Григорьев Андрей Владимирович. Значение клинико-биохимических показателей в прогнозе течения диабетической ретинопатии и экспериментальное обоснование применения ликопина для их коррекции

brief description

Григорьев Андрей Владимирович. Значение клинико-биохимических показателей в прогнозе течения диабетической ретинопатии и экспериментальное обоснование применения ликопина для их коррекции : диссертация ... кандидата медицинских наук : 03.00.04 / Григорьев Андрей Владимирович; [Место защиты: ГОУВПО "Российский государственный медицинский университет"].- Москва, 2005.- 119 с.: ил.

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ им.ГЕЛЬМГОЛЬЦА
На правах рукописи
OU.OO 516711”
ГРИГОРЬЕВ Андрей Владимирович
ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИКОПИНА ДЛЯ ИХ КОРРЕКЦИИ.
03.0. 04 - биохимия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Руководители: д.б.н., профессор Н.Б. Чеснокова
к.м.н. А.М. Олферьев
Москва 2005
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Основные патогенетические звенья развития диабетиче¬ских микроангиопатий 11
1.1.2. Нарушение углеводного обмена при сахарном диабете 14
1.1.3. Нарушение липид-транспортной системы крови 19
1.1.4. Протеолитические ферменты при сахарном диабете 21
1.1.5. Ренин-ангиотензиновая система и её роль в развитии диа¬бетической ретинопатии 24
I.2. Каротиноид ликопин - свойства и функции 31
(^.Экспериментальные модели сахарного диабета, исполь¬зуемые для изучения ретинопатии 37
I. 4.Диагностика и лечение диабетической ретинопатии 38
ГЛАВАМ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
II. 1. Общая характеристика обследованных больных
II. 2. Общая характеристика экспериментального материала
Н.З.Общая характеристика использованных мето¬дов 43
11.3.1. Методы забора материала для исследований.
11.3.2. Препаративное ультрацентрифугирование плазмы крови
для выделения липопротеидов различных классо 44
11.3.3. Экспериментальные модели и биохимические тесты 46
Моделирование аллоксанового диабета у кроликов 46
Определение содержания глюкозы в сыворотке крови 47
Определение содержания глюкозы в слёзной жидкости кроликов
глкжозооксидазным методом 48
Определение содержания гликозилированного гемоглобина в крови пациетов с пролиферативной диабетической ретинопатией 48
Определение липидного состава сыворотки крови пациентов с диа¬бетической ретинопатией и кроликов с экспериментальным аллокса-
новым диабетом 50
Определение концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке
крови 51
Определение антиокислительной активности сыворотки крови 52
Методы измерения трипсиноподобной, антитриптической активно¬сти и уровня а2- макроглобулина в сыворотке крови и слезной жид¬кости пациентов с диабетической ретинопатией и кроликов 54
Определение активности ангиотензин-превращающего фермента в
слёзной жидкости и сыворотке крови кроликов 58
Определение концентрации белка в сыворотке крови и слёзной жид¬кости 60
Определение концентрации ликопина в липопротеидах сыворотки крови.
Статистическая обработка результатов 61
ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПО¬КАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ И КРОЛИКОВ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ ДИАБЕТОМ. (РЕЗУЛЬТАТЫ
СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ) 61
III. 1.Связь показателей липидного и белкового обмена у группы больных пролиферативной диабетической ретинопатией.
III. 1.1 Общая группа
III.1.2. Показатели протеиназно-ингибиторного баланса крови и типы гиперлипопротеидемий при кровоизлияниях в стекловидное тело..64 ИИ.З.Показатели протеиназно-ингибиторного баланса крови и ги- перлипопротеидемии при наличии "твердых" экссудатов в сетчатке 68
з
III.2. Исследование биохимических показателей крови и слезной жидкости кроликов, и состояния микрососудистого рус¬ла перилимбальной зоны и сетчатки в динамике развития экс¬
периментального диабета и на фоне применения ликопин-содержащего препарата 72
111.2.1. Состояние микрососудов перилимбальной зоны и сетчатки.
111.2.2. Глюкоза в сыворотке крови и слезной жидкости 75
Ш.2.3.Показатели протеиназно-ингибиторного баланса в сыворотке
крови и слезной жидкости 76
1И.2.4.Показатели окислительной и антиокислительной активности
крови 78
Ш.2.5.Активность ангиотензин-превраицающего фермента в крови и
слезной жидкости 81
Ш.2.6.Показатели липид-транспортной системы крови 83
Ш.З.Изучение распределения ликопина в липопротеидах плазмы крови человека 85
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 90
ВЫВОДЫ 98
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 99
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 100
аі-АТ - осі.антитрипсин
а2-МГ - а2-макроглобулин
АОА - антиокислительная активность
АПФ -ангиотензин-превращающий фермент
ГЛП - гиперлипидемия
ДР - диабетическая ретинопатия
ЛВП - липопротеиды высокой плотности
ЛНП - липопротеиды низкой плотности
ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности
ЛП - липопротеиды
МА - микроаневризмы
МДА - малоновый диальдегид
ПДР - пролиферативная диабетическая ретинопатия
ПКГ - продукты конечного гликозилирования
ПОЛ - перекисное окисление липидов
СД - сахарный диабет
СЖ - слезная жидкость
ТА - трипсиноподбная активность
ТБК - тиобарбитуровая кислота
ТБК-АП - ТБК-акгивные продукты
ТГ -триглицериды
ФСВОК - Федеральная система внешней оценки качества клинических лабораторных исследований ХЛ - хемилюминисценция ХС - холестерин
В последние годы практически во всех странах отмечается неук¬лонный рост заболеваемости сахарным диабетом. Как причина смерти сахарный диабет (СД) занимает третье место после болезней сердеч¬но-сосудистой системы и онкологических заболеваний. По данным ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается более 150 млн. боль¬ных, страдающих этим недугом. Распространенность СД в промыш¬ленно-развитых странах составляет 4-5%, и ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 10-15 лет удваивается [5]. В России в течение последних лет зарегистрировано более 2 млн. больных, и ежегодный прирост за последние 5 лет составляет 5%. Эпидемиоло¬гические исследования, проведенные в Москве и по России в 90-ч го¬дах XX века, показывают, что истинное количество больных СД в Рос¬сии составляет около 6-8 млн. [13,14,36, 37].
Диабет характеризуется нарушением обменных процессов, при¬водящих к макро- и микроангиопатиям, которые в конечном итоге яв¬ляются непосредственной причиной развития тяжелых осложнений и смерти [44]. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из наи¬более частых и прогностически неблагоприятных проявлений диабе¬тических микроангиопатий [17, 18, 22, 34]. Диабетическая ретинопатия до сих пор остается основной причиной развития слепоты не только при инсулинзависимом СД (ИЗСД, СД I типа), но также и при инсулин- независимом СД (ИНСД, СД II типа). Эпидемиологические исследова¬ния свидетельствуют, что ДР развивается у 50-98% пациентов, стра¬дающих СД более 15 лет [5, 57, 58, 62]. У 15,2% больных СД слепота развивается вследствие прогрессирования ДР, и около 5-10% боль¬ных СД через 20 лет полностью теряют зрение [57, 62].
Основными методами профилактики слепоты, развивающейся вследствие ДР, являются максимально стабильная компенсация угле¬водного обмена у больных СД и своевременная лазеркоагуляция сет¬чатки [13, 14]. Лазеркоагуляция сетчатки остается и сегодня единст¬венно эффективным способом лечения ДР, что подтверждено рядом исследований [85, 86]. Этот, хирургический по своей сути, метод эф¬фективен в плане предотвращения дальнейшего ухудшения зрения, но не приводит к его улучшению. При далеко зашедшей ДР эффек¬тивным может быть лишь хирургическое вмешательство на стекло¬видном теле - витрэктомия. Но следует отметить, что потенциальный риск осложнений при витрэктомии (отслойка сетчатки, катаракта, не- оваскулярная глаукома, кровоизлияния и послеоперационные инфек¬ционные осложнения) достаточно высок [81, 82, 137]. По результатам проспективных исследований было установлено, что достижение нор¬мального уровня глюкозы в крови при СД и предотвращение развития ДР осложнено с одной стороны ограниченностью терапевтического выбора, а с другой - индивидуальными (психо-эмоциональными) осо¬бенностями больных. Хороший контроль прогрессирования СД с по¬мощью интенсивной инсулинотерапии дается высокой ценой с возрас¬танием риска возникновения гипогликемии. Даже при интенсивной те¬рапии лишь у 5% пациентов достигается нормальный уровень глико- зилированного гемоглобина, что является необходимым условием эффективной профилактики диабетических осложнений. Таким обра¬зом, практически во всех случаях лечения СД в настоящее время не¬возможно предотвратить развитие диабетических осложнений, а ДР остается основной причиной развития слепоты [5, 13, 58].
В 1990г. Сент-Винсентская декларация определила задачей со-временной диабетологии снижение частоты всех осложнений диабе¬та с помощью социальных программ и обязательного регулярного скрининга для выявления ранних осложнений и своевременного их лечения для всех больных СД [183]. Поэтому разработка методов поддержания зрительных функций у больных СД на ранних стадиях ретинопатии, а также работа по прогнозированию и профилактике развития осложнений ДР являются актуальными задачами современ¬ной офтальмологии. В дополнение к оптимизации основной противо- гликемическоой терапии, проблема предотвращения диабетических осложнений остается ключевой в разработке методов по улучшению прогноза и качества жизни больных диабетом.
7
Гипергликемия при сахарном диабете является ведущим факто¬ром, обуславливающим изменения в различных метаболических сис¬темах, и приводящим к развитию функциональных и структурных из¬менений в сосудах, в том числе в микрососудах сетчатки. Развитие ишемии сетчатки в первую очередь связывают с накоплением внутри¬клеточного сорбитола, но и другие обменные нарушения, в том числе в структуре липопротеидов крови, усугубляют поражения сетчатки при СД [18, 138, 134].
Вопрос о том, можно ли только путем хорошего гликемического контроля задержать развитие диабетической ретинопатии остается дискутабельным. Многолетние проспективные исследования, прово¬димые в различных странах по контролю за лечением больших групп больных СД, не дают однозначного ответа на этот вопрос [117, 118, 119], с одной стороны по причине неясности его патогенеза, а с другой из-за присутствия значительного числа сочетанных осложнений и со¬путствующих заболеваний. Одну из ведущих ролей в патогенезе ДР играют процессы активации свободно-радикального окисления, при¬водящие к структурным и функциональным нарушениям клеточных мембран и мембраноподобных структур [30]. Поэтому, представляет¬ся весьма важным изучение процессов торможения развития ПОЛ при СД и повреждения мембран эндотелия сосудов сетчатки с помо¬щью жирорастворимых антиоксидантов, способных встраиваться в мембраны форменных элементов крови, эндотелия и липопротеидов. Безусловно, к таковым относятся токоферолы и каратиноиды. Среди последних, ликопин характеризуется высокой антиокислительной ак¬тивностью, не токсичностью и выраженным гиполипидемическим эф¬фектом [23, 24, 40].
Цель работы: исследовать взаимосвязь между развитием про¬явлений диабетической ретинопатии, приводящих к снижению зрения, и характером изменения клинико-биохимических показателей крови, и экспериментально изучить целесообразность применения антиокси¬дантов для коррекции метаболических нарушений, участвующих в развитии ДР.
Для достижения этой цели были поставлены следующие зада¬чи:
1. Изучить у больных пролиферативной диабетической ретино-патией взаимосвязь между характером изменения клинико¬биохимических показателей крови и наличием проявлений диабетиче¬ской ретинопатии, ведущих к снижению зрения (гемофтальм и “твер¬дые” экссудаты в сетчатке).
2. На ранних стадиях экспериментального аллоксанового диабе¬та у кроликов изучить метаболические изменения в крови и слезной жидкости и состояние микрососудов глаза.
3. Оценить влияние ликопина на состояние микрососудов глаза и биохимические показатели крови и слезной жидкости у кроликов на ранних стадиях экспериментального аллоксанового диабета.
4. Изучить влияние ликопина на липопротеиды плазмы крови че-ловека при его пероральном поступлении в организм.
Научная новизна. Показано существование корреляции между проявлениями СД (гемофтальм, “твердые” экссудаты), ведущими к по¬тере зрения, и характером изменения в крови показателей липидного обмена и протеиназно-ингибиторного баланса. На ранних стадиях экс¬периментального аллоксанового диабета у кроликов выявлено, что на фоне нарушения состояния микрососудов глаза происходит измене¬ние активности протеолитических ферментов и основных плазменных ингибиторов протеаз, активности ангиотензин-превращающего фер¬мента в крови и слезной жидкости, а так же показателей липид- транспортной системы крови. Установлено нормализующее влияние на состояние микрососудов глаза и на исследуемые биохимические показатели диеты, обогащенной ликопином.
Практическая значимость. Сопоставление характера измене¬ний клинико-биохимических показателей крови и слезной жидкости с клиническими проявлениями диабетической ретинопатии позволили определить круг клинико-биохимические критериев для оценки риска снижения зрительных функций при СД.
На основании изучения на модели аллоксанового диабета у кро¬ликов метаболических изменений в крови и слезной жидкости, состоя¬ния микрососудов глаза и влияния на них препарата, содержащего ли- копин, сформулированы рекомендации по включению в комплексную терапию СД препаратов, содержащих ликопин. Результаты экспери¬ментального исследования показали, что при приеме ликопина на ранних стадиях СД снижается интенсивность ПОЛ, нормализуются по¬казатели липидного обмена, протеиназно-ингибиторный баланс в кро¬ви и слёзной жидкости, снижается в крови активность АПФ и улучша¬ется состояние капиллярной сети конъюнктивы.

bibliography

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется включение в клинико-биохимическое обследование больных СД определение трипсиноподобной активности и основных плазменных ингибиторов протеолиза в сочетании с определением типа гиперлипидемий для прогноза неблагоприятного развития ДР.
2. В качестве средства для профилактики метаболических нарушений при СД, ведущих к развитию ДР и соответственно снижению зрения, рекомендуется прием каротиноида ликопина.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Александровский А .Я. // Молекулярные механизмы развития диабетических осложнений. // Биохимия. - 1998. - Т.63. - вып.11. - С. 1470-1479.
2. Андреева Л.И., Кожемякин, Кишкун А.А. // Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобаобитуровой кислотой. //Лабораторное дело. -1988.-№11,- С.41-43.
3. Аронов Д.М. // Лечение и профилактика атеросклероза. // Москва. Издательство “Триада-Х”, 2000. С.412.
4. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина А.Б. // Проблемы диагностики и лечения диабетической ретинопатии. // Ученые записки. - 1997. - Т.4. - №1. - С. 74-81
5. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000, С.434-435.
6. Баранов Б.Б. Экспериментальный диабет. Роль в клинической диабетологии. - Л.: Наука, 1983.
7. Бобырев В.Н. // Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением. // Патофизиология. - 1989 -№ 5-С. 90-94.
8. Бобырев В.Н., Почерняева В.Ф., Думенко И.Л., Бобырева Л.Н. // Свободнорадикальные процессы в патогенезе аллоксанового диабета.// Проблемы эндокринологии. - 1992. - т.38. - №6. - С.55-57.
9. Борисов И.А., Попов Л.В., Уйманова М.Ю., Стоногин А.В., Ломакин
А.Г., Берзовцов И.Г. // Применение современных липостатиков у больных атеросклерозом венечных артерий в кардиохирургической клинике. Методические рекомендации. // Агенство “РИА-АМИ”, Санкт-Петербург, 2004. 24 с.
Ю.Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. // Свободные радикалы в живых системах. // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. Москва - 1991 -Т. 29 - С..249.
11. Гулидова О.М., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Чеснокова Н.Б.
// Измерение антиокислительной активности слезной жидкости при экспериментальной ожоговой болезни глаз. // Бюллетень экспери¬ментальной биологии и медицины. - 1999. -Т. 128. -№11. -С.571-574.
12. Гуревич B.C., Шаталина Л.В. с соавт. // Роль холестерина в активации перекисного окисления липидов в тромбоцитах. // Биохимия. - 1992. - Т.57. - вып.2. - С.267-275.
13. Дедов И.И. // Сахарный диабет в Российской федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет. - 1998. - №1. - С.7-
14.21. Дедов И.И.,Сунцов Ю.И., Кудрякокова С.В. // Эпидимиология
инсулиннезависимого сахарного диабета // Пробл. эндокринол. - 1998. -№3. -С.45-49.
15. Досон Р., Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс. Справочник биохимика. М: Мир, 1991, С. 196.
16. Елисеева Ю.Е., Орехович В.Н., Павлихина Л.В.
Биохимия. 1976.Т.41 ,№3,С.506-512.
17. Ефимов А.С. // Некоторые аспекты патогенетической терапии диабетических ангиопатий. // Клиническая медицина. - 1994. - №1,- С.20-23.
18. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. - М.: Медицина, 1989. - С.288.
19. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. // Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. // МАИК “Интерпериодика” - 2001 - С. 246.
20. Ильина М.В., Олферьев А.М., Берзак Н.В., Стеценко А.В., Ковалева М.А., Иващенко Т.В., Капитанов А.Б., Шамарин В.М. // Действие ликопина на систему гемостаза у женщин в постменопаузе с инсулиннезависимым сахарным диабетом. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002 - Т. 1 - № 3 - С. 68 - 74.
21. Капитанов А.Б., Пименов А.М. // Каротиноиды как антиокси- дантные модуляторы клеточного метаболизма. // Успехи современ-
101
ной биологии. - 1996 - Т. 116 - Вып. 2 - С. 179 - 193.
22. Кацнельсон Л.А., Фарофонова Т.И., Бунин А .Я. Сосудистые заболевания глаза. - М., 1990.
23. Клебанов Г.И., Капитанов А.Б., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Жамбалова Б.А., Любицкий О.Б., Нестерова О.А., Васильева О.В., Попов И.Н., Левин Г., Владимиров Ю.А. // Антиоксидантные свойства ликопина // Биол. мембраны. 1998. Т. 15., № 2, С. 227-237.
24. Клебанов Г.И., Олферьев А.М., Ильина М.В., Капитанов А.Б., Кисанова Н.Н. //Томатол - новая пищевая добавка антиоксидантного действия. // Medica altera. - 2001. - май - С. 13-15.
25. Княжев В.А., Суханов Б.П., Тутельян В.А. // Правильное питание. Биодобавки, которые вам необходимы. // ГЭОТАР Медицина, Москва, -1998- С. 204.
26. Князева Л.И. Внутрисосудистые и внесосудистые показатели нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом. Автореферат канд. дис. М.: 1983.
27. Комаров Ф.И., Нестеров А.П., Бровкина А.Ф. Патология органа зрения при общих заболеваниях. - М., 1982.
28. Кост О.А., Чеснокова Н.Б., Кузнецова Т.П. // // Вопросы медицинской химии. - 1996. - Т.2. - №2. - С. 130-134.
29. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. М. - 1980. - С.224-226.
30. Кубатиев А.А., Андреев С.В. // Перекиси липидов и тромбоз. Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. - 1979 - № 5 - С. 414-17.
31. Кухарчук В.В. // Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и лечения. // Кардиовскулярная терапия и профилактика. 2003. Т.2, № З, С.80-85.
32. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред.
В.В.Меньшикова. - М.: 1987.-С.230-234.
33. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза.
Магариф. Казань.
34. Нестеров А.П. // Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии. - 1994. - №4. - С.7-9
35. Нестерова О.А. Антиоксидантные и гиполипидемические свойства ликопина // Диссертация на соискание ученой степени к.б.н., Москва, 1997
36. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. // Смертность от сердечно¬сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002 - Т.1 - № 3 - С. 4-8.
37.0ганов Р.Г., Поздняков Ю.М., Волков B.C. Ишемическая болезнь сердца. Руководство для врачей. Издательский Дом Синергия. Москва, 2002.
38. Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А., Грацианский Н.А., Перова Н.В., Лякишев А.А. Клиническое значение гиперхолистеринемии и ее коррекция. Кардиология 1991, т.12., С.95-112.
39. Олферьев А.М., Ильина М.В., Александрович О.В., Парамонова И.В., Иванченко Т.В., Капитанов А.Б. // Коррекция факторов риска развития атеротромбоза липофильным антиоксидантом ликопином. // Мембраны. - 2003 - № 2 (18) - С. 31 -
40.39. Олферьев А.М., Ильина М.В., Берзак Н.В., Стеценко А.В.,
Олферьев М.А., Чудакова И.А., Капитанов А.Б., Шамарин В.М. // Действие ликопина на липопротеиды крови женщин с инсулиннезависимым диабетом в постменопаузе. // Вопросы питания. -2004-Т. 73. - № 1 - С. 19-23.
41. Орехович В.Н., Локшина П.А, Елесеева О.Е., Павлихина Л.В. //Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов// Вестник АМН СССР.-1984.-№8.-С.З-11.
42. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. // Тромбозы в кардиологии. Ме-
103
ханизмы развития и возможности терапии. Москва, 1999.
43. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. // Москва, “Наука”, -
1996.
44. Соколова Е., Шамарин В., Джибладзе Д., Перова Н., Берзак Н., Олферьев А., Тимофеева С., Кукушкин С. // Сочетание окклюзирующего поражения сонных артерий, коронарной болезни и нарушений липидного обмена. // Кардиология. - 1999 - Т. 39,- № 10
45-С.15есШкин Ю.А., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б. // Вопросы медицинской химии. - 1990.-Т.36. - №3. - С.87-93.
46. Хегай М.Д., Зайчик С.Е. // Перекисное окисление липидов и гликозилирование белков в аорте кроликов с аллоксановым диабетом при инсулинокоррекции // Патолог. Физиология и эксперим. Терапия. - 1995. -№4. - С.6-7.
47. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Сергеев А.В. // Биодоступность каротиноидов. // Вопр. Мед. Химии. - 1999. - Т.45. - вып.2. -С. 105¬
115.
48. Шевченко О.П., А.О. Шевченко. // Статины ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы. // Реафарм. Москва. 2003. С. 112.
49. Шерстнев М.П., Сергиенко В.И. // Хемилюминесценция эритроцитов, насыщенных холестерином, в присутствии перекиси водорода. // Биофизика. - 1982. - №2. - С.335-336.
50. Abbate S.L., Brimzel J.D., // Pathophisiology of hyperlipidemia in diabetus mellitus. //J. Cardiol. Pharm., 1990. -V. 16-P. S1-S7.
51. Akadi Y., Kador P.F., Kawabara T. // Aldose reductase localization in human retinal mural cells. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1983. - N24. -Pr1516-19.
52. Akadi Y., Terubayashi H., Millen J., Kador P.F. //Aldose reductase localization in dog retinal mural cells. // Curr. Eye Res. - 1986. - N5. - P.833-86.
53. Alberti K.G., Worth R., Home P.D., Johnston D.G., Anderson J., Ashworth L., Burrin J.M., Appleton D., Binder C. // Intensive attention improves glycaemic control in insulin-dependent diabetes without further advantage from home blood glucose monitoring: results of a controlled trial. // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1982. - Vol.285. - N30. - P.1233-
40.
54. Allen DW, Groat JD, Finkel B, Rank BH, Wood PA, Eaton JW. // Increased adsorption of cytoplasmic proteins to the erythrocyte membrane in ATP-depleted normal and pyruvate kinase-deficient mature cells and reticulocytes. //Am J Hematol. - 1983-Vol. 14. - N1. P. 11-25.
55. Anderson MM, Hazen SL. // Human neutrophils employ the myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system to convert hydroxy- amino acids into glycolaldehyde, 2-hydroxypropanal, and acrolein. A mechanism for the generation of highly reactive alpha-hydroxy and alpha,beta-unsaturated aldehydes by phagocytes at sites of inflammation. //J. Clin. Invest. -1997. N 99(3). -424-32.
56. Assman G., Schriewer H., Schmitz G., Hagele E-O. //
Quantification of high-density lipoprotein cholestrol by precipitation with phosphotungstic acid MgCl2- // Clin. Chem. - 1983. - Vol.29. - N12. - P. 2026-2030.
57. Baynes J.W. // Role of oxidative stress in development of complications in diabetes mellitus // Diabetes. - 1991. - Vol.40. P.405-
12.
58. Berger H. // Diabetes and its complications may be caused by inadequate circulation. A new concept. // Med. Hypoth. - 1993. - Vol.40. - N5. - P. 259-61.
59. Bobak М., Hense H.W., Kark J. An ecological stady of determinants of coronary heart disease rates: a comparison of Czech, Bavarian and Israeli men. Int.J. Epidimiol. 1999; 28(3).P. 437-444.,
60. Brandt C.R., Pumfery A.M., Micaeles B., Bindley C.D., et al.// Renin
105
mRNA is synthesised locally in rat ocular tissues.// Current Eye Reserche -1994.-Vol. 13. - P.755-763.
61. Brasil-Vita J., Anderson J.A., Hulem C.D.//ACE activity in ocular fluids.// Investgative Ophtalmology Visual Science//-1981.-Vol.20.-
P.2555-2557.
62. Brinchmann-Hansen O., Dahl-Jorgensen K., Sandvik L., Hanssen K.F. // Blood glucose concentrations and progression of diabetic retinopathy: the seven year results of the Oslo study. // BMJ. - 1992. - Vol. 304. (6818)-P. 19-22.
63. Britton G. // Carotenoids in chloroplast pigment-protein complex. //
In: Pigment-protein comlex in plastids: syntesis and assembly. (Eds.: Sundqvist C., Ryberg M.)-Acad. Press, San Diego, - 1993- P. 447 -484.
64. Brownlee М., Cerami A. // The biochemistry of the complications of diabetes mellitus //Annu Rev Biochem. - 1981 - 50 - P.385-432.
65. Brownlee М., Cerami A., Vlassara H. // Advanced glucosylation end prodacts in tissue and the biochemical basis of diabetic complication // New Engl. J. Med. - 1988,- N318. - P.1315-21.
66. Brownlee М., Vlassara H., Cerami A., // Nonenzymatic glycosylation reduces the susceptibility of fibrin to degradation by plasmin.// Diabetes. - 1983. - Vol.32. - N 7. - P.680-4.
67. Bucolo G., David H. // Quantitative determination of serum triglycerides by the use of enzymes. //1973, 19, p. 476-482.
68. Bunn HF, Gabbay KH, Gallop PM. // The glycosylation of hemoglobin: relevance to diabetes mellitus. // Science. - 1978. - Vol.7. - N200.-P.21-7.
69. Cantrell,-A; McGarvey,-D-J; Truscott,-T-G; Rancan,-F; Bohm,-F // Singlet oxygen quenching by dietary carotenoids in a model membrane environment. //Arch-Biochem-Biophys. 2003-Apr 1; 412(1): 47-54
70. Carmo A., Lopes C., Santos М., et al. // Nitric oxyde synthase activity and L-arginine metabolism in the retina from streptozotocine-
induced diabetic rats. // Gen. Pharmacol. - 1998. - Vol.30. - N3.-P.319-
24.
71. Carrell R.W., Owen M.C. // Plakalbumin, alpha 1-antitrypsin, antithrombin and the mechanism of inflammatory thrombosis. // Nature. - 1985.-N317.-P.730-32.
72. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. //Acute hyperglycemia induces nitrotyrosine formation and apoptosis in perfused heart from rat. // Diabetes. - 2002. - N.4. - P. 1076-82.
73. Cerielo A., Quararo A., Giulgliano D. // Metabolic control may influence the increased speroxide anione generation in diabetic serum. // Diabet. Med. - 1991. - Vol.8. - P.265-66.
74. Clinton S.K., Emenhiser C., Erdman J.W.Jr. // Cis-trans isomers, carotinoids, and retinol in the humane prostate. // Cancer epidemiol. Biomarkers prev. -1996 . - Vol.5. - N10. - P.823-833.
75. Conn P.F., Schalh W., Truscott T.G. // The singlet oxigen and
carotenoids interaction. // J. Photochem. Photobiol. Part B. Biology. - 1991- Vol. 11 -N.1-P. 41-47.
I
76. Costa A., Igual I., Bedini J., Quinto L., Conget I. // Uric acid
concentration in subjects at risk of type 2 diabetes mellitus: relationship to components of the metabolic syndrome // Metabolism. - 2002. - Vol. 51. - N. 3 - P. 372-375.
77. Danser A.H.J., Dorpel M.A., Franken A.A.M. et al. // Renin, prorenin and immunoreactive renin in vitreous fluid from eyes with and without diabetic retinopathy // Journal Clinical Endocrinology Metabolisme.-1989.-Vol.68.-P. 160-166.
78. Deinum J., Derkx F.H., Danser A.H., Schalekamp M.A. // -
Identification and quantification of renin and prorenin in the bovine eye. // Endocrinology. - 1990. - Vol. 126. - P. 1673-1682
79. Devasagayam T.P.A., Werner Т., Ippendorf H. // Synthetic carotinoids, novel polyene polyketones and new capsorubin isomers as
efficient quenchers of singlet molecular oxygen. // PHOTOCHEM. PHOTOBIOL. - 1992. - Vol.55. - N4. - P.511-14.
80. Devasagayam T.P.A., Werner Т., Ippendorf H., Martin H.D., Sies
H. // Synthetic carotinoids, novel polyene polyketones and new capsorubin isoners as efficient quenchers of singlet molecular oxygen. // Photochem. Photobiol. - 1992 - Vol. 55 - N. 4 - P. 511-514.
81. Diabetes Control and Complication Trial. // The relationship of glicemic exposure to risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complication trial. // Diabetes. - 1995. - N44. - P.968-83.
82. Diabetic rethinopathy vitrectomy study research group early vitrectomy for severe vitreous hemorrage in diabetic rethinopathy. // Diabetic rethinopathy vitrectomy study report №5 // Arch. Ophthalmol. -
1990. -№108.-P.958.
83. Ditzel J. // Functional microangiopathy in diabetes mellitus. // Diabetes. - 1968. - Vol. 17. - P.388-97.
84. Dvornik D., Simrad-Duquesne N., Krami N. // Polyol accumulation in galactosemia and diabetics rats. Control by an aldose reductase inhibitor. // Science. - 1973. - Vol. 182. - P. 1146-47.
85. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. // Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research design and baseline patient caracteristics. ETDRS report №7 // Ophthalmology. -
1991. - N.98. - P.741-56.
86. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. // Techniques for scatter and local photocoagulation treatment of diabetic retinopathy // The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic retinopathy: ETDRS report №3 // Int. Ophthalmol: Clin. - 1987: - N.27. - P.254-64.
87. Ehlers M.R.W., Riodan J.F. // Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role. // Biochemistry. - 1989. - Vol.28. -
108
88. Engerman R.L., Kern T.S.. // Experimental Diabetic retinopathy in dogs. // Arch. Ophthal. - 1965. - Vol. - N3. - P.209-11.
89. Erdos E.G. // Kinins, the long march - a personal view. //
Cardiovasc Res. -2002. - Vol.54. - N3. - P485-91.
90. Fang.L., Pajkovic. N., Wang. Y., Gu. C., van-Breemen. R. B. //
Quantitative analysis of lycopene isomers in human plasma using high- performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Anal- Chem.,- 2003 - V. 15; N. 75(4), 812-817.
91. Ferrari-Dileo G., Ryan J.W., Rockwood E.J. //Angiotensin
converting enzyme in bovine? Feline and human ocular tissues // Investgative Ophtalmology Visual Science.-1988.-Vol.29.-P.876-881
92. Ford,-E-S; Mokdad,-A-H; Giles,-W-H; Brown,-D-W. // The
metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey.// Diabetes. 2003 Sep; 52(9): 2346-52.