хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
____________(О. О. Григоренко)
Науковий консультант
КОМАРОВ ІГОР ВОЛОДИМИРОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
КИЇВ – 2019

ЗМІСТ
АНОТАЦІЯ 2
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА 15
ЗМІСТ 22
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ 26
ВСТУП 30
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ КОНЦЕПЦІЇ НА МЕЖІ ОРГАНІЧНОГО СИНТЕЗУ ТА
СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ (Літературний Огляд) 39
1.1. Вступ 39
1.2. Теоретичне вивчення хімічного простору: критерії дизайну високоякісних
бібліотек хімічних сполук 42
1.2.1. Структурні особливості 42
1.2.2. Фізико-хімічні властивості та пов’язані молекулярні дескриптори 47
1.2.3. Різноманіття бібліотек хімічних сполук 52
1.2.4. Скафолди 56
1.3. Вивчення хімічного простору методами органічного синтезу: концепції, що
стосуються вирішення задач створення лікарських засобів 61
1.3.1. Синтез, орієнтований на різноманіття 66
1.3.2. ДНК-кодовані бібліотеки 75
1.3.3. Біологічно орієнтований синтез 75
1.3.4. Роль природних сполук у створення лікарських засобів.
Перенаправлений тотальний та функціонально орієнтований синтези 82
1.3.5. Лідер-орієнтований синтез 82
1.3.6. Органічний синтез для фрагментно-орієнтованого створення
лікарських засобів 84
1.3.7. Будівельні блоки для створення лікарських засобів 89
1.4. Чи не забагато правил для створення лікарських засобів? 94
1.4.1. За межами «правила п’яти» 95
23
1.4.2. Ковалентні ліганди 97
1.5. Висновки з літературного огляду 100
РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ БІЦИКЛІЧНИХ КОНФОРМАЦІЙНО ОБМЕЖЕНИХ
АМІНОКИСЛОТ 104
2.1. Літературна довідка 104
2.1.1. Біциклічні циклопропановмісні амінокислоти з ендоциклічним
атомом нітрогену аміногрупи 105
2.1.2. Інші біциклічні - та -амінокислоти з ендоциклічним атомом
нітрогену аміногрупи та карбоксильною групою у голові моста 111
2.1.3. Спіроциклічні циклобутановмісні амінокислоти 124
2.2. Синтез біциклічних циклопропановмісних амінокислот з ендоциклічним
атомом нітрогену аміногрупи 131
2.2.1. Синтез N-Boc-4,5-метано--проліну 132
2.2.2. Синтез 3,4-метаноніпекотинової кислоти 136
2.2.3. Синтез 2,3-метано--проліну 140
2.2.4. Синтез N-Boc-5-азаспіро[2.4]гептан-6-карбонової кислоти 144
2.3. Тандем реакції Штрекера – внутрішньомолекулярної нуклеофільної
циклізації у синтезі -амінокислот 148
2.3.1. Синтез цис-2,3-пропанопроліну 149
2.3.2. Синтез біциклічних аналогів піпеколінової кислоти 152
2.3.3. Синтез ,-діамінокислоти – похідної 2,5-
діазабіцикло[2.2.1]гептану 154
2.3.4. Альтернативний підхід до синтезу 2,4-етанопроліну 161
2.3.5. Біциклічні аналоги проліну – органокаталізатори в асиметричній
реакції α-алкілювання альдегідів 164
2.4. Підходи, що грунтуються на внутрішньомолекулярній диференціації
функціональних груп в ключових проміжних сполуках 167
2.5. Синтез амінокислот – похідних (аза)спіро[3.3]гептану 177
2.5.1. Синтез аналогів глутамінової кислоти – похідних спіро[3.3]гептану 179
24
2.5.2. Синтез аналогів орнітину та γ-аміномасляної кислоти – похідних
азаспіро[3.3]гептану 184
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ ЦИКЛІЧНИХ КОНФОРМАЦІЙНО ОБМЕЖЕНИХ
БУДІВЕЛЬНИХ БЛОКІВ, ЩО ҐРУНТУЮТЬСЯ НА ІДЕЇ ІЗОСТЕРНИХ
ЗАМІЩЕНЬ В АМІНОКИСЛОТАХ ТА ЇХ АМІДНИХ ПОХІДНИХ 188
3.1. Синтез та дослідження похідних гетероаліфатичних аміносульфонових
кислот 189
3.1.1. Літературна довідка 189
3.1.2. N-Захищені похідні гетероаліфатичних аміносульфонілхлоридів 192
3.1.3. Модельні пептидоміметики на основі гетероаліфатичних
аміносульфонових кислот 197
3.2. Синтез будівельних блоків, що генеровані шляхом поєднання фрагментів
насичених гетероциклічних амінів та азолів 210
3.2.1. Літературна довідка 210
3.2.2. Синтез 1-(піролідин-2-ілметил)-1H-азолів та їх гомологів на основі
піперидину 222
3.2.3. Синтез похідних піразолу, конденсованих з гетероаліфатичними
амінами 232
РОЗДІЛ 4. ЛІДЕР-ОРІЄНТОВАНИЙ ПАРАЛЕЛЬНИЙ СИНТЕЗ НА ОСНОВІ
РЕАКЦІЇ КАСТАНЬОЛІ-КУШМАНА 252
РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ТРИВИМІРНОСТІ БІФУНКЦІОНАЛЬНИХ СКАФОЛДІВ ЯК
ІНСТРУМЕНТ ВИВЧЕННЯ ЛІДЕР-ПОДІБНОГО ХІМІЧНОГО ПРОСТОРУ 262
5.1. Діаграми вихідних векторів 262
5.2. Аналіз найпростіших дизаміщених насичених карбо- та гетероциклічних
скафолдів 265
5.2.1. Циклопропани та циклобутани 267
5.2.2. Циклопентани 270
5.2.3. Циклогексани 272
5.2.4. Азетидини та піролідини 275
5.2.5. Піперидини, морфоліни та піперазини 278
25
5.2.6. (Ді)азепани 281
5.3. Об’єднані діаграми вихідних векторів для найпростіших дизаміщених
насичених карбо- та гетероциклічних скафолдів 285
5.3.1. Об’єднані діаграми для дизаміщених циклоалканів 285
5.3.2. Об’єднані діаграми для поширених дизаміщених аліфатичних
кілець 291
5.4. Аналіз біциклічних конформаційно обмежених діамінів з ендоциклічними
атомами нітрогену 296
5.5. Перспективи застосування діаграм вихідних векторів 306
ВИСНОВКИ 311
ДОДАТКИ 313
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 563

bibliography

ВИСНОВКИ
У дисертаційному дослідженні запропоновано методологію здійснення лідерорієнтованого синтезу, а саме розроблено синтетичні підходи до циклічних
амінокислот, їх похідних та аналогів, а також теоретичні підходи для аналізу
біфункціональних похідних циклічних систем. Для кожного із структурних типів
згаданих сполук визначено основні стратегії їх синтезу, що дозволило одержати 60
лідер-орієнтованих будівельних блоків – джерел сполук для пошуку потенційних
біологічно активних сполук з метою створення лікарських засобів.
1. Циклопропанування за Сімонсом-Смітом покладено в основу ефективного
способу отримання 3,4-метаноніпекотинової кислоти, а також Boc-захищених
4,5-метано-β-проліну та 5-азаспіро[2.4]гептан-6-карбонової кислоти.
2. Тандем реакції Штрекера – внутрішньомолекулярної нуклеофільної циклізації
розширено на нові типи субстратів, що дозволило здійснити синтез цис-2,3-
пропанопроліну, ахіральних конформаційно обмежених аналогів піпеколінової кислоти, а також діамінокислоти на основі 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептану.
3. Показано, що внутрішньомолекулярна диференціація функціональних груп у
відповідних циклічних амінодіестерах є зручним підходом до синтезу
біциклічних -амінокислот з ендоциклічним атомом нітрогену та вузловим
положенням карбоксильної групи; це підтверджено успішним синтезом нових
аналогів ніпекотинової кислоти.
4. Продемонстровано, що синтез спіроциклічних циклобутановмісних
амінокислот може бути здісненим за допомогою послідовних реакцій 1,3-біселектрофілів з естерами малонової кислоти чи тозиламіном; це реалізовано на
прикладі аналогів глутамінової кислоти, орнітину та γ-аміномасляної кислоти.
5. Запропоновано препаративний підхід до синтезу серії конформаційно
обмежених насичених гетероциклічних аміносульфонілхлоридів, що включає
312
стадії нуклеофільного заміщення з тіоацетат-аніоном та подальшого
окиснювального хлорування.
6. Розроблено просту та ефективну процедуру амінування 5-сульфонілтетразолів, зокрема похідних 1-(піролідин-2-ілметил)-1H-тетразолу, що
передбачає використання як нуклеофілів аніонів аліфатичних амінів.
7. Знайдено зручний метод синтезу 1-(піролідин-2-іл)-1H-азолів та 1-(піперидин2(3)-іл)-1H-азолів шляхом алкілювання аніонів азолів (а саме піразолів,
імідазолів та триазолів) за участю мезилату N-Cbz-пролінолу або його
аналогів.
8. Показано, що N-заміщені похідні піразолів, що містять фрагменти гетероаліфатичних амінів, анельованих за гранями [3,4-c] або [4,3-c], регіоселективно одержуються з використанням синтетичних послідовностей, які
ґрунтуються на реакції (гетеро)аліфатичних гідразонів з ДМФА – POCl3.
9. Встановлено, що реакція Кастаньолі-Кушмана є придатною для одержання
бібліотек лідер-подібних сполук в умовах паралельного синтезу в
однореакторному варіанті, а також для синтезу будівельних блоків.
10.Запропоновано інструмент для вивчення тривимірності дизаміщених
циклічних систем з урахуванням відносного розташування важливих
функціональних груп – діаграми вихідних векторів (ДВВ). З його допомогою
показано, що синтез біциклічних систем є виправданим з точки зору
конструювання тривимірних структур з високим різноманіттям.