Оптимизация хирургического и лекарственного лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей на основе клинико-морфологических факторов прогноза Глузман Марк Игоревич

brief description

Глузман Марк Игоревич. Оптимизация хирургического и лекарственного лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей на основе клинико-морфологических факторов прогноза: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.17 / Глузман Марк Игоревич;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Оптимизация хирургического и лекарственного лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей на основе клинико-морфологических факторов прогноза Глузман Марк Игоревич
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Глузман Марк Игоревич
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о ГИСО

1.2 Современные представления о стратегии лечения

1.3 Особенности хирургического лечения ГИСО

1.4 Роль минимально инвазивных оперативных вмешательств в лечении неметастатических резектабельных ГИСО

1.4.1Лапароскопический доступ

1.4.2 Эндоскопические технологии в лечении ГИСО

1.4.3 Гибридные технологии: лапароскопически ассистированные эндоскопические резекции

1.5 Прогностические факторы гастроинтестинальных стромальных

опухолей

1.6 Адьювантная терапия

1.7 Заключение по главе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация работы

2.2 Методы предоперационного обследования больных

2.3 Методика оценки ближайших результатов хирургического лечения первичных ГИСО

2.4 Методика оценки отдаленных результатов хирургического лечения больных ГИСО

2.5 Методика оценки эффективности адьювантной терапии ИТК у больных с ГИСО после радикального хирургического лечения

2.6 Статистические методы

Глава 3. ОПИСАНИЕ ОПЕРАТИВНОЙ ТЕХНИКИ ПРОВЕДЕННЫХ

ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

3.1 Хирургические вмешательства, выполненные открытым доступом

3.2 Операции, выполненные лапароскопическим доступом

3.3 Эндоскопические резекции

3.4 Гибридные операции

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Клинико-морфологические характеристики ГИСО

4.2 Анализ ближайших послеоперационных результатов и определение оптимального оперативного доступа в зависимости от топографо -анатомических характеристик ГИСО............................................... ^

4.2.1 Оценка соблюдения принципов онкологического радикализма

4.2.2 Причины конверсий и структура послеоперационных осложнений

4.2.3 Выбор оперативного доступа в зависимости от локализации первичной опухоли

4.2.4 Влияние локализации первичной опухоли на непосредственные результаты хирургического лечения ГИСО

4.2.5 Выбор оперативного доступа в зависимости от размера первичной опухоли

4.2.6 Влияние размера первичной опухоли на непосредственные результаты хирургического лечения ГИСО

4.2.7 Выбор способа выполнения мини-инвазивного оперативного вмешательства при ГИСО желудка в зависимости от типа роста

4.2.8 Алгоритм выбора оперативного доступа при хирургическом лечении первичных ГИСО

4.3 Оценка отдаленных результатов хирургического лечения ГИСО

4.3.1 Характеристика больных

4.3.2 Анализ общей выживаемости больных с ГИСО после первичного хирургического лечения

4.3.3 Анализ безрецидивной выживаемости и оценка факторов, оказывающих влияние на вероятность прогрессирование ГИСО

4.3.4 Проведение многофакторного анализа влияния различных характеристик на безрецидивную выживаемость больных с ГИСО

после радикального хирургического лечения

4.4 Сравнение эффективности адьювантной таргетной терапии у пациентов с ГИСО промежуточного и высокого риска

109

прогрессирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

bibliography

Общие сведения о ГИСО
В первой половине XX века большинство сообщений о «неэпителиальных» или, так называемых, «мезенхимальных» опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) основывалось на описании единичных случаев и казуистических наблюдений. C 40-х до 70-х гг. XX века на основании световой и электронной микроскопии были предприняты различные подходы к классификации этих новообразований, в результате чего они были подразделены на лейомиомы, лейомиосаркомы, шванномы и липомы [162]. Однако только в начале 80-х гг. после разработки иммуногистохимических (ИГХ) методов патоморфологической диагностики начались исследования гистогенетической природы данных неоплазий. В 1983 г. Mazur и Clark впервые использовали термин «GastroIntestinal Stromal Tumor» (сокр. GIST) или «гастроинтестинальная стромальная опухоль» (ГИСО) для описания лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуногистохимические маркеры, характерные для нейрогенных опухолей [128].
Неирогенность ряда опухолей нашла отражение в термине «плексосаркома», представление о которой в настоящее время заключено в нозологическои форме «гастроинтестинальная опухоль автономных нервов» (GANT Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor), что, как впоследствие оказалось, имеет непосредственное отношение к ГИСО [69; 190]. Морфологическая неоднородность стромальных опухолеи желудочно-кишечного тракта и двоиственность их фенотипа нашли отражение и в таких понятиях, как «гломусная/гломическая» опухоль [69]. С тех пор и вплоть до конца ХХ в. термин ГИСО использовался для обозначения различных гладкомышечных новообразований, а в литературе активно велась дискуссия по поводу классификации вышеуказанных опухолей.
Расшифровка патогенеза ГИСО началась с работ Hirota S., когда в 1992 году им были обнаружены с-kit позитивные (СD117 позитивные) клетки в мышечнои оболочке желудочно-кишечного тракта у мышеи [72]. Располагались они в основном в области интрамуральных нервных сплетении и по локализации совпадали с интерстициальными клетками Кахаля. В 1995 году было доказано, что именно клетки Кахаля экспрессируют матричную РНК, несущую ген c-kit [82]. Клетки, получившие имя Кахаля, описаны крупнеишим неирогистологом Сантьяго Рамон Кахалем в 1893 году [36]. Он предполагал, что эти клетки являются особыми элементами интрамуральных нервных сплетении, ответственных за моторику желудочно-кишечного тракта. Спустя 100 лет были получены электрофизиологические доказательства пеисмекернои роли этих клеток [28]. Помимо того, что клетки ГИСО и клетки Кахаля являются CD117 позитивными, они представляются единственными клеточными элементами желудочно-кишечного тракта, обладающими экспрессиеи CD34, маркера стволовых кроветворных клеток и эндотелиоцитов [105].
Ключевым моментом в становлении ГИСО как самостоятельной нозологической единицы явилось открытие в 1998 г. мутации в гене c-kit в некоторых мезенхимальных и нейрогенных опухолях, эксперссирующих иммуногистохимический маркер CD117 (C-KIT) [72]. Этот маркер является трансмембранным рецептором, который обладает тирозинкиназной активностью. Экспрессия С-KIT играет важную роль в развитии различных клеток организма, стволовых клеток костного мозга, меланоцитов, половых клеток, интерстициальных клеток Кахаля. Протоонкоген c-kit, кодирующий рецептор C-KIT, у человека локализуется на хромосоме 4, в локусе 4q11-12 [206]. Лигандом С-KIT рецептора является открытый в 1990 г. фактор роста стволовых клеток (Stem Cell Factor - SCF), находящийся вне клетки, преимущественно в виде бивалентного димера [196]. В норме активация C-KIT рецептора происходит при взаимодействии с димерным комплексом лиганда. При наличии мутации в гене c-kit образуется мутантный белок рецептор, который постоянно находится в активируемом состоянии и без наличия лиганда, что приводит к непрерывной стимуляции митотической активности и пролиферации клеток [186; 200]. Это открытие дало непосредственный практический эффект. Достаточно быстро было установлено, что ингибитор тирозинкиназ (ИТК) иматиниб, успешно прошедший клинические испытания на больных с хроническим миелолейкозом благодаря эффективному подавлению химерного фермента BCR/ABL, также обладает антагонизмом по отношению к киназе c-kit [87; 89; 133].
В большинстве ГИСО (70%-90%) мутация обнаруживается в 11 экзоне, кодирующем мембранную часть C-KIT рецептора, реже в экзоне 9 внеклеточный домен (13%) и в 13 и 17 экзонах (4%), кодирующих ферментную часть рецептора (внутриклеточный домен) [103]. Наличие c-kit мутации коррелирует с выживаемостью, что по-видимому связано с различной чувствительностью к лекарственной терапии данных новообразований [175]. Имеются данные, что в 5%-10% случаев стромальных опухолей ЖКТ имеются мутации в гомологе c-kit гене PDGFRA (Platelet Derived Growth Factor Receptor A), кодирующем рецептор PDGF (тромбоцитарный фактор роста), который также является тирозинкиназой и может взаимодействовать с лигандом SCF [196]. Тем не менее, около 10% ГИСО демонстрируют отсутствие нарушений как со стороны c-kit, так и со стороны PDGFRA [37]. «Дикий тип» ГИСО характеризуется отсутствием мутаций в генах KIT и PDGFRA, но при этом могут обнаруживаться мутации в других сигнальных путях, а именно в BRAF, RAS, PI3KCA, NF1, SDH (A, B, C, D субъединицах). Мутационный анализ крайне важен для диагностики при KIT-негативном варианте ГИСО, а также является важным прогностическим фактором [1; 10; 83].
После раскрытия молекулярных особенностей в классификацию неэпителиальных опухолей ЖКТ Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) от 2000 г. ГИСО были внесены как самостоятельная нозологическая единица [65].
Повсеместная встречаемость ГИСО относительно невелика и составляет 0,1%-2%, и вместе с этим ГИСО являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями ЖКТ, составляя 80% от всех стромальных образований [12; 109; 154]. Kawanowa и др. показали, что встречаемость субклинических ГИСО гораздо выше, чем это ожидалось [100]. В этом исследовании в 100 желудках, резецированных по поводу рака, было найдено 50 ГИСО (35 желудков), все CD117- и CD34-позитивные. Эти опухоли были менее 5 мм, веретеноклеточного строения и 90% из них локализовались в проксимальных отделах желудка. Это так называемые «микро-ГИСО». Кроме того, в работе Hedenbro и коллег было показано, что в 0,1% профилактических гастроскопий у взрослых обнаруживаются бессимптомные ГИСО менее 2 см. Такие опухоли были названы «мини-ГИСО». Тем не менее, только небольшая часть ГИСО до 2см (3 из 23, 13%) прогрессируют в процессе длительного наблюдения [120]. При этом отсутствуют специфические признаки, позволяющие с высокой достоверностью предсказать злокачественный потенциал ГИСО [165]. Следует также подчеркнуть, что в последние годы заболеваемость резко увеличивается в связи с внедрением в клиническую практику современных диагностических исследований, таких как эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) и ИГХ исследование, которые позволяют с высокой точностью установить диагноз.
ГИСО поражают любые отделы ЖКТ [24; 118; 159; 178]. Наиболее часто они обнаруживаются в желудке 60%-70%, тонкой кишке 20%-30%, толстой кишке 5%, пищеводе и аппендиксе 1%-2% [13; 23; 35; 204]. ГИСО составляют до 20% от всех опухолей тонкой кишки [140].
Также существует понятие об экстра-гастроинтестинальных” ГИСО, которые могут обнаруживаться в забрюшинном пространстве, сальнике, брыжеике и нетипичных органах (поджелудочная железа, матка и предстательная железа) менее 5% [187]. Существуют различные взгляды на происхождение экстра-гастроинтестинальных ГИСО. Некоторые специалисты считают, что они исходят из плюрипотентной мезенхимальной стволовой клетки, в которой происходят мутации в гене KIT, что в дальнейшем приводит к развитию ГИСО абсолютно неотличимых от тех, что располагаются в пределах ЖКТ [46; 133]. Другие авторы считают, что в процессе своего роста некоторые ГИСО могут терять первичную связь со стенкой полого органа и таким образом превращаться в экстра-гастроинтестинальные образования [181].
С 2001 года ГИСО была присвоена специальная гистологическая кодировка (International Classification of Diseases for Oncology [ICD-O] code 8936), что способствовало более точному аккумулированию национальных данных и их анализу [58; 177; 183]. Первое популяционное исследование в США 2005 году было проведено с использованием программы наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов Национального института Онкологии США (NCI SEER program покрывает 30% всего населения), которое выявило, что встречаемость ГИСО составляет 6,8 случаев на миллион человек [182]. В 2011 году было проведено подобное популяционное исследование, в результате которого обнаружилось увеличение заболеваемости ГИСО до 16,2 случаев на миллион человек и снижение встречаемости всех остальных мезенхимальных опухолей [167]. По другим данным, в США ежегодно выявляют 5000 новых случаев ГИСО [44; 49; 123]. В России при экстраполяции этих данных заболеваемость ГИСО должна быть около 2000-2500 случаев ежегодно [4; 15; 19].
Распространенность ГИСО одинакова в разных географических районах и этнических группах населения [19; 145]. Расовых и гендерных различий также не прослеживается. ГИСО могут возникать в любом возрасте, однако медиана возраста заболевших составляет 60-65 лет [21; 83]. ГИСО у детей и молодых взрослых встречаются редко и относятся к отдельному типу педиатрических ГИСО, большая часть из которых входят в различные семейные наследственные опухолевые синдромы [157; 167; 182].
Эндоскопические резекции
Выбор способа эндоскопической резекции образования желудка осуществлялся после выполнения эндоскопической ультрасонографии и оценки глубины залегания и характера роста подслизистого образования (рисунок 11). При локализации ГИСО во 2ом и 3ем эхо-слое (мышечная пластинка слизистой и подслизистой слой соответственно), а также при наличии тонкой ножки, исходящей из 4-го слоя (собственно мышечная оболочка) у 7 (28%) пациентов нами были выполнены эндоскопические диссекции в подслизистом слое. Операции выполнялись по стандартной технике. После предварительной разметки слизистой оболочки над образованием в послизистый слой вводился раствор ГиперХАЕС окрашенный индигокарминовым. Далее выполнялось циркулярное рассечение слизистой оболочки, эндоскоп вводился в подслизистый слой и производилась диссекция с помощью электрохирургического ножа. Незначительные кровотечения останавливались при помощи диатермокоагуляции или титановых эндоклипс.
У 9 (36%) пациентов ГИСО желудка имели широкое основание опухоли, исходящее из глубжележащего 4-го эхо-слоя, поэтому у данных больных применение технологии эндоскопической диссекции в подслизистом слое было невозможно в связи с высоким риском развития неконтролируемого кровотечения и перфорации. В связи с этим в данных случаях выполнены эндоскопические тоннельные резекции (рисунок 12). При помощи электрохирургического водоструйного ножа после предварительного инъецирования в подслизистый слой физиологического раствора, окрашенным индигокармином, на 2-4 см проксимальнее образования производился линейный разрез слизистой оболочки длиной 2,-2,2 см. Эндоскоп проводился между слизистым и мышечным слоями до и вокруг образования путем рассечения подслизистого слоя. При помощи электрохирургического ножа образование мобилизировалось от окружающих тканей и иссекалось, а дефект слизистой оболочки устранялся при помощи эндоскопического клипирования. Таким образом сформированный клапан из слизисто-подслизистого слоя препятствовал развитию перфораций в послеоперационном периоде
У 8 (32%) пациентов ГИСО желудка также локализовались в 4ом эхо-слое, однако в связи с наличием скомпрометированной стенки желудка над образованием (изъязвление слизистой оболочки, фиброз подслизистого слоя в результате раннее проведенных биопсий), широкого основания стромальной опухоли или ее трансмурального роста были выполнены полнослойные резекции стенки желудка вместе с опухолью. Перфорационные отверстия после полнослойных резекций в 5 (62,5%) случаях были закрыты с помощью обычных металлических клипс, в том числе с использованием лигатурного метода (рисунок 13). Тем не менее у 3 (37,5%) пациентов размер дефекта стенки желудка составил от 2,5 до 3,5см, в связи с чем были использованы клипсы OTSC фирмы Ovesco.
Также, одной из определяющих характеристик ГИСО желудка, которая определяет способ эндоскопической операции, является эхо-слой, из которого исходит образование. При расположении образования во 2-ом (собственно слизистая оболочка) и 3-ем (подслизистый слой) эхослоях, осложнений, связанных с выполнением эндоскопической диссекции в подслизистом слое, ни у одного из 5 пациентов не было, следовательно можно считать, что применение данной технология является эффективным и безопасным методом. При этом в одном случае мы использовали данный метод при удалении ГИСО, расположенного в 4-ом эхослое (мышечная оболочка), что привело к развитию отсроченной перфорации на следующие сутки после операции. В связи с этим, при локализации ГИСО желудка в мышечной оболочке стоит отдать предпочтение в пользу тоннельной резекции. При выполнении этого метода мы не получили осложнений. Однако, если определяется скомпрометированная стенка желудка над образованием (изъязвление слизистой оболочки, фиброз подслизистого слоя в результате раннее проведенных биопсий), широкое основание стромальной опухоли или ее трансмуральный рост, то решение принималось в пользу полнослойной резекции стенки органа с последующим эндоскопическим или лапароскопическим закрытием перфорации, так как при этих условиях нет возможности создать подслизистый тоннель, который выполняет роль клапана.
У 1го больного ГИСО локализовалась в прямой кишке. В этом случае предоперационное обследование было дополнено эндоректальной ультрасонографией, а также МРТ малого таза. При данном расположении опухоли было выполнено траснанальное удаление опухоли с помощью платформы TEO компании Karl Storz. Особенность вмешательства сводилась к следующему. Больной укладывался на живот, производилась дивульсия ануса. В просвет кишки вводился ректоскоп длиной 5 см, создавался пневморектум, рСО2=10-12 мм рт.ст. При помощи монополярного коагулятора, отступя от видимых границ опухоли не менее 0,5 см во всех направлениях, производилась разметка слизистой оболочки по периметру предполагаемой резекции. После этого выполнялась полностенная резекция прямой в пределах мезоректальной фасции. Препарат удалялся единым блоком. Дефект стенки кишки ушивался непрерывным швом. Перед завершением манипуляции обязательно осуществлялся визуальный контроль для исключения кровотечения и наличия сужения просвета кишки в зоне резекции.