ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ АНЕМИИ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ : Прогностичне значення цитокінів у розвитку анемії при множинній мієломі

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
имени П.Л.ШУПИКА

На правах рукописи

ОРЛОВ ВИТАЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ
УДК 616.152.11: 616-006.448-099

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ АНЕМИИ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

специальность: гематология трансфузиология - 14.01.31

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор С. А. Гусева

Киев—2009

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................... 3
ВВЕДЕНИЕ.................................................................................. 5
РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................ 13
1.1. Роль цитокинов в патогенезе множественной миеломы..................................................................................... 13
1.2. Основные патогенетические механизмы развития анемии при множественной миеломе...................................................................................... 19
1.3. Роль анемии в течении множественной миеломы..................................................................................... 28
РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.................................................................................... 35
2.1. Клинико-гематологическая характеристика пациентов с множественной миеломой.................................................................................... 35
2.2. Методы исследования.............................................................................. 46
РАЗДЕЛ 3. ОСОБЕННОСТИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ......................................................................................... 48
РАЗДЕЛ 4. ЗАВИСИМОСТЬ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОТ СОДЕРЖАНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1, ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 , ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ..................................................................................... 68
РАЗДЕЛ 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ.............................................................................. 78
РАЗДЕЛ 6. ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА ЧАСТОТУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ................................................................................. 92
РАЗДЕЛ 7. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ................................................................... 105
ВЫВОДЫ................................................................................. 119
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......121
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................122

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗЗ анемия злокачественного заболевания
Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГМ-КСФ гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
ИЛ инетерлейкин
ИФН интерферон
КМ костный мозг
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МЕ международные единицы
МК миеломные клетки
ММ множественная миелома
MCV средний объем эритроцитов
MCH среднее содержание гемоглобина в эритроците
MCHC средняя концентрация гемоглобина в эритроците
ПК периферическая кровь
ПлК плазматические клетки
ОЖСС- общая железосвязявающая способность сыворотки крови
ФНО- α фактор некроза опухоли
ХТ химиотерапия
ЭКП эритроидные клетки-предшественницы
ЭМ эритроцитная масса
ЭПО эритропоэтин
рЭПО рекомбинантный эритропоэтин
bFGF basik fibroblast growth factor
ECAS European Cancer Anemia Survaiy
EM-DR enviromental mediated drug resistance
Fe железо
Ig иммуноглобулин
IGF insulin-like growth factor
IGFBP-3 IGF-binding protein 3
Hb гемоглобин
Ht гематокрит
HGF hepatocyte growth factor
МАР mitogen-activated protein
MARK mitogen-activated protein kinase
MGUS monoclonal gammapathy of uncertain significance
TGF-beta1 transforming growth factor beta 1
TRAIL TFN-related apoptosis inducing ligand
TNF- α (alpha) tumor necrosis factor-alpha
JAK-STAT Janus family tyrosine kinase-signal transducer and activator of transcription
VEGF vascular endothelial growth factor

ВВЕДЕНИЕ

Множественная миелома (ММ) является В-клеточным злокачественным заболеванием, при котором наблюдается аккумуляция в костном мозге (КМ) опухолевых миеломных клеток (МК), способных к секреции моноклонального иммуноглобулина (Ig), и поражением костной ткани [4, 11, 14, 149]. Пролиферация МК в КМ координируется многими ростовыми факторами и цитокинами, секретируемыми опухолевыми клетками (паракринная регуляция) [212, 235]. Адгезия измененных МК к элементам кроветворного микроокружения приводит к усиленной выработке комплекса цитокинов [223, 258, 246].
В патогенезе ММ основная роль принадлежит трем основным цитокинам, влияющим на пролиферацию и выживаемость МК при ММ: интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 (ИЛ- 1) и фактор некроза опухоли ФНО-α [142, 155, 80, 124, 158, 169]. В последние годы ведутся интенсивные исследования, посвященные изучению механизмов онкогенеза под действием этих цитокинов. Получены данные, что ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α оказывают влияние на различные биологические эффекты, а именно на апоптоз, удлинение клеточной выживаемости, регуляцию иммунной системы. Результаты отдельных исследований свидетельствуют о том, что данные цитокины оказывает ингибирующее действие на эритроидные предшественники в КМ, снижают экспрессию рецепторов к эритропоэтину (ЭПО), в результате чего происходит нарушение гемоглобинизации эритроидных клеток-предшественниц (ЭКП) и подавление эритропоэза [36, 41, 83, 257].
Анемия является частым осложнением у пациентов с ММ и может присутствовать уже при постановке диагноза [182, 172, 94, 209, 116, 137]. Основными причинами анемии при ММ, как и при других злокачественных новообразованиях, могут быть [21, 22, 70] снижение числа ЭКП в КМ, ослабление их чувствительности на пролиферативные сигналы, неопластический процесс [181 - 183], химиотерапия (ХТ) [109, 175], функциональный дефицит железа [154] повышение вязкости крови, обусловленное гипергаммаглобулинемией, токсемический синдром [10]. Ключевым механизмом анемии злокачественного заболевания является неадекватная ответ ЭПО на степень анемии, которая проявляется уменьшением его продукции и снижением чувствительности ЭКП к ЭПО [131, 119, 198, 182, 172]. Однако, появились работы, свидетельствующие о повышении содержания ЭПО в сыворотке крови пациентов с онкогематологической патологий [246].
Подтверждена возможность прямого тормозящего влияния воспалительных цитокинов на пролиферацию гемопоэтических клеток в КМ [50, 83, 269]. ИЛ-1 и ФНО снижают выработку эритроцитов в КМ. Эти эффекты вначале объясняли ингибирующим действием ЭПО на клетки-мишени, однако в настоящее время получены доказательства, что ИЛ-1 (α- и β), ФНО (α- и β) ингибируют продукцию ЭПО, что приводит к уменьшению числа эритроидных клеток-предшественниц в КМ и развитию анемии.
Анемия оказывает большое количество негативных эффектов на организм пациента. Во-первых, низкий уровень гемоглобина (Hb) и гематокрита (Ht) у пациентов с ММ ассоциируются с плохим качеством жизни [252, 244, 183]. Одним из осложнений, значительно ухудшающих качество жизни больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями, является снижение познавательной (когнитивной) функции этих больных [117], которое наблюдается после ХТ практически у всех у пациентов с опухолевыми заболеваниями [200, 78, 272, 222], что ухудшает качество жизни, социальную, образовательную и профессиональную активность [111]. Наличие анемии у пациентов с ММ негативно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой системы [21, 22, 70], и чем старше пациенты с ММ, тем более неблагоприятные (вплоть до летальных) исходы, связанные с развитием ишемических поражений миокарда и центральной нервной системы [192]. Имеются данные, свидетельствующие о значимом различии в общей выживаемости, достижении локального контроля и контроля над отдаленными результатами у больных со сниженным уровнем Hb [125, 132, 186, 192, 243, 255, 226]. Общим выводом для всех этих исследований является то, что критическим фактором в достижении противоопухолевого контроля является не исходный уровень Hb, а тот уровень, который достигается или поддерживается в период проведения терапии .
Многие исследователи предпринимали попытки прогнозирования течения ММ и ее осложнений. В качестве прогностических критериев тяжести, выживаемости пациентов с ММ было предложено определение различных клинических проявлений [72, 58], уровня в сыворотке крови церулоплазмина и ацетилхолинэстеразы [23, 32, 48], показателей спинномозговой жидкости [11, 14], маркеров главного комплекса гистосовместимости [27], ЛДГ [47, 72], биохимических и иммунологических показателей [61, 64], апоптоза ПК [5, 68], концентрации в сыворотке крови ИЛ-6, инсулиноподобного фактора роста [235, 236], ИЛ-2 (sIL-2R) и экспрессии на мембранах ПК рецепторов к ИЛ-2 [32, 176], варианта ММ [49], экспрессии на миеломных клетках CD56 [230].
В последние годы показано, что наиболее неблагоприятное влияние на прогрессирование заболевания и выживаемость пациентов имеет место сочетание различных факторов. По данным французской группы по изучению миеломы [219], существенное влияние на прогноз оказывает уровень Hb менее 120 г/л, плазмоклеточная инфильтрация КМ более 25% и уровень парапротеина. Несмотря на то, что анемия является одним из неблагоприятиных прогностических факторов, разработке прогностических критериев возникновения этого осложнения ММ до последнего времени не уделялось должного внимания. Исследователи группы ECAS (European Cancer Anemia Survaiy) выделили основные прогностические факторы развития анемии [175, 161, 181]: низкий уровень Hb до начала ХТ, женский пол и наличие в химиотерапевтических режимах препаратов платины [224, 92].
Практически отсутствуют работы по исследованию патогенеза анемии при ММ, а представленный многочисленный материал посвящен, в основном, эпидемиологическим исследованиям. Дальнейшее изучение причин возникновения анемии в зависимости от возраста, пола, плазмоцитоза КМ, состояния почек, а также концентрации провоспалительных цитокинов, влияния ХТ на эритроидный росток кроветворения является актуальной задачей, так как позволит разработать не только прогностические критерии возникновения анемии, но и оптимизировать терапию анемии, что позволит улучшить результаты лечения ММ.
Связь работы с научными программами, планами и темами. Тема диссертации является фрагментом научно-исследовательской работы, выполняемой на кафедре гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии имени П.Л. Шупика "Вивчення патогенезу, клініко-гематологічних особливостей мієлопроліферативних захворювань та депресій кровотворення" (№ держ. реєстрації 0193U040741).
Целью работы: улучшение результатов лечения анемии пациентов с ММ на основе изучения концентрации цитокинов крови, метаболизма железа, разработки прогностических критериев возникновения анемии.
Для достижения поставленной цели нами определены следующие задачи:
1. Изучить зависимость частоты возникновения анемии от уровня плазматических клеток КМ, уровня общего белка сыворотки крови, показателей метаболизма железа у больных ММ.
2. Определить значение уровней противоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6 в динамике ММ.
3. Изучить влияние различных схем ХТ на эритроидный росток кроветворения и частоту вознокновения анемии у больных при ММ.
4. Установить наиболее информативные критерии прогнозирования анемии при ММ
5. Выявить особенности действия различных видов противоанемической терапии на результаты лечения больных ММ и разработать оптимальные схемы коррекции анемии при ММ.
Объект исследования: больные множественной миеломой и пациенты контрольной группы.
Предмет исследования: периферическая кровь, костный мозг, сыворотка крови пациентов с множественной миеломой.
Методы исследования. Для установления диагноза ММ использовали комплекс клинических и лабораторных методов: подсчет форменных элементов крови, морфологическое исследование периферической крови (ПК) и КМ, биохимические исследования (определение белка и белковых фракций, билирубина, креатинана, железа, ферритина, общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС), гистологические (трепанобиопсия), инструментальные (ультразвуковое исследование, компьютерную томографию). Количественную оценку концентрации в плазме крови цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на программных аппаратах Wellwash 4Mk 2”, iEMS Incubator/Shaker и MULTISKAN ASCENT производства LABSYSTEMS (Финляндия с использованием тест-систем и контрольных сывороток ProCon IL-6”, ProCon IL-1”, ProCon TFN-α” (Протеиновый контур”, Россия) в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Результаты реакции учитывали на ридере при длине волны 450 нм и обрабатывали при помощи программы ASCENT. Концентрацию цитокинов выражали числом пикограммов на 1 мл (пг/мл).

Результаты проведенных исследований обработаны методами вариационной статистики. Для каждого ряда расчитывали среднюю арифметическую (М), среднее квадратическое отклонение (σ), ошибку средней арифметической (m). Оценку связи между качественными показателями проводили на основании данных, полученных при вычислении критерия кси-квадрат (χ2) с исправлением Йетса (Yates) согласно формулам, приведенным в руководствах по вариационной статистике. Достоверность различий количественных показателей между группами (Р) определяли с использованием критериев Стьюдента и Фишера по общепринятым формулам с использованием пакета статистической обработки данных STATISTIKA 5.5. » (США). Для выявления прогностических критериев использовали многофакторный анализ: метод принципиальных компонент, канонический и дискриминантный анализы.
Научная новизна. Показано значение ИЛ-1, ИЛ- 6 и ФНО-альфа в патогенезе развития анемии при ММ. Впервые выявлено, что развитие анемии при ММ не зависит от повышения в сыворотке крови ФНО-α, о чем свидетельствуют отсутствие зависимости между концентрацией этого фактора и уровнем гемоглобина, количеством плазматических клеток в КМ, содержанием железа и ферритина в сыворотке крови, ОЖСС крови. Впервые получены данные о том, что ФНО-α оказывает супрессирующее действие на эритробласты КМ. Отмечено, что более существенное влияние на возникновение анемии при ММ оказывают ИЛ-1 и ИЛ-6. Повышение концентрации ИЛ-1 сопровождается усилением плазмоклеточной продукции в КМ, а также нарушением метаболизма железа, проявляющимся снижением его в сыворотке крови, повышением концентрации ферритина сыворотки крови и снижением ОЖСС крови. Установлено, что действие ИЛ-6 при ММ характеризуется повышением количества плазматических клеток и снижением уровня эритробластов в КМ, увеличением содержания общего белка и ферритина в сыворотке крови. Выявлены особенности метаболизма железа, цитокинового профиля в зависимости от различных режимов химиотерапии и методов коррекции анемии при ММ.
Практическая значимость работы. На основе однофакторного и многофакторного регрессионных анализов выделены основные критерии, которые могут быть использованы для прогнозирования развития анемии при множественной миеломе. Создана прогностическая модель, позволяющая определять вероятность развития анемии при множественной миеломе в зависимости от количества плазматических клеток в пунктате костного мозга, уровня железа в сыворотке крови, ферритина, ОЖСС крови и концентрации в крови ИЛ-1, ИЛ-6. Для определения вероятности развития анемии у конкретного пациента разработана формула определения прогностического коэффициента (К), при значении которого -1.6 и менее анемия у пациентов не развивается. При значении коэффициента К более -1,6 прогнозируется развитие анемии. При значении коэффициента К более 1,4 прогнозируется развитие тяжелой анемии.
Результаты исследований внедрены в клиническую практику гематологического отделения института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМНУ (г. Донецк), клинику гематологии Главного военного клинического госпиталя МО Украины, а также используется в педагогическом процессе кафедры гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии последипломного обрзования имени П.Л.Шупика.
Собственный вклад соискателя. Автором самостоятельно определена актуальность, научная новизна темы диссертации. Проведен патентный поиск, выбраны и освоены методики исследований, сформулированы цель и задачи исследований, запланированы и выполнены представленные в диссертации исследования. Изучение содержания цитокинов в сыворотке крови проведены в лаборатории «Новая диагностика» (ГУ «институт неотложной и восстановительной хирургии имени В.К.Гусака», г. Донецк).
Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены: на научном симпозиуме Сучасні питання гематології та трансфузіології” (четверта міжнародна науково-практична школа-семінар з гематології та трансфузіології) 16 17 червня 2005 року, м. Київ; научно-практической концеренции Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання” 13 14 жовнтя 2005 року, м. Київ; научном симпзиуме Актуальні та невирішені проблеми в гематології та трансфузіології” 1 2 червня 2006 року, г. Киев; научно-практической конференции Супровідна терапія онкогематологічних захворювань” 18 20 жовтня 2006 року, г. Судак, Российской научно-практической конференции Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии” г. Санкт-Петербург, Россия, 13 15 июня 2007 года.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 9 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Украины.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 18 рисунками. Диссертация состоит из вступления, обзора литературы, описания методов и материалов, 4 раздела собственных исследований, который включает три подраздела, раздел анализа и обобщения результатов, выводы и практические рекомендации, список литературы, включающий 274 источника из них 72 работ отечественных и 202 зарубежных авторов.

Список литературы

ВЫВОДЫ
В дисертации приведено новое решение научно-практической задачи прогнозирования и коррекции анемии при ММ, что влияет на течение и результаты лечения болезни.
1. На основании изучения клинико-лабораторных данных выявлены особенности нарушений гемопоэза при анемии у пациентов с множественной миеломой, которые включают повышение количества миелокариоцитов на 30% и значительное увеличение количества ретикулярных и плазматических клеток в миелограмме. Нарушения метаболизма железа при анемии характеризуется уменьшением сывороточного железа, общей железосвязывающей способности крови и повышением уровня ферритина сыворотки крови.
2. Выявлено, что содержание ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α в сыворотке крови до начала химиотерапии у всех пациенов с ММ значительно превышает данные, выявленные у здоровых лиц. При рецидиве заболевания наблюдается выраженное повышение уровня цитокинов по сравнению с исходными. Химиотерапия способствует снижению концентрации ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, но полной нормализации уровня цитокинов не происходит. При достижении полной или частичной ремиссии содержание ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 более низкое, чем при рефрактерных формах заболевания.
3. Установлено разнонаправленное влияние ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 на развитие анемии при множественной миеломе. ФНО-α преимущественно оказывает супрессивное действие на уровень эритроидных клеток в КМ. ИЛ-1 способствует угнетению эритроидного ростка и усилению пролиферации плазматических клеток в костном мозге, а также приводит к нарушению метаболизма железа, проявляющемся в снижении железа в сывороке крови, общей железосвязывающей способности крови и повышению концентрации ферритина. Действие ИЛ-6 при ММ характеризуется усилением пролиферации плазматических клеток и снижением уровня эритробластов в костном мозге, увеличением содержания общего белка, повышением концентрации ферритина.
4. Показано, что разные виды химиотерапия, проведенные у первичных пациентов с множественной миеломой, не приводит к учащению анемии и усугублению степени ее тяжести. При проведении химиотерапии рецидивов заболевания происходит усугубление тяжести анемии. Химиотерапия способствует усугублению нарушений метаболизма железа, которое проявляется в более выраженном, по сравнению с исходными данными, уменьшении общей железосвязывающей способности и повышением концентрации ферритина сыворотки крови.
5. Установлено, что для прогнозирования развития анемии при множественной миеломе целесообразно учитывать количество плазматических клеток в костном мозге, определять концентрацию в сыворотке крови железа, ферритина, ИЛ-1, ИЛ-6 и общую железосвязывающую способность сыворотки крови.
6. После проведения гемотрансфузионной терапии не происходит изменений со стороны эритроцитарного ростка кроветворения, но отмечается увеличение концентрации ферритина сыворотки крови. После окончания курса эритропоэтинотерапии отмечено увеличение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, сывороточного железа, нормализация концентрации ферритина по сравнению с исходными данными.
7. Показано, что после проведения гемотрансфузионной терапии полной ремиссии анемии не достигнуто, тогда как после применения рекомбинантного эритропоэтина полная ремиссия при лечении анемии достигнута у большинства пациентов множественной миеломой. После ликвидации анемии длительность полученной после химиотерапии ремиссии составила, в среднем, 7,2±0,6 месяцев, тогда как после проведения трансфузионной терапии только 3,8±0,9 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения однофакторного прогноза развития анемии при множественной миеломе в качестве информативных дополнительных критериев целесообразно применять определение в сыворотке крови железа, ферритина, общей железосвязывающей способности сыворотки крови, а также уровень ИЛ-1, ИЛ-6 и количество плазматических клеток КМ.
2. При концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6 выше 52,1 пг/мл и 48,5 пг/мл уровень Hb будет ниже 110 г/л. Развитие анемии у пациентов с ММ возможно при уровне плазматических клеток в КМ более 23,3%, общей железосвязывающей способности сыворотки крови - ниже 59,5 мкомоль/л, железа ниже 12,5 мкмоль/л и ферритина выше 33,9. мкг/л.
3. Для определения вероятности развития анемии у конкретного пациента рекомендуется определять прогностический коэффициент (К), по разработанной нами формуле:
К= количество плазматических клеток в КМ × 0,026 + ферритин × 0,081сывороточное Fe × 0,228 общая железосвязывающая способность сыворотки крови × 0,1106 + ИЛ-1 × 0,062 ИЛ-6 × 0,058 + 4,491.
При значении коєффициента К = -1.6 и менее анемия у пациентов не развивается. При значении коэффициента К более -1,6 прогнозируется развитие анемии. При значении коэффициента К более 1,4 прогнозируется развитие тяжелой анемии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Н.Е. Множественная миелома: прошлое, настоящее, будущее / Н.Е.Андреева // Гематология и трансфузиолиология 1998. 43 (3). С. 4 11.
2. Андреева Н. Е. Диагностика и лечение множественной миеломы / Н.Е.Андреева. М., 2001. 28 с.
3. Андреева Н.Е. Парапротеинемические гемобластозы: Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей / Н. Е. Андреева, Т.В. Балакирева Тверь: Триада. 2003. 88 с.
4. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Сопроводительная терапия (терапия поддержки”) у больных гемобластозами // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : материалы научно-практ. конф. С.-Петербуг. 2000г. С. 13 23.
5. Черныш Н.Ю. Апоптоз клеток костного мозга у больных множественной миеломой / Н.Ю.Черныш, Л.В. Стельмашенко, В.А. Балашова [и соавт.] // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : материалы Российской научно-практ. конф., посвященной 70-летию Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии - Санкт-Петербург, 18 20 июня 2002г. С.-Петербург 2002. С. 58.
6. Бессмельцев С.С. Диагностика и дифференциальная диагностика множественной миеломы / С. С. Бессмельцев // Вопросы онкологии. 2004. № 4. С. 406 416.
7. Бессмельцев С.С. Первые результаты применения бортезомиба у больных множественной миеломой / Бессмельцев С.С., Лучинин А.С., Мартынов К.А // Вестник гематологии. 2007. № 2. С. 22 23.
8. Бессмельцев С.С. Клиническая трактовка увеличенной скорости оседания эритроцитов практикующим врачом / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. 2006. № 2. С. 54 62.
9. Бессмельцев С.С. Сонографический метод диагностики латентной стадии хронической почечной недостаточности у больных множественной миеломой / С.С.Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Методические рекомендации. С.-Пб. 1997. С. 10.
10. Бессмельцев С.С. Возможности применения производных нитрозомочевины и вепезида в химиотерапии множественной миеломы и злокачественных лимфом / С.С.Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Современная онкология, 2002. № 1. С.25 29.
11. Бессмельцев С.С. Токсемический синдром при злокачественных заболеваниях системы крови и методы борьбы с ним / С.С.Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Эфферентная терапия. 2002. № 1. С. 3 13.
12. Бессмельцев С.С. Множественная миелома / С.С. Бессмельцев, К.М.Абдулкадыров // Санкт-Петербург. 2004. 46 с.
13. Бессмельцев С.С. Современная терапия множественной миеломы: итоги и перспективы / С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Вестник гематологии. 2005. №1. С. 68 72.
14. Бессмельцев С.С. Особенности течения множественной миеломы у пожилых пациентов / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. 2006. № 2. С. 5 10.
15. Бессмельцев С.С. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему/ С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров Алма-Ата. 2007 . 476 с.
16. Бессмельцев С.С. Сравнительная оценка различных методов лечения больных с множественной миеломой / С.С. Бессмельцев, Л.В. Стельмашенко // Эфферентная терапия. 2000. № 2. С. 54 63.
17. Бессмельцев С.С. Эффективность некоторых программ полихимиотерапии при лечении больных множественной миеломой / Бессмельцев С.С., АбдулкадыровК.М., Рукавицин О.А. // Терапевтический архив. 1998. № 3. С. 46 49.
18. Боровиков В. STATISTIKA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. Боровиков // С.- Петер. 2001. 656 с.
19. Бредер В.В. Рак и анемия: причины и следствия или взаимосвязанные заболевания? // Материалы научно-практ. Конф. «Проблемы анемий в клиническолй практике». М. 2005. С. 8 9.
20. Абдулкадыров К.М. Влияние различных режимов химиотерапии на длительность жизни и причины смерти больных множественной миеломой (ретроспективный анализ) / Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В. [и соавт.] // Вопросы онкологии. 1997 № 3. С. 341 346.
21. Коррекция анемии рекомбинантным эритропоєтином-альфа у больных миеломной болезнью / Гусева С.А., Дарушин Е.В., Гончаров Я.П. // Укр. журн. гематології та трансфузіології. 2003. № 5. С. 11 15.
22. Гусева С.А. Болезни системы крови / С.А.Гусева, В.П. Вознюк // Москва. МЕД - пресс - информ, 2004 . 484 с.
23. Гусева С.А. Анемии / С.А. Гусева, Я.П. Гончаров // Киев. Логос. 2004. 408 с.
24. Диагностическое и прогностические значение определения церулоплазмина,и ацетилхолинэстеразы и общей протеолитической активности в сыворотке крови больных множественной миеломой как биохимические критерии диагностики и прогноза при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях / Бессмельцев С.С., Рыбакова Л.П., Грицкевич Н.Л. и др. // Вопросы онкологии. 1999. № 4. С. 398 404.
25. Дрозд М.В. Исследование продукции эритропоэтина при анемиях у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями / Дрозд М.В., Кмушкина О.Н., Рукавицин О.А., Морщакова Е.Ф. // М. Вестник гематологии. 2005. том. 1. №2. С. 33 37.
26. Ермоленко В.М. Почки и кроветворение. Нефрология ; под ред. И.Е.Тареевой. М. Медицина, 1995. I С. 91 106.
27. Жибурт Е.Б. Новые вирусные гемотрансмиссивные инфекции / Жибурт Е.Б., Касьянов А.Д., Возилкин О.В. // Новое в трансфузиологии . 2000. т. 25. С. 85 92.
28. Зарайский М.И. Роль маркеров главного комплекса гистосовместимости в прогнозировании активности течения множественной миеломы : автореферат дисертации на соискание степени канд. мед. наук : спец. 05.05.36 ”Гематология” / М.И.Зарайский. С.-Пб. 1998. 24 с.
29. Исследование системы крови в клинической практике // под ред. Г.И.Козинца и В.А. Макарова. Москва: Триада Х. 1997. 480 с.
30. Мельник А.А. Референтные значения лабораторных показателей у детей и взрослых // Киев. Книга плюс. 2000. 118 с.
31. Клиническая гематология / под ред. А.Ф.Романовой. Киев: Медицина,м 2006.- 442 с.
32. Критерии прогноза течения и эффективности лечения множественной миеломы / Бессмельцев С.С.,Стельмашенко Л.В. и соавт. // Пособие для врачей. Спб. 2004. 44 с.
33. Кровь: клинический анализ. Диагностика анемий и лейкозов, интерпретация результатов Козинец Г.И. и соавт. М.: Медицина ХХ 1. 2006. 251 с.
34. Масчан А.А. Эритропоэтин современная альтернатива гемотрансфузиям / А.А. Масчан // Современная онкология, 2006. № экстра выпуск. С. 7 10.
35. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика методов у ликвидаторов последствий на Чернобыльской АЭС / Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Скляренко Л.М. и др. // Гематол. и трансфузиол. 2000. № 4 . С. 2428.
36. Моршакова Е.Ф., Павлов А.Д., Румянцев А.Г. Эритропоэз и его регуляция в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. 44. №3. С. 12 16
367 Особенности течения множественной миеломы у молодых / Саулов А.В., Гартовская И.Р., Гусева С.А. [и др.] // Укр. журн. гематології та трансфузіології. Актуальні питання практичної гематології (мат. науково-практ. конф. Київ 27 28 квітня 2006. 2 ( додатковий). С. 57 61.
38. Острая и хроническая почечная недостаточность у больных миеломной болезнью / Бирюкова Л.С., Володяева Е.Б., Фетисова Е.В. и др. // Тер. Архив. 1999. №7 С. 58 64.
39. Острые и хронические лейкозы (этиология, патогенез, клиника, диагностика): уч.- метод. пособие / Царев В.П., Змачинская И.М., Хващевская Г.М. // Белоруск. Гос. мед. ун-т. Минск. 2006. 26 с.
40. Павлов А.Д. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина при анемии / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // Гематология и трансфузиология. 1999. т. 44. №3. С. 30 32.
41. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Эритропоэтин от мифа к реальности // материалы научно-практ.конф. Актуальные вопросы гематологии”. М. 2005. С. 17 23.
42. Патофизиология системф крови: практикум / Висмонт Ф.И., Касап В.А., Кривчик А.А. // Белорус. Гос. мед. ун-т. изд. 5-е. Минск: БГМУ. 2006. 91 с.
43. Первый опыт применения талидомида для лечения рецидивлв или рефрактерных форм множественной миеломы / Гусева С.А., Гончаров Я.П., КиселеваМ.Я. [и соавт.]. // Вестник гематологии. 2007. № 2. С. 15 .
44. Первый отечественный опыти применения бортезомиба (Велкейда) в лечении рефрактерных и рецидивирующих форм множественной миеломы / Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Подольцева Э.И. и соавт. // Вестник гематологии. 2007. № 1. С. 16 23.
45. Подгурская Р.А. Новые подходы к коррекции анемии у гематологических больных / Подгурская Р.А., Пшибиева В.В., Карягина Е.В., Ильина Н.В. // Вестник гематологии. 2006. № 4. С. 17 19.
46. Применение рекормона ( рекомбинантного эритропоэтина) при хронических лимфопролиферативных заболеваниях / Абдулкадыров К.М., Самускевич И.Г., Стельмашенко Л.В. [и соавт.] // Акуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (материалы научно-практ. конф.). 2002. С. 96.
47. Прогностическая ценность ЛДГ и Бета 2-М в сыворотке крови больных множественной миеломой: Предварительные результаты /Абдулкадыров К.М., Стельмашенко Л.В.Бессмельцев С.С. и соавт. // Труды III Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов Актуальные вопросы гематолологии и трансфузиологии”. 26 28 ноября . 1996 . С. 41
48. Прогностическая ценность некоторых биохимических и иммунологических факторов при множественной миеломе /Абдулкадыров К.М., Стельмашенко Л.В., Бессмельцев С.С. и соавт. // Вопросы онкологии. 1998. № 3 . С. 304 309.
49. Римашевская Е.В. Множественная миелома с секрецией иммуноглобулина. Особенности течения, прогноза и ответа на терапию / Римашевская Е.В., Андреева Н.Е // Гематология и трансфузиология. 2005. № 4. С. 21 26.
50. Роль рецептора цитокинов GP130 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток / Вояткова О.М., Тупицын Н.Н., Османов Д.М. и соавт. // Гематол. и трансфузиол. 2001. т. 46. № 5. С. 3 11.
51. Роль свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки в определении активности множественной миеломы / Голенков А.К., Митина Т.А., Луцкая Т.Д. и соавт. // Вестник гематологии. 2007. № 2. С. 13 14.
52. Рукавицин О.А. Множественная миелома и родственные заболевания. / О.А.Рукавицин, Г.И. Сидрович. Москва: Бином, лаборатория знаний. 2006. 212 с.
53. Руководство по гематологии: в 3 т. Т.2. // под ред. А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед . 2003 . 280 с.
54.. Румянцев А.Г. Клиническая трансфузиология. / Румянцев А.Г., АграненкоВ.А. М., 1997 .- С. 214 239.
55. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Морщакова А.Д. Эритропоэтин. Биологические свойства, Возрастная регуляция эритропоэза, Клиническое применение. Москва. Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД». 2002. 398 с.
56. Румянцев А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий/ Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. // М.: Медицина. 2003. 448 с.
57. Сараева Н.О. Механизмы развития анемии при гемобластозах // Гематология и трансфузиология, 2007 т. 52, № 1 С. 31 37.
58. Сидорович Г.И. Факторы прогноза и дополнения к классификации множественной миеломы: Автореф. Дисертации на сосикание степени докт. мед наук: спец. 05.05.47 «Гематология» / Г.И. Сидорович М. 2003. 49 с.
59.. Сидорович Г.И. Особенности течения множественной миеломы на фоне стандартной терапии / Г.И.Сидорович, О.А. Рукавицин // Гематол. и трансфузиол. 2002. № 6. С. 7 12.
60. Сидорович Г.И., Кучма Ю.М., Рукавицин О. А. Гематологические характекристики больніх множественной миеломой и их прогностическое значение // Укр. журнал гематології та трансфузіології. 2002. №4. 2 С. 20 24.
61. Смирнова Л.А., Борозин Ю.А. Сывороточный ферритин при хронических лейкозах // Настоящее и будущее последипломного образования: материалы научно-практ. конф., посвященной 75-летию БелМАПО. 2006. т. 2. С. 453 455.
62. Смирнова Л.А., Кравчук З.И. Клиническое значение раздельного определения H- и L-субъединиц ферритина при лейкозах // Мед новости. 2007. № 1. С. 113 114.
63. Стельмашенко Л.В. Роль некоторых биохимических и иммунологических факторов в прогнозировании течения и эффективности лечения множественной миеломы: Автореф. дис. на соскание степени канд. мед. наук : спец. 06.06.07 «гематология» / Л.В. Стельмашенко С.-Пб, 1997. С. 20.
64. Телегеев Г.Д., Гусева С.А., Мачило В.М. Множественная миелома: цитогенетические нарушения как ключ к патогенещзу и терапии // Укр. журн. гематології та трансфузіології. 2002. 4. С. 6 14.
65. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов : Пер. с англ. // Под ред. В.В.Меньшикова. Москва. Лабинформ. 1997. 960 с.
66. Характеристика экспрессии генов, кодирующиих факторы роста эндотелия состудов и их рецепторы у больных множественной миеломой / Буравцова И.В., Голенков А.К., Катаева Е.В. [и соавт.] // Вестник гематологиии. 2007. № 2. С. 10.
67. Церулоплазмин и ацетилхолинэстераза как биохимические критерии диагностики и прогноза при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях /Бессмельцев С.С., Рыбакова Л.П., Самускевич И.Г. и др. // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО імені П.Л.Шупика. Київ. 1999. вип. 8, книга 1. С. 34 39.
68. Черныш Н.Ю. Особенности связывания акридин оранжа клетками костного мозга больных множественной миеломой: Автореф. дис. на соискание степени канд. мед. наук: спец. 05.06.06 « Гематология» / Н.Ю. Черныш. С.-Пб. 2002. 22 с.
69. Шевченко Ю.Л. Безопасное переливание крови / Ю.Л. Шевченко, Е.Б.Жибурт: руководство для врачей // С.-Пб. Изд-во Питер”. 2000. 320 с.
70. Эритропоэтин. Биологические свойства и клиническое применение / под ред. проф. С.А. Гусевой и чл.-кор. В.Г.Бебешко. Киев. 2005. С. 345 382.
71. Эритропоэтин: лечение анемии и качество жизни у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом / Сараева Н.О., Потрачкова Т.Г., Белов А.Ю.// Гематология и трансфузиология. 2006. т. 51 № 3. С. 28 31.
72. Яковлева С.В. Прогностическое значение цитологического исследования костного мозга при множественной миеломе / С.В. Яковлева // Тер. Архив. 2000. № 7. С. 48 51.
73. Abdulkadyrov K.M., Bessmeltsev S.S. Renal insufficiency in multiple myeloma: Basic mechanisms in its development and methods for treatment // Renal Failure. 1996. Vol. 18 N 1. P. 139 146.
74. Aberrant activation of the TNF-α system and production of Fas and scavenar receptore on monocytes in patients witn end-stage renal disease / Wu C.-C., Chen J. C., Lin S.-H. et al. // Artificial Organs. 2005. Vol. 29. № 9. P. 701 707.
75. Aberrant autocrine and paracrine CD40L signaling promotes primary myeloma cell survival and attenuates bortezomib-inducesed apoptosis / Chen-Kiang S., Ely S., Di Liberto M. et al. // Blood .-2005. Р. 106: abstract 1564.
76. A case of myeloma kidney complicated by extramedullary plasmocytoma with massive bleeding / Inoue T., Okada H., Shioda K. et al. // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 2001. Vol. 43(4). P. 347 350.
77. Accelerated proliferation of myeloma cells by interleukin-6 cooperating with fibroblast growth factpr receptor 3-mediated signals / Ishikawa H., Tsuyama N., Liu S. et al.// Oncogene.- 2005. Vol. 24(41). P. 6328 6332.
78. Ahles T.A., Saykin A.J. Breast cancer chemotherapy-related cognitive dysfunction / Ahles T.A., Saykin A.J. // Clin. Breast Cancer. 2002. Vol. 3 (suppl 3). P. 84 90.
79. Agool A., Schot B.W., Janger P.L., Vellenga E. 18 F-FLT PET in hematologic disorders: anovel technique to analyze the bone marrow compartment // J. Nucl. Med. 2006. Vol. 47 ( 10). P. 1592 1598.
80. A major role for Mcl-1 ahniapoptotic protein in the IL-6-induced survival of human myeloma cells / Jourdan M., Veyrune J.L., Vos J.D. et al. // Oncogene. 2003. Vol. 22 ( 19). P. 2950 2959.
81. Anemia in multiple myeloma: role of deregulated plasma cell apoptosis / Tucci M., Grinello D., Cafforio P/ et al. // Leuk. Lymphoma. 2002. Vol. 43(8). P. 1527 1533.
82. Assotiation between tumor hypoxia and malignant progression / Hockel M., Sclenger K., Hockel S. et al. In P. Vaupel. D.K. Kelleher (eds): Tumor Hypoxia. Stuttgart. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh. 1999. P. 65 74.
83. Baraldi Junkins C., Beck A., Rothstein G. Hematopoiesis and cytokines. Relevance to cancer and agins // Hematol. Oncol. Clin.North. Am. 2000. Vol. 14. P. 45 61.
84. Barille S., Bataille R., Amiot M. The role of interleukin-6 and interleukin-6 / interleukin-6 recepter-alpha complex in the pathogenesis of multiple myeloma // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11(4). P. 546 551.
85. Basik-Jukic N., Kes P., Labar B. Myeloma kidney: pathgenesis and treatment // Acta Med. Croatica. 2001. Vol. 55 (4 5). P. 169 175.
86. Bataille R., Robillars N., Pellar-Deceunyk C., Amiot M. A cellular model for myeloma cell growth and maturation based on an inttracional CD45 hierarchy // Immunol. Rev. 2003. Vol. 194. P. 105 111.
87. Baz R., Alemany C., Green R., Hussein M.A. Prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with plasma cell dyscrasias: a retrospective review // Cancer. 2004. Vol. 104(2). P. 439 440.
88. Bеguin Y. A rick-benefit assessment of epoetin in management of anaemia assocaiated with cancer // Drug Saf . 1998. Vol. 19(4). P. 269 282.
89. Веguin Y. Erythropoietin and platelet production // Haematologica. 1999. Vol. 84. P. 541 547.
90. Bila J., Perunicic M., Elezovic I. The relation between proliferative index and angiogenesis in multiple myeloma // Haematologica. The hematology jornal 912th.Congr. Of EHA / Vienna, Austria. 2007. P. 255 (abstr. 0683).
91. Birgagard G., Ludwig H., Nortier J., Schrijvers D. Despite High prevalrnce of anemia and impact on performance status (ps), anemia treatment rate is low in multiple myeloma/lymphoma (mml) patients acording to European Cancer Anaemia Survey (ECAS) // THJ. 2003. Vol. 4 (Suppl 2). Р.254. Abstr. 0851.
92. Birgagard G., Gascon P., Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European CANCER ANAEMIA SURVAY// Eur. J. Haematol. 2006. Vol. 77 (5)' P. 378 386.
93. Blade J. Transplantation for multiple myeloma: who, when, how often? // Blood.
2003. Vol. 102 (10). P. 3469 3477.
94. Blade J., Rosinol L. Renal, hematologic and infectious complications in multiple myeloma // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005. Vol. 18(4). P. 635 652.
95. Blood flow. Oxygenation and bioenergetic status of tumor after erythropoietin treatment in normal and anemic rats /Kelleher D.K., Matthiensen U., Thews O. et al. // Cancer Res. 1996. Vol. 56. P. 4728 4734.
96. Blumberg N. Effects of transfusion on immune function. Cancer recurrence and infection / Blumberg N., Heal J.M. // Arch. Pathol.Lab. Med. 1994. Vol. 118. P. 371 379.
97. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma: clinical significance and therapeutic approach /Eleutherakis-Papaiakovou V., Karali M., Kokkonouzis I. et al. // Leuk. Lymphoma 2003. Vol. 44(6). P. 937 948.
98. Bone marrow endothelial cells in multiple myeloma secrete CXC-chemokines that mediated interaction with plasma cells/ Pellegrino A., Ria R., Di Pietro G. et al. // Br. J. Haematol.- 2005.- Vol. 129(2). P. 248 256.
99. Bone marrow microvascular density and angiogenic growth factors in multiple myeloma /Alexandrakis M.G., Passam F.H., Ganotakis E. et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2004. Vol. 42 (10). P. 1122 1126.
100. Borbenyi Z. Etiology and treatment of malignancy-assotiated anaemia // Magy Onkol. 2001. Vol. 45(5). P. 437 441.
101. Bortezomibe (Velcade) in relapsed/refractory multiple myeloma the first experience in thwe Czech Republic / Spicka I., Hajek R., Vytrasova M. et al. // Cas. Lek. Cesk. 2005. Vol. 144(9). P. 638 640.
102. Caro J.J., Salas M., Ward A., Goss G. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review // Cancer. 2002. Vol.94(10). P. 2793 2796.
103. Case of multiple myeloma mimicking an infectioous disease with fever, intrahepatic cholestasis? Renal failure. And pulmonary insufficiency / Vella F.S., Simone B., Gianelli G. et al. // Am. J. Hematol. 2003. Vol. 72(1) P. 38 42.
104. Cella D., Lai J., Chang C-H., Slavin M. Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general United States Population // Cancer. 2002. Vol. 94. P. 528 538.
105. Cerami A., Brines M., Ghezzi P., Cerami C. J. Effects of epoietin alfa on central nervous system // Semin. Oncol.- 2001.- Vol. 28 ( 2 suppl 8). P. 66 70.
106. Сhain K.H., Alsina M. Mechanisms of drug resistance and therapeutic implications. Multiple Myeloma / Eds: P.G. Richardson, K.C. Anderson. London, NW1 3ND, 2004. Р.25 56.
107. Chanan-Khan A., Richardson P., Lonial S. Safety and efficacy of Bortezomib in multiple myeloma patients with renal failure reguiring dialysis // Blood. 2005. Vol. 106. № 11. (abstract 2550).
108. Changing patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy /Carelle N., Piotto E., Bellanger A. et al.// Cancer. 2002. Vol. 95 (1). P. 155 163.
109. Chemotherapy-associated anemia in breast cancer patients: Prevalence and incidence from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS)/ Ludwig H., Van Belle S., Barret-Lee P. et al. // Eur. J. Cancer. 2003. Vol. 1 ( Suppl 5). Р. 285 (Abstract 947).
110. Clinicopathological and prognostic characteristics of CD33-positive multiple myeloma / Sahara N., Ohnishi K., Ono T. et al // Eur. J. Hematol. 2006. Vol. 26. P. 234 241.
111. Cognitive function in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy / Brezden C.B., Phillips K.A., Abdolell M. et al. // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18 914. P. 2695 2701.
112. Complete remission of multiple myeloma after autoimmune hemolytic anemia: Possible assotiation with interferon-alpha / Gesundeheit B., Zelig O., Shapira M.Y. Et al. // Am. J. Hematol. 2007. Vol. 82(6). P. 489 492.
113. Complication due to late diagnosis of celiac disese with co-exsting plasma cell dyscrasia in an eldery patient / Cankurtaran M., Ulger Z., Dogan S. et al. // Agang Clin. Exp. Res. 2006. Vol. 18(1). P. 75 77.
114. Corso A. Urinary proteins and renal dysfunction in patients with multiple myeloma / Corso A., Zappasodi P., Lazzarino M // Biomed. Pharmacother. 2002. Vol. 56(3). P. 139 143.
115. Crawford J. Recombinant human erythropoietin in cancer-related anemia. Review of clinical evidence // Oncology (Huntigt). 2002. Vol. 16(Suppl.). P. 41 53.
116. Cucuianu A. Hepcidin and multiple myeloma related anemia / Cucuianu A., Patiu M., Rusu A. // Med. Hypothese. 2006. Vol. 66(2). P. 352 354.
117. Cunningham R.S. Anemia in the oncoloy patient: cognitive function and cancer // Cancer Nurs. 2003. Vol. 26 (6 suppl). P. 38 42.
118. Curt G.A. Cancer fatigue: the way forward / Curt G.A., Johnston P.G. // Oncologist. 2003. Vol. 8 (suppl 1). P. 27 30.
119. Dammacco F. Еpoetin alfa improves hemoglobin levels and quality of life parameters in anemic patients with hematologic malignancies receiving chemotherapy: interim results from EPOLYM trial / Dammacco F., Marschner N., Liberati A.M. // Hematol. J. 2004. &