ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА И МЕТОДЫ ЕЁ КОРРЕКЦИИ

Краткое описание

ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
На правах рукописи

КОЧУЕВА МАРИНА НИКОЛАЕВНА

УДК 616.12-008.46-07-092:[612.13+612.017]085.22

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА И МЕТОДЫ ЕЁ КОРРЕКЦИИ

14.01.11 кардиология

диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научный консультант
Заслуженный деятель науки и техники Украины,
профессор,
доктор медицинских наук
Власенко Михаил Антонович

Харьков 2008

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

5

ВВЕДЕНИЕ

9

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

22

1.1. Механизмы формирования диастолической дисфункции левого желудочка сердца и её роль в развитии диастолической сердечной недостаточности у больных различных нозологических групп

22

1.2. Значение структурно-геометрического ремоделирования сердца в развитии диастолической сердечной недостаточности при различных факторах повреждения миокарда

40

1.3. Роль иммуновоспалительных механизмов в развитии диастолической сердечной недостаточности различной этиологии

46

1.4. Особенности медикаментозной коррекции диастолической сердечной недостаточности

61

РАЗДЕЛ 2 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

70

2.1. Клиническая характеристика больных и методы их обследования

70

2.1.1. Клиническая характеристика больных

70

2.1.2. Методы обследования больных

78

2.2. Структурно-геометрические и гемодинамические нарушения левого желудочка сердца при диастолической сердечной недостаточности у больных с различными факторами повреждения миокарда

95

2.2.1. Структурно-геометрическое ремоделирование сердца, диастолическая дисфункция левого желудочка и их взаимосвязи у больных гипертонической болезнью

95

2.2.2. Особенности структурно-функционального ремоделирования левого желудочка сердца и взаимосвязей его показателей у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца

114

2.2.3. Ремоделирование левого желудочка сердца и взаимосвязи его структурно-геометрических и функциональных показателей у больных саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких и системной склеродермией

131

2.3. Связь факторов иммунного воспаления с механизмами развития диастолической сердечной недостаточности различной этиологии

159

2.3.1. Иммуновоспалительная активация и структурно-функциональное ремоделирование левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью

159

2.3.2. Состояние факторов иммунного воспаления и ремоделирование левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца

169

2.3.3. Иммуновоспалительные факторы и структурно-функциональное ремоделирование левого желудочка сердца у больных саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких и системной склеродермией

177

2.4. Особенности терапевтических воздействий при коррекции диастолической дисфункции левого желудочка сердца, его структурно-геометрических нарушений, иммунного статуса и клинического состояния у больных с диастолической сердечной недостаточностью различной этиологии

193

2.4.1. Влияние эналаприла и его комбинации с кандесартаном на клиническое состояние, структурно-функциональ­ные показатели левого желудочка сердца и иммунный статус больных гипертонической болезнью

193

2.4.2. Влияние комбинированного лечения с включением эналаприла на клиническое состояние, структурно-функциональное состояние левого желудочка сердца и иммунный статус больных саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких

213

2.4.3. Эффективность использования эналаприла для коррекции структурно-функциональных нарушений левого желудочка сердца, клинического состояния и иммунного статуса у больных системной склеродермией

229

2.5. Прогнозирование эффективности лечения больных с диастолической сердечной недостаточностью различной этиологии

242

РАЗДЕЛ 3 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

257

ВЫВОДЫ

283

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

288

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

290

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония
АД артериальное давление
АДср среднее артериальное давление
АРА II антагонист рецепторов 1 типа к ангиотензину II
АТ II ангиотензин II
БАБ β-адреноблокаторы
ГБ гипертоническая болезнь
ГЛЖ гипертрофия левого желудочка
ДАД диастолическое артериальное давление
ДД диастолическая дисфункция
ДЛА среднее давление в лёгочной артерии
ЗСд толщина задней стенки левого желудочка в диастолу
ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИКДР индекс конечного диастолического размера
ИКСР индекс конечного систолического размера
ИЛ интерлейкин
ИМ инфаркт миокарда
ИММ индекс массы миокарда
ИОТС индекс относительной толщины стенок
ИОМ индекс «объём-масса»
ИСс индекс сферичности в систолу
ИСд индекс сферичности в диастолу
КДД конечное диастолическое давление
КДО конечный диастолический объем
КДР конечный диастолический размер
КМЦ кардиомиоциты
КСО конечный систолический объем
КСР конечный систолический размер
Л лейкоциты
ЛЖ левый желудочек
ЛП левое предсердие
ЛФ лимфоциты
М моноциты
МЖПд толщина межжелудочковой перегородки в диастолу
ММ масса миокарда
МО минутный объём кровообращения
МСд миокардиальный стресс в диастолу
МСс миокардиальный стресс в систолу
МФ макрофаги
ПВЦ противовоспалительные цитокины
ПЖ правый желудочек
ППТ площадь поверхности тела
РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД систолическое артериальное давление
СЗ саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов и лёгких
СИ сердечный индекс
СН сердечная недостаточность
Снф сегментоядерные нейтрофилы
ССД системная склеродермия
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания
Тест 6 мин тест с шестиминутной ходьбой
ТМК трансмитральный кровоток
УИ ударный индекс
УО ударный объём
ФВ фракция выброса
ФК функциональный класс
ФН количество фагоцитирующих нейтрофилов
ФНОα1 фактор некроза опухолей-альфа 1
ФЧ фагоцитарное число
ХСН хроническая сердечная недостаточность
ЦИК циркулирующие иммунные комплексы
ЦТ цитокины
ЭГ эксцентрическая гипертрофия
А максимальная скорость диастолического наполнения левого желудочка сердца в систолу левого предсердия
AT время ускорения кровотока в лёгочной артерии
CD 19+ В-лимфоциты
CD 3+ Т-лимфоциты
CD 8+ Т-супрессоры
DT время замедления потока раннего диастолического наполнения левого желудочка
Е максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка сердца
Е/А соотношение максимальных скоростей раннего и предсердного диастолического наполнения левого желудочка
EF фракция выброса
ET время выброса крови из правого желудочка
FS степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу
HQ верхний квартиль
Ig иммуноглобулин
IVRT время изоволюмической релаксации левого желудочка сердца
LQ нижний квартиль
Max максимум
Me медиана
Min минимум
MMPS металлопротеиназы коллагенового матрикса
MVAdur/PVARdur соотношение продолжительности волны «А» трансмитрального кровотока и ретроградной волны «а» кровотока в лёгочной вене
PVar максимальная скорость ретроградной волны кровотока в лёгочной вене в систолу левого предсердия
PVs/PVd соотношение максимальных скоростей систолической и диастолической антеградных волн лёгочного венозного спектра крови
r коэффициент корреляции
TIMPS тканевые ингибиторы металлопротеиназ
Vcf скорость циркулярного укорочения волокон миокарда в систолу

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является приоритетной медико-социальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, что связано с её высокими и непрерывно возрастающими распространённостью и заболеваемостью, достигшими масштабов крупнейшей неинфекционной эпидемии [23, 46, 126, 140, 166, 220, 343].
Важной мировой тенденцией в настоящее время является высокая распространённость у больных с ХСН сохранённой систолической функции сердца. По данным 12 популяционных исследований, проведенных в США, Дании, Великобритании, Испании, Швеции, Финляндии, Нидерландах, от 40 до 71% (в среднем 54%) пациентов с ХСН имеют сохранённую систолическую функцию сердца с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более 50% [107, 272]. В подавляющем большинстве случаев сохранённая ФВ ЛЖ у больных с ХСН свидетельствует о наличии у них диастолического варианта сердечной недостаточности (СН): по результатам классического исследования, проведённого в США, 92% больных с ХСН и ФВ ЛЖ более 50% имели диастолическую дисфункцию (ДД) ЛЖ сердца [60, 266]. Многочисленность больных с ХСН и сохранённой систолической функцией сердца уже ни у кого не вызывает сомнений. Кроме того, теряет убедительность мнение о лучшем прогнозе больных с сохранённой систолической функцией ЛЖ сердца по сравнению с прогнозом больных с низкой фракцией выброса ЛЖ [107]. По результатам последних исследований, анализ прогноза больных с ХСН в зависимости от исходной ФВ ЛЖ показал, что летальность при ХСН увеличивается параллельно снижению ФВ при её значении менее 45%, а при величине ФВ более 45% прогноз зависимость от неё утрачивает [280]. В ряде исследований, проведённых в 2006 году, существенных различий в прогнозе по смертности и обострениям декомпенсации у больных с ХСН при сохранённой и сниженной ФВ ЛЖ выявлено не было [107, 183, 327, 384]. До настоящего времени ни в одном многоцентровом реестре организовать исследование непосредственно диастолической функции сердца не удалось, в связи с чем изучение механизмов развития диастолической СН и влияния на неё медикаментозной терапии являются важными проблемами мировой кардиологии [107].
Актуальность темы
Среди наиболее распространённых причин диастолической СН на первый план выступают артериальная гипертония (АГ) с гипертрофией левого желудочка сердца (ГЛЖ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и рестриктивные, прежде всего вторичные, кардиомиопатии, в том числе при саркоидозе внутригрудных лимфатических узлов и лёгких (СЗ) и системной склеродермии (ССД), имеющие гемодинамическим механизмом формирования диастолической СН непосредственно ДД ЛЖ сердца [107, 140, 196, 198, 293, 295, 316]. На сегодняшний день говорить о полном понимании патогенеза СН преждевременно процессы структурно-функционального ремоделирования сердца и их взаимосвязи с другими факторами, участвующими в развитии и прогрессировании СН, например, иммуновоспалительными, требуют углублённого изучения [17, 18, 19, 24, 37, 60, 62, 104, 117, 170, 185, 289, 310, 320, 338]. Полиэтиологичность диастолической СН диктует необходимость изучения взаимосвязей ремоделирования сердца с факторами повреждения миокарда при определённой нозологической форме, что возможно только на стадии начальных проявлений СН, так как на поздних этапах любого поражения сердечно-сосудистой системы «синдром ремоделированного сердца» отодвигает роль этиологических механизмов СН на второй план и качество жизни и прогноз больных детерминирует самостоятельно [98, 160, 166, 275, 336]. Знание особенностей механизмов развития диастолической СН при различных факторах повреждения миокарда имеет большое значение для разработки патогенетически обоснованной дифференцированной терапии больных с диастолическим вариантом СН. Несомненно, эффективность лечения выше именно на начальных этапах развития заболевания и связанного с ним поражения сердечной мышцы, что указывает на важность проведения исследований по диастолической СН в условиях её начальных проявлений [32, 38, 60, 160, 166, 275]. Ранние стадии диастолической СН при разных заболеваниях характеризуются особенностями структурно-функционального ремоделирования ЛЖ сердца, тесно связанными с факторами, инициирующими повреждения миокарда в условиях конкретных нозологических форм: у больных гипертонической болезнью (ГБ) с перегрузкой ЛЖ сердца давлением, у больных ГБ в сочетании с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом с перегрузкой ЛЖ давлением, образованием постинфарктного рубца и компенсаторной гипертрофией неповреждённого миокарда, то есть с постинфарктным ремоделированием сердца, у больных СЗ с воспалительной инфильтрацией миокарда иммунокомпетентными клетками и фиброзом в очагах разрешения патологических инфильтратов, у больных ССД с распространяющимися на миокард поражением сосудистого русла и прогрессирующим системным фиброзом [2, 5, 8, 12, 17, 42, 60, 64, 69, 71, 145, 166, 293, 349]. Согласно иммуновоспалительной концепции прогрессирования ХСН, высказываются предположения о важной роли в регуляции интенсивности процессов ремоделирования сердца и сосудов иммуновоспалительных факторов, оказывающих влияния как на апоптоз кардиомиоцитов (КМЦ), так и на эволюцию дисфункции ЛЖ в целом. Однако, молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования сердца под влиянием факторов иммунного воспаления остаются мало изученными и недостаточно ясными [17, 37, 70, 97, 102, 123, 124, 125, 166, 167, 217, 310, 397]. Наибольший интерес среди факторов иммунного воспаления представляют провоспалительные цитокины (ПВЦ), содержание которых в плазме крови больных с ХСН, независимо от её этиологии, значительно превышают нормальные величины и тесно коррелируют с клинической выраженностью ХСН [37, 166, 269, 285]. Серьёзную проблему для практической кардиологии представляет отсутствие убедительных доказательств улучшения выживаемости больных с диастолическим вариантом СН под влиянием какого-либо специфического лечения. Лишь единичные исследования показали эффективность ряда лекарственных средств в лечении больных с диастолической СН. При этом назначения бета-адреноблокаторов (БАБ) [189, 237, 340], диуретиков [242], антагонистов кальция [115, 212, 200, 375] и сердечных гликозидов [107, 231, 241] у данной категории больных не только требуют определённых показаний, но и имеют существенные ограничения. Положительные влияния на прогноз у больных с диастолической СН таких лекарственных групп, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [39, 40, 48, 86, 206, 212, 244, 254, 255] и антагонисты рецепторов 1 типа к ангиотензину II (АРА II) [39, 40, 41, 175, 199, 238, 239, 240, 243], пока не имеют достаточной доказательной базы и продолжают изучаться [76, 115].
Таким образом, распространённость и полиэтиологичность диастолической СН, отсутствие полного понимания механизмов её развития при различных повреждающих факторах миокарда, малочисленность и неоднозначность данных о терапевтической стратегии больных с диастолической СН требуют изучения роли структурно-функциональных и гемодинамических нарушений ЛЖ сердца, а также ассоциированных с ними иммунных расстройств, в развитии диастолического варианта СН у больных различных нозологических групп. Знание общности и нозологических различий механизмов формирования и прогрессирования диастолического варианта СН будет способствовать оптимизации диагностики и разработке методов патогенетически обоснованной дифференцированной терапии этой категории больных.
Связь работы с научными программами, планами и темами
Диссертационная работа является фрагментом научно-исследователь­ской работы, выполненной на кафедре терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии последипломного образования в течение 2002-2005гг. «Состояние морфофункциональных характеристик сердца, нейро­гуморальных систем и липидного обмена у больных с хронической сердечной недостаточностью и их коррекция» (№государственной регистрации 0102U002553) и фрагментом научно-исследовательской работы Харьковской медицинской академии последипломного образования, запланированной в 2003 году и выполняемой до конца 2007 года, «Состояние соединительной ткани и особенности её реакции в условиях патологии» (№ государственной регистрации 0103 U 00413). Соискатель была автором идеи и ответственной за выполнение научно-исследовательской работы кафедры терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, самостоятельно проводила отбор больных с диастолической СН различной этиологии, их клинические обследования и ультразвуковые исследования сердца в динамике лечения, участвовала в иммунологических исследованиях, обеспечила статистическую обработку данных, провёла полный анализ результатов исследования, на основе которого сформулировала выводы и практические рекомендации.
Цель и задачи исследования
Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных дифференцированных подходов к медикаментозной терапии больных с диастолической СН различной этиологии на основе изучения структурно-геометрического ремоделирования левого желудочка сердца, его диастолической дисфункции и нарушений иммунной системы, их взаимосвязей и динамики под влиянием проводимой медикаментозной терапии.
Для достижения поставленной цели было необходимо решение ряда задач. Задачи исследования:
1. Выявить особенности изменений структурно-геометрических и функциональных показателей сердца и их участия в формировании синдрома диастолической СН различной этиологии, уточнить общие патофизиологические механизмы структурно-функционального ремоделирования ЛЖ сердца, участвующие в развитии диастолического варианта СН, и выявить изменения структурно-геометрических параметров сердца, ассоциирующиеся с прогрессированием ДД ЛЖ у больных различных нозологических групп с диастолическим вариантом СН.
2. Изучить роль структурно-функциональных нарушений сердца в формировании клинического синдрома ХСН на основе выявления взаимосвязей между дистанцией теста с шестиминутной ходьбой (Тест 6 мин) и структурно-функциональными показателями сердца у больных с диастолическим вариантом СН различной этиологии.
3. Изучить взаимосвязи структурно-функциональных показателей ЛЖ сердца с параметрами иммунного статуса у больных с диастолическим вариантом СН и выявить факторы иммунного воспаления, изменения которых ассоциированы с развитием диастолической дисфункции ЛЖ сердца, независимо от её этиологии.
4. Выявить факторы иммунной системы, характеризующие нозологические особенности формирования ДД ЛЖ сердца и являющиеся иммунологическими детерминантами нозологической принадлежности больных с диастолическим вариантом СН.
5. Разработать и обосновать концепцию развития и прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ сердца различной этиологии на основе анализа клинических, инструментальных и лабораторных сопоставлений и методов многомерного статистического анализа.
6. Изучить влияние лечения с использованием ИАПФ эналаприла на структурно-функциональные показатели сердца, параметры иммунного и клинического статуса у больных саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких и системной склеродермией с диастолическим вариантом СН и дать сравнительную оценку эффективности их лечения при назначении эналаприла и без его использования.
7. Провести сравнительное изучение влияния лечения ИАПФ эналаприлом и его комбинацией с АРА II кандесартаном на клиническое состояние, структурно-функциональные показатели сердца и параметры иммунного статуса у больных ГБ с диастолическим вариантом СН.
8. Разработать и обосновать концепцию медикаментозной коррекции структурно-функциональных нарушений ЛЖ сердца у больных с диастолическим вариантом СН различной этиологии на основе сравнительной оценки динамики структурно-функциональных параметров сердца в зависимости от характера проводимой терапии.
9. Выявить структурно-геометрические параметры сердца и показатели гемодинамики, имеющие прогностическое значение для оценки эффективности лечения больных с диастолической СН различной этиологии, и разработать способ прогнозирования эффективности их лечения.
Объект исследования: диастолическая сердечная недостаточность II функционального класса (ФК) у больных ГБ II стадии, ГБ III стадии в сочетании с ИБС и больных СЗ и ССД.
Предмет исследования: структурно-геометрические показатели ЛЖ сердца; показатели систолической и диастолической функций ЛЖ сердца; параметры иммунного статуса; клиническое течение диастолической СН; факторы, ассоциированные с развитием и прогрессированием диастолической дисфункции ЛЖ сердца; эффективность лечения больных с диастолической СН с использованием ИАПФ эналаприла и его комбинации с АРА II кандесартаном; способ прогнозирования эффективности медикаментозной терапии больных с диастолической СН.
Методы исследования. Клинические: расспрос, осмотр, физикальные методы (пальпация, перкуссия, аускультация, измерение артериального давления). Инструментальные: электрокардиография, рентгеноскопия и рентгенография органов грудной клетки, одно и двухмерная эхокардиография, спектральная допплер-эхокардиография, тканевая допплер-эхокардиография. Функциональные: Тест 6 мин. Лабораторные: количественное определение концентраций интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, фактора некроза опухолей-альфа 1 (ФНОα1) в сыворотке крови твердофазным иммуноферментным методом, реакция спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и мыши, реакция бласттрансформации с фитогемагглютинином, определение содержания иммуноглобулинов (Ig) G, A и М по Манчини, определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) селективной преципитацией в 4% растворе полиэтиленгликоля. Статистические методы: критерии Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, Вилкоксона, Краскела-Уоллиса, критерий знаков, медианный тест, точный метод Фишера, определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена, методы многомерного статистического анализа (дискриминантного и регрессионного). Иммунологические исследования проведены в центральной научно-исследовательской лаборатории Харьковской медицинской академии последипломного образования.
Научная новизна полученных результатов
Впервые на основе анализа результатов клинических, инструментальных (трансторакальной одно- и двухмерной эхокардиографии, спектральной и тканевой допплер-эхокардиографии) и лабораторных (определение содержания в крови клеточных и гуморальных факторов иммунной системы) исследований предложена и обоснована концепция развития и прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ сердца при различных заболеваниях.
Определены основные, не зависящие от этиологии, детерминанты ремоделирования ЛЖ сердца, участвующие в развитии синдрома диастолической СН: индекс относительной толщины стенок ЛЖ сердца (ИОТС), индекс массы миокарда (ИММ) и индекс «объём-масса» (ИОМ), конечный систолический размер ЛЖ (КСР), конечный диастолический размер ЛЖ (КДР), размер левого предсердия в диастолу (ЛП), соотношение продолжительности волны «А» трансмитрального кровотока (ТМК) в систолу предсердия к продолжительности ретроградной волны «а» кровотока в лёгочной вене (MVAdur/PVARdur) и соотношение скоростей антеградных волн кровотока в лёгочных венах (PVs/PVd) .
Уточнены структурно-геометрические нарушения ЛЖ сердца, ассоциирующиеся с псевдонормализацией ТМК при прогрессировании диастолической дисфункции ЛЖ, у больных с диастолическим вариантом СН различной этиологии: у больных ГБ II стадии и больных ССД увеличения КСР и КДР ЛЖ, толщины его стенок в диастолу и массы миокарда (ММ), у больных СЗ увеличения КСР и КДР ЛЖ и снижения толщины его стенок в диастолу и ММ.
Впервые установлено, что уменьшение дистанции теста с шестиминутной ходьбой у больных ГБ II стадии, СЗ и ССД в среднем на 40% от нижней границы нормы ассоциируется с прогрессирующим увеличением размеров левых камер сердца.
Установлены общие закономерности иммунных реакций у больных с диастолической СН, не зависящие от её этиологии: снижение в крови количества клеточных факторов иммунной системы, моноцитов (М) и Т-лимфоцитов (CD3+), и экспрессия гуморальных факторов иммунитета увеличение сывороточных концентраций ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНОα1 и ЦИК.
Впервые доказано, что увеличение сывороточных концентраций ИЛ-4 и ИЛ-6 ассоциируется с развитием диастолической дисфункции ЛЖ сердца, независимо от её этиологии.
На основе сравнительной оценки динамики структурно-функцио­нальных показателей сердца в зависимости от характера проводимой терапии предложена и обоснована концепция медикаментозной коррекции структурно-функциональных нарушений ЛЖ сердца у больных с диастолическим вариантом СН различной этиологии.
Доказано положительное влияние ИАПФ эналаприла на состояние диастолической функции ЛЖ сердца, его структурно-геометрические показатели и клинико-функциональное состояние больных СЗ и ССД с диастолическим вариантом СН.
Доказана более выраженная эффективность коррекции ДД, структурно-геометрических нарушений ЛЖ сердца и клинико-функционального состояния больных ГБ II стадии с диастолической СН при лечении комбинацией ИАПФ эналаприла с АРА II кандесартаном по сравнению с монотерапией ИАПФ эналаприлом.
По данным динамики теста с шестиминутной ходьбой определены показатели структурно-функционального состояния сердца, имеющие предикторное значение в прогнозе степени коррекции клинико-функционального состояния больных с диастолической СН различной этиологии. К ним относятся размеры левых камер сердца, толщина стенок ЛЖ в диастолу, ММ ЛЖ и параметры кровотока в лёгочных венах.
Впервые предложен способ прогнозирования эффективности коррекции клинико-функционального состояния больных с диастолической СН различной этиологии.
Практическая значимость полученных результатов
Концепция развития и прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ сердца различного генеза способствовала разработке дифференцированных подходов к лечению больных с диастолическим вариантом СН, направленному на коррекцию структурно-функциональных нарушений ЛЖ, снижение активации факторов иммунного воспаления и улучшение клинико-функционального состояния больных. Концепция медикаментозной коррекции структурно-функциональных нарушений ЛЖ сердца у больных с диастолическим вариантом СН разной этиологии направлена на оптимизацию и прогнозирование эффективности их лечения.
Для контроля за динамикой показателей диастолической функции ЛЖ сердца у больных ГБ, СЗ и ССД рекомендовано обязательное включение в планы их динамического обследования теста с шестиминутной ходьбой и методов ультразвукового исследования сердца.
В качестве дополнительного метода контроля за динамикой состояния диастолической функции ЛЖ сердца у больных ГБ, больных СЗ и ССД предложена оценка динамики размеров ЛЖ сердца, толщины его стенок в диастолу и массы миокарда.
Предложено проведение теста с шестиминутной ходьбой больным ГБ, СЗ и ССД с диастолическим вариантом СН не только для определения их клинико-функционального состояния, а и для выявления прогрессирующего ремоделирования левых камер сердца.
Для дополнительной к ультразвуковому исследованию непрямой оценки динамики состояния диастолической функции ЛЖ сердца предложено определение коррелирующих с её тяжестью параметров иммунного статуса: у больных ГБ III стадии с постинфарктным кардиосклерозом сывороточных концентраций ИЛ-4, ИЛ-6 и количества в крови фагоцитирующих нейтрофилов (ФН) (чувствительность и специфичность метода составляют соответственно 100% и 88,9%), у больных СЗ сывороточных концентраций ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНОα1 (чувствительность и специфичность метода 100%) , у больных ССД сывороточных концентраций ИЛ-4, ИЛ-6 и количества в крови ЦИК (чувствительность и специфичность метода соответственно 100% и 50%).
Для оптимизации лечения больных СЗ и ССД с диастолическим вариантом СН II ФК рекомендовано включение в схемы их терапии ИАПФ.
Для повышения эффективности лечения больных ГБ II стадии с диастолическим вариантом СН II ФК рекомендовано назначение комбинации ИАПФ эналаприла и АРА II кандесартана в индивидуально подобранных дозах. Положительное влияние этой комбинации на клинико-функциональное состояние больных ГБ и структурно-функциональные показатели сердца достоверно больше, чем эффекты монотерапии ИАПФ.
Для прогнозирования эффективности лечения больных ГБ II стадии, больных СЗ и ССД с диастолическим вариантом СН II ФК рекомендуется использовать разработанные прогностические критерии.
Таким образом, результаты работы могут быть использованы для оптимизации оценки динамики диастолической дисфункции ЛЖ сердца, терапевтических подходов и контроля за эффективностью лечения у больных с диастолической СН различной этиологии непосредственно после их утверждения в ВАК.
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений Харьковских городских поликлиник № 8, № 9, № 10, № 26, Харьковской областной студенческой больницы, Харьковской городской клини

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. В диссертационной работе представлено новое решение научно-практической проблемы кардиологии разработаны патогенетически обоснованные дифференцированные подходы к медикаментозной терапии больных с диастолическим вариантом СН II ФК различной этиологии и предложен способ прогнозирования эффективности их лечения. Доказаны целесообразность использования ИАПФ эналаприла в лечении больных саркоидозом и системной склеродермией и преимущества лечения больных ГБ комбинацией ИАПФ эналаприла и АРА II кандесартана над монотерапией ИАПФ эналаприлом.
2. Диастолическая дисфункция ЛЖ сердца у больных различных нозологических групп развивается в условиях характерных для них геометрических моделей ЛЖ: у больных ГБ при концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение степени которой ассоциируется с нарастанием тяжести диастолических расстройств, у больных саркоидозом и системной склеродермией при нормальной геометрической модели ЛЖ. Основными детерминантами ремоделирования сердца, независимо от этиологии диастолической СН, являются размеры левых камер сердца, индексы относительной толщины стенок ЛЖ, массы миокарда ЛЖ и «объём-масса», соотношение максимальных скоростей антеградных волн кровотока в лёгочных венах и соотношение продолжительности волны «А» трансмитрального кровотока в систолу предсердия к продолжительности ретроградной волны «а» кровотока в лёгочной вене.
3. Псевдонормализация трансмитрального кровотока при прогрессировании диастолической дисфункции ЛЖ сердца ассоциируется с изменениями его структурно-геометрических параметров, характер которых определяется нозологическими особенностями фактора повреждения миокарда: у больных ГБ и системной склеродермией с увеличением размеров полости ЛЖ, толщины его стенок и массы миокарда, у больных саркоидозом с увеличением размеров полости ЛЖ и снижением толщины его стенок и массы миокарда.
4. У больных с диастолическим вариантом СН II ФК динамика теста с шестиминутной ходьбой отражает динамику их клинико-функционального состояния и динамику состояния диастолической функции ЛЖ, о чём свидетельствуют статистически значимые корреляции степени динамики теста со степенью динамики величины А трансмитрального кровотока: (r=+0,72; p<0,0001) у больных ГБ, (r=+0,78; p<0,0001) у больных саркоидозом, (r=+0,40; p<0,02) у больных системной склеродермией), величины IVRT: (r=+0,44; p<0,02) у больных ГБ, (r=+0,73; p<0,0001) у больных саркоидозом, (r=+0,40; p<0,02) у больных системной склеродер­мией) и величины DT (r=+0,77; p<0,0001) у больных ГБ, (r=+0,62; p<0,0001) у больных саркоидозом, (r=+0,45; p<0,0005) у больных системной склеродермией. Снижение дистанции теста с шестиминутной ходьбой при диастолической СН II ФК тесно коррелирует не только с ухудшением диастолической функции ЛЖ сердца, а и с ремоделированием левых камер сердца. Уменьшение дистанции теста с шестиминутной ходьбой у больных ГБ, саркоидозом и системной склеродермией в среднем на 40% от нижней границы нормы ассоциируется с прогрессирующими увеличениями размеров левых камер сердца.
5. Больные с диастолическим вариантом СН II ФК разной этиологии характеризуются уменьшением в сыворотке крови количества моноцитов, CD3+ и увеличением сывороточных концентраций ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНОα1 и ЦИК. Нарушения диастолической функции ЛЖ сердца, независимо от её этиологии, ассоциированы с увеличением сывороточных концентраций ИЛ-4 и ИЛ-6, о чём свидетельствуют статистически значимые корреляции показателей диастолической функции ЛЖ с их сывороточными концентрациями: у больных ГБ корреляции ИЛ-4 с DT при гипертрофиче­ском типе дисфункции (r=+0,50; p<0,05), при псевдонормальном типе (r=-0,72; p<0,0001), ИЛ-4 с ДЛА (r=+0,57; p<0,05), ИЛ-6 с DT при гипертрофическом типе дисфункции (r=+0,57; p<0,01), при псевдо­нормальном типе (r=-0,54; p<0,01); у больных ГБ в сочетании с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом корреляции ИЛ-4 с DT (r=+0,57; p<0,05) при гипертрофическом типе дисфункции, при псевдонормальном типе (r=-0,55; p<0,05), ИЛ-4 с ДЛА (r=+0,62; p<0,005), ИЛ-6 с DT (r=+0,64; p<0,01) при гипертрофическом типе дисфункции, при псевдонор­мальном типе (r=-0,59; p<0,01); у больных саркоидозом корреляции ИЛ-4 и ИЛ-6 с DT соответственно (r=-0,39; p<0,05) и (r=-0,39; p<0,05) и ИЛ-4 с ДЛА (r=+0,45; p<0,01); у больных системной склеродермией корреляции ИЛ-4 и ИЛ-6 с DT соответственно (r=-0,70; p<0,0001) и (r=-0,72; p<0,0001) и корреляции ИЛ-4 и ИЛ-6 с ДЛА соответственно (r=+0,68; p<0,0001) и (r=+0,70; p<0,0001).
6. У больных с диастолическим вариантом СН II ФК различной этиологии сывороточные концентрации ИЛ-1β, ФНОα1 и количество в крови ЦИК, CD8+ и ФН характеризуют нозологические особенности их иммун­ного статуса и являются детерминантами их нозологической принадлеж­ности. У больных саркоидозом нарушения диастолической функции ЛЖ сердца ассоциируются с увеличением сывороточных концентраций ИЛ-1β и ФНОα1, у больных системной склеродермией с увеличением содержания в крови Ig G и ЦИК, на что указывают статистически значимые корреляции их содержания в крови с показателями диастолической функции ЛЖ сердца: у больных саркоидозом корреляции ИЛ-1β с ДЛА (r=+0,43; p<0,05) и ФНОα1 с DT (r=-0,37; p<0,05), у больных системной склеродермией корреляции ЦИК и Ig G с DT (r=-0,68; p<0,001) и (r=-0,58; p<0,01) соответственно и ЦИК и Ig G с ДЛА (r=+0,64; p<0,001) и (r=+0,53; p<0,01) соответственно.
7. Использование ИАПФ эналаприла в лечении больных саркоидозом и системной склеродермией с диастолическим вариантом СН II ФК и псевдонормальным типом диастолической дисфункции в суточной дозе 5-10 мг в течение 16-18 недель оказывает существенное положительное влияние на их клинико-функциональное состояние и структурно-функцио­нальные показатели сердца. В отличии от больных, не получающих ИАПФ, у пациентов, принимающих эналаприл, наблюдаются статистически значимо более выраженные увеличения дистанции теста с шестиминутной ходьбой, ФВ, DT и IVRT и достоверные уменьшения размеров левых камер сердца, соотношения Е/А, ДЛА, КДД в ЛЖ и скорости ретроградной волны кровотока в лёгочной вене.
8. Лечение больных ГБ II стадии с диастолическим вариантом СН II ФК комбинацией ИАПФ эналаприла в суточной дозе 10-20 мг и АРА II кандесартана в суточной дозе 8-16 мг в течение 16-18 недель оказывает достоверно более выраженное положительное влияние на их клинико-функ­циональное состояние и структурно-функциональные показатели сердца, чем монотерапия ИАПФ эналаприлом в суточной дозе 2040мг. Комбини­рованная терапия сопровождается статистически значимо более выражен­ными увеличениями дистанции теста с шестиминутной ходьбой, ФВ, уменьшениями размеров левых камер сердца и массы миокарда ЛЖ, а также достоверно большей положительной динамикой E/A, DT, IVRT и отношения длительности кровотока в систолу левого предсердия через митральное отверстие к длительности ретроградного кровотока в лёгочной вене.
9. Комбинированная терапия больных ГБ II стадии ИАПФ энала­прилом в суточной дозе 10-20 мг и АРА II кандесартаном в суточной дозе 8-16мг и использование эналаприла в лечении больных саркоидозом и системной склеродермией в течение 16-18 недель в суточной дозе 5-10мг сопровождается достоверно большим снижением сывороточных концентраций ИЛ-4 и ИЛ-6, чем монотерапия больных ГБ эналаприлом в суточной дозе 20-40 мг и лечение больных саркоидозом и системной склеродермией без использования ИАПФ.
10. У больных ГБ II cтадии, саркоидозом и системной склеродермией с диастолическим вариантом СН II ФК динамика теста с шестиминутной ходьбой коррелирует с размерами левых камер сердца, толщиной стенок и массой миокарда ЛЖ и параметрами кровотока в лёгочноых венах, что позволяет прогнозировать эффективность коррекции их клинико-функционального состояния с чувствительностью метода 100% у больных всех указанных нозологических групп и специфичностью 93,3% у больных ГБ, 90% у больных саркоидозом и 100% у больных системной склеродермией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ГБ, саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких и системной склеродермией для контроля за динамикой показателей диастолической функции ЛЖ сердца рекомендуется обязательное включение в планы их динамического обследования одномерной и двухмерной эхокардиографии, спектральной и тканевой допплеровской эхокардиографии и теста с шестиминутной ходьбой.
2. В качестве дополнительного метода контроля за динамикой состояния диастолической функции ЛЖ сердца больным ГБ, саркоидозом и системной склеродермией рекомендуется оценка динамики размеров ЛЖ сердца, толщины его стенок в диастолу и массы миокарда. Прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ сердца ассоциируется у больных ГБ и системной склеродермией с их увеличениями, а у больных саркоидозом с увеличением размеров ЛЖ и уменьшениями толщины его стенок и массы миокарда.
3. Больным ГБ, саркоидозом и системной склеродермией с диастолическим вариантом СН II ФК рекомендуется проведение теста с шестиминутной ходьбой не только для оценки их клинико-функцио­нального состояния, а и для выявления прогрессирующего ремоделирования левых камер сердца. Снижение дистанции теста с шестиминутной ходьбой в среднем на 40% от нижней границы нормы свидетельствует о прогрессирующих увеличениях размеров левых камер сердца.
4. Для дополнительной к ультразвуковому исследованию непрямой оценки динамики состояния диастолической функции ЛЖ сердца целесообразно определение коррелирующих с её тяжестью параметров иммунного статуса: у больных ГБ III стадии с постинфарктным кардиосклерозом сывороточных концентраций ИЛ-4, ИЛ-6 и количества в крови ФН (чувствительность и специфичность метода соответственно 100% и 88,9%), у больных саркоидозом сывороточных концентраций ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНОα1 (чувствительность и специфичность метода 100%), у больных системной склеродермией сывороточных концентраций ИЛ-4, ИЛ-6 и количества в крови ЦИК (чувствительность и специфичность метода соответственно 100% и 50%).
5. Для оптимизации лечения больных саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких и больных системной склеродермией с диастолическим вариантом СН II ФК рекомендуется включение в схемы их терапии ИАПФ.
6. Для повышения эффективности лечения больных ГБ II стадии с диастолическим вариантом СН II ФК рекомендуется назначение комбинации ИАПФ эналаприла и АРА II кандесартана в индивидуально подобранных дозах.
7. Предложены прогностические критерии для прогнозирования эффективности лечения больных ГБ II стадии, больных саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и лёгких и системной склеродермией с диастолическим вариантом СН II ФК.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Агеев Ф.Т. Эволюция представлений о диастолической функции сердца. Анализ оригинальных статей, опубликованных в номере // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, № 2. С. 4550.
2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3, № 4 (14). С. 190195.
3. Агеев Ф.Т., Сербул В.М., Овчинников А.Г. Влияние ингибитора АПФ эналаприла и антагониста рецепторов ангиотензина II кандесартана, а также их комбинации на индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с гипертонической гипертрофией ЛЖ // Сердечная недостаточность. 2007. Т. 8, № 2. С. 6068.
4. Алекперов Р.Т. Лечение системной склеродермии // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10, № 22 (166). С. 10351040.
5. Алекперов Р.Т., Тимченко А.В., Насонов Е.Л. Молекулы адгезии при системной склеродермии // Тер. архив. - 2003. - №5. С.9195.
6. Александров В.С., Махнов А.П. Определение уровня дисфункции сердечной мышцы при хронической сердечной недостаточности у больных ИБС // Ультразвуковая диагностика. 2000. - №1. С. 3741.
7. Алёхин М.Н., Седов В.П. Допплер-эхокардиография: Учеб. пособие. - М., 1996. - 80 с.
8. Алёхин М.Н., Седов В.П. Факторы, влияющие на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Тер. архив. 1996. № 9. С. 2325.
9. Амосова Е.Н., Шпак Я.В. Диастолическая и систолическая сердечная недостаточность: попытка сравнительного анализа клинических характеристик, ремоделирования левых отделов сердца и качества лечения // Укр. тер. журн. 2005. - № 4. С. 48.
10. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Колесников И.В. Эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с диастоли­ческой сердечной недостаточностью и ее зависимость от дозы препарата // Укр. кардіол. журн. 2007. № 1. С. 1421.
11. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4, № 5 (21). С. 256260.
12. Атрощенко Е.С. Кардиомиопатия инфекционного генеза: воспалительные и аутоиммунные механизмы формирования сердечной недостаточности // Сердце. 2003. Т. 2, № 6 (12). С. 297299.
13. Бабаджан В.Д. Сравнительная характеристика антагонистов рецепторов к ангиотензину II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении артериальной гипертензии // Укр. кардіол. журн. 2000. № 56. C. 3440.
14. Бабов К.Д., Шумаков В.А., Братусь В.В. Особенности иммунологического статуса больных с различными формами ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. 1995. № 4 . С. 1721.
15. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в лёгочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации // Кардиология. 1998. Т. 38, № 5. С. 6976.
16. Баркаган З.С. Воспалительная концепция атеротромбоза // Клин. геронтология. 2005. № 1. С. 2531.
17. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3, № 4 (14). С. 161163.
18. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности // Тер. архив. 1994. № 9. С. 37.
19. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, № 2. С. 4044.
20. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания ? // Сердечная недостаточность. 2000. № 4. С. 135138.
21. Беленков Ю.Н., Агманова Э.Т. Диастолическая функция сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и методы диагностики её нарушений с помощью тканевой миокардиальной допплер-эхокардиографии // Кардиология. 2003. Т. 43, № 11. С. 5865.
22. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечнососудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 1 (11). С. 711.
23. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Что такое сердечная недостаточность? Как лучше её диагностировать? // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3, № 5 (15). С. 209210.
24. Беленков Ю.Н., Овчинников А.Г. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? // Сердечная недостаточностью. 2004. - Т. 5, № 4 (26). С. 116121.
25. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Ханина Н.Ю. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диастолическую функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2005. Т. 45, № 2. С. 2632.
26. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю., Упницкий А.А. Диастолическая дисфункция левого желудочка при хронической сердечной недостаточ­ности: вопросы патогенеза, диагностики, лечения // Клиническая медицина. - 2001. Т. 79, № 2. - С. 1721.
27. Блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть III. Опыт использования для лечения больных с хронической сердечной недо­статочностью и после острого инфаркта миокарда / Б.А. Сидоренко, Д.В. Пре­ображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. 2003. №3. С. 9398.
28. Бодрова Р.А. Иммунологические аспекты системной склеродермии // Казанский мед. журн. 2002. Т. 83, № 6. С. 455458.
29. Бодрова Р.А., Салихов И.Г., Зиганшина Л.Е. Лечение системной склеродермии ксимедоном // Казанский мед. журн. 2002. Т. 83, № 5. С. 348351.
30. Бойцов С.А. Центральные и периферические механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2005. Т. 6, № 2 (30). С. 7883.
31. Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза // Укр. кардіол. журн. 2007. № 1. С. 9096.
32. Булашова О.В., Абдрахманова А.И. Определение диастолической дисфункции левого желудочка возможность ранней диагностики сердеч­ной недостаточности // Казанский мед. журн. 2002. Т. 83, № 5. С. 334337.
33. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. № 5. С. 1117.
34. Виживання та його ехокардіографічні предиктори у хворих з клі­нічноманіфестованою хронічною серцевою недостатністю / Л.Г. Воронков, Г.В.Яновський, О.В. Устименко, О. І. Семененко // Укр. кардіол. журн. 2003. № 5. С. 8487.
35. Визель А.А. Саркоидоз: этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение // Казанский мед. журн. - 2000. - № 1. - С. 6674.
36. Визель А.А., Гурылёва М.Э., Визель Е.А. VII конгресс Всемирной ассоциации по саркоидозу и другим гранулематозам (1619июня 2002 г., г. Стокгольм) // Казанский мед. журн. 2003. Т.84, № 3. С. 234235.
37. Визир В.А., Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Тер. архив. 2000. Т. 72, № 4. С. 7780.
38. Вишневский В.И. Лечение ранних стадий хронической недостаточности кровообращения у больных постинфарктным карди­осклерозом // Рос. кардиол. журн. 2001.- Т. 27, № 1. С. 47.
39. Влияние длительной терапии иАПФ квинаприлом, блокатором рецепторов 1 типа к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на пара­метры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хрониче­ской сердечной недостаточностью / А.А. Скворцов, С.Н. Насонова, А.В.Сы­чев и др.// Сердечная недостаточность. 2005. Т. 6, № 6. С. 228233.
40. Влияние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотен­зинуII на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и относительно сохранной систолической функцией левого желудочка: результаты исследования «Периндоприл, ИРбесартан и АмлодипиН у больных с ХСН и сохранённой систолической функцией левого желудочка (ПИРАНЬя)» / В.Ю. Мареев, А.Г.Овчинников, Ф.Т.Агеев, Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. 2005. Т. 6, №1. С. 415.
41. Влияние эпросартана на диастолическую функцию и церебральную гемодинамику у больных гипертонической болезнью / Л.И.Маркова, А.Э.Рад­зевич, В.В. Кореньков и др. // Кардиология. 2002. Т. 42, № 10. C. 4144.
42. Волков А.В., Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Особенности клинических проявлений и течения системной склеродермии в зависимости от пола и возраста начала болезни // Тер. архив. 2004. № 5. С. 711.
43. Воронков Л.Г. Замедление прогрессирования сердечной недоста­точности: возможности врача сегодня и завтра // Укр. кардіол. журн. 1999. № 2. С. 510.
44. Воронков Л.Г. Изменение в сердце как основа прогрессирования сердечной недостаточности: основные механизмы // Укр. кардіол. журн. 1999. № 1. С. 58.
45. Воронков Л.Г. Лечение хронической сердечной недостаточности // Лікування і діагностика. 2003. № 2. С. 1319.
46. Воронков Л.Г. Первичная профилактика сердечной недостаточ­ности один из приоритетов современной кардиологии // Укр. кардіол. журн. 2004. № 4. С. 9 13.
47. Воронков Л.Г. Современные рекомендации по лечению хрони­ческой сердечной недостаточности: комментарий в свете доказательной медицины / Пособие для врачей. К.: Четверта хвиля, 2003. 68 с.
48. Воронков Л.Г. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиотен­зинпревращающего фермента: 25-летняя история с продолжением // Укр. кардіол. журн. 2002. № 2. С. 59.
49. Воронков Л.Г. Хронічна серцева недостатність: Практичний посібник. К.: Четверта хвиля, 2004. 198 с.
50. Воронков Л.Г., Ковалевська Л.А Кандесартан у лікуванні хворих із хронічною серцевою недостатністю: огляд можливостей та власний досвід // Укр. кардіол. журн. 2005. № 3. С. 1722.
51. Воронков Л.Г., Образцова Г.Г. Влияние фелодипина на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертонической болезнью // Укр. кардіол. журн. 1999. №4. С. 3638.
52. Воронков Л.Г., Образцова Г.Г. Влияние эналаприла на систоли­ческую и диастолическую функции левого желудочка при ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. 1999. № 4. С. 3638.
53. Воронков Л.Г., Рогуцька О.М., Семененко О.І. Як ми діагностуємо та лікуємо серцеву недостатність? Аналіз результатів опитування практич­них лікарів з 16 міст України // Укр. кардіол. журн. 2007. № 1. С. 713.
54. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник. - М.: Нива России, 2000. 488 с.
55. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС). СПб.: Политехника, 1999. 191 с.
56. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагнос­тика и выбор лечения // Consilium medicum. 2004. Т. 6, № 5. С. 324330.
57. Гогин Е.Е., Гогин Г.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциирован­ные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. М.: Ньюдиамед, 2006. 254 с.
58. Гуревич М.А. Артериальная гипертония и хроническая сердечная недостаточность единство патогенеза и лечения // Рос. мед. журн. 2005. № 1. С. 4951.
59. Гуревич М.А. Патогенез и особенности терапии хронической сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда // Рос. мед. журн. 2005. № 2. С. 5356.
60. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. 280 с.
61. Гуревич М.А., Григорьева А.М. Проблема застойной сердечной недостаточности на XXII конгрессе Европейского общества кардиологов (Амстердам, Нидерланды, август 2002) // Клиническая медицина. 2002. Т. 80, № 2. С. 6770.
62. Гуревич М.А., Мравян С.Р. Проблема сердечной недостаточности на XXVI европейском конгрессе кардиологов (Мюнхен, август сентябрь 2004) // Клиническая медицина. 2005. Т. 83, № 6. С. 9294.
63. Гурылёва М.Э. Качество жизни больных саркоидозом // Казанский мед. журн. 2004. Т. 85, № 1. С. 1119.
64. Гусева Н.Г. Склеродермия модель локального и системного фиб­роза / В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебное по­собие для слушателей институтов и факультетов последипломного образова­ния / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 2001. 272 с.
65. Дзинский А.А., Погодин К.В. Допплеровские особенности начальных стадий хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого и старческого возраста // Кардиология. 1999. - № 5. С. 3639.
66. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания: Пособие для фтизиатров и пульмонологов / С.Е. Борисов, И.П. Соловьёва, В.П.Ефимьев­ский и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2003. № 6. С. 5164.
67. Диагностика поражений сердца при саркоидозе органов дыхания / В.Е. Перлей, Е.В. Лебедева, В.И. Амосов и др.// Укр. пульмон. журн. 2005. № 2. С. 5053.
68. Диастолическая дисфункция левого желудочка и её роль в разви­тии хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, И.В.Деми­дова, Л.Г. Александрия, Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность 2000. № 2. С. 6165.
69. Добин В.Л., Калиничев Г.А. Поражения сердечно-сосудистой системы при саркоидозе // Проблемы туберкулеза. - 1991. - № 2. - С. 7174.
70. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. №3. С.2630.
71. Дядык А.И., Багрий А.Э. Хроническая сердечная недостаточность в современной клинической практике // Научно-медицинское издание. Донецк: КП «Регион», 2005. 552 с.
72. Жаринов О.И. Эволюция понимания диастолы сердца // Укр. кардіол. журн. 1997. № 1. С. 8789.
73. Жаринов О.И., Антоненко Л.Н. Нарушение расслабления миокар­да: патогенез и клиническое значение // Кардиология. 1995. №4. С. 5760.
74. Жаринов О.И., Выговский В.П. Диастолическая дисфункция миокарда и лечение хронической недостаточности кровообращения // Новости фармации и медицины. 1995. № 2. С. 3538.
75. Жиронкина Н.П., Олейникова Е.А. Нейроиммунные эффекты интерлейкинов // Междунар. мед. журнал. 1999. - № 1. С. 144146.
76. Закроева А.Г., Барац С.С. Спорные вопросы эффективности медикаментозной коррекции диастолической дисфункции сердца // Тер. архив. - 2000. - № 1. - С. 7476.
77. Застойная хроническая сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка / Д.В. Преображенски