ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ ЕСТЕРІВ 3-ГІДРОКСИ-1,2-ДИГІДРО-3Н-1,4-БЕНЗДІАЗЕПІН-2-ОНУ : Фармакологические свойства НОВЫХ эфира 3-гидрокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепины-2-ОНУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. І.І.МЕЧНИКОВА

На правах рукопису

Сівко Ганна Ігорівна

УДК 615.214.22; 615.033

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ ЕСТЕРІВ
3-ГІДРОКСИ-1,2-ДИГІДРО-3Н-1,4-БЕНЗДІАЗЕПІН-2-ОНУ

14.03.05 фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата біологічних наук

Науковий керівник
Кравченко І. А.
д.б.н., професор

Одеса 2009

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 6
ВСТУП 7
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
1.1.Всмоктування 12
1.2.Перспективи пошуку нових бенздіазепінових анксіолітиків 15
1.3.Властивості препаратів 1,4-бенздіазепінового ряду 16
1.4.Механізм дії транквілізаторів групи 1,4-бенздіазепіну 19
1.5.Створення нових транквілізаторів похідних 1,4-бенздіазепіну 22
1.6.Проліки, як один з шляхів оптимізації фармакотерапії 24
1.6.1.Конструювання і пошук проліків 25
1.6.2.Принципи пошуку та конструювання проліків 25
1.6.3.Класифікація проліків 28
1.7.Оптимізація фізико-хімічних і фармакологічних властивостей ліків шляхом перетворення їх в проліки
1.7.1.Шляхи всмоктування препаратів 29
1.7.2.Зміна швидкостей вивільнення ліків із пролікарської форми 29
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1.Матеріали 31
2.2.Методи дослідження
2.2.1.Синтез і хімічні характеристики 3-ацилгідрокси-7-бром-5-(о-хлорфеніл)-1,2-дигідро-3-Н-1,4-бенздіазепін-2-онів 32
2.2.2.Визначення порогу чутливості до судомних агентів 35
2.2.3.Скринінг по противосудомної активності
нових похідних 1,4-бенздіазепіну 35
2.2.4.Визначення вмісту загальної радіоактивності в органах
експериментальних тварин 36
2.2.5.Визначення вмісту загальної радіоактивності в крові 36
2.2.6.Відбір проб екскретів тварин при внутрішньовенному та пероральному введенні лауринового естеру 37
2.2.7.Визначення вмісту загальних радіоактивних метаболітів в сечі і калі тварин при введенні лауринового естеру 37
2.2.8. Визначення вмісту радіоактивного матеріалу в продуктах екскреції експериментальних тварин 37
2.2.9.Отримання зразків крові, печінки та головного мозку тварин при введенні енантового естеру 38
2.2.10.Обробка фармакокінетичних даних методом ВЕРХ 39
2.2.11.Визначення седативної дії похідних 1,4-бенздіазепіна за методом «відкритого поля» 39
2.2.12.Визначення анксіолітичної активності похідних 1,4-бенздіазепіну за методом «чорно-білої камери» 40
2.2.13. Визначення міорелаксантної дії похідних 1,4-бенздіазепіну за методом «обертового стрижня» 40
2.2.14.Визначення депресивної дії похідних 1,4-бенздіазепіну за методом «вимушеного плавання» Порсолта 40
2.2.15.Визначення протисудомної дії похідних 1,4-бенздіазепіну за методом «максимального електрошоку» 41
2.2.16.Статистична обробка результатів 41
РОЗДІЛ 3. ВИВЧЕННЯ ПРОТИСУДОМНОЇ АКТИВНОСТІ В РЯДУ НОВИХ ЕСТЕРІВ 3-ГІДРОКСИБЕНЗДІАЗЕПІНУ І АЛІФАТИЧНИХ КИСЛОТ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ І ВНУТРІШНЬОВЕННОМУ СПОСОБАХ ВВЕДЕННЯ
3.1.Визначення протисудомної активності похідних 1,4-бенздіазепіну при внутрішньовенному одноразовому введенні 42
3.2.Визначення протисудомної активності похідних 1,4-бенздіазепіну при пероральному одноразовому введенні 44
РОЗДІЛ 4. ДИНАМІКА ПРОТИСУДОМНОЇ ДІЇ ЕСТЕРІВ 3-ГІДРОКСИБЕНЗДІАЗЕПІНУ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ ОДНОРАЗОВОМУ ВВЕДЕННІ
4.1. Залежність «доза-ефект» при одноразовому пероральному введенні лауринового естеру 3-гідроксибенздіазепіну 48
4.2. Залежність «доза-ефект» при одноразовому пероральному введенні
енантового естеру 3-гідроксибенздіазепіну 49
4.3. Дослідження залежності «час ефект» при одноразовому пероральному введенні 3-гідроксибенздіазепіну 50
4.4. Дослідження залежності «час ефект» при одноразовому пероральному введенні лауринового естеру 3-гідроксибенздіазепіну 51
4.5. Дослідження залежності «час ефект» при одноразовому пероральному введенні енантового естеру 3-гідроксибенздіазепіну 52
РОЗДІЛ 5. ВИВЧЕННЯ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ЛАУРИНОВОГО ТА ЕНАНТОВОГО ЕСТЕРІВ 3-ГІДРОКСИБЕНЗДІАЗЕПІНУ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ
5.1. Вивчення седативної дії енантового та лауринового естерів 3-гідрокси-бенздіазепіну при одноразовому пероральному введенні 55
5.2. Вивчення анксіолітичної дії енантового та лауринового естерів 3-гідрокси-бенздіазепіну при одноразовому пероральному введенні 61
5.3. Вивчення депресивної активності енантового та лауринового естерів 3-гідроксибенздіазепіну при одноразовому пероральному введенні по тесту „вимушеного плавання” Порсолта 62
5.4. Вивчення міорелаксантного ефекту енантового та лауринового естерів 3-гідроксибенздіазепіну при одноразовому пероральному введенні 65
5.5. Вивчення протисудомої діі енантового та лауринового естерів 3-гідроксибенздіазепіну при одноразовому пероральному введенні за методом максимального електрошоку 65
РОЗДІЛ 6. ФАРМАКОКІНЕТИКА ЕСТЕРІВ 3-ГІДРОКСИБЕНЗДІАЗЕПІНУ ПРИ РІЗНИХ ШЛЯХАХ ВВЕДЕННЯ
6.1. Фармакокінетика 7-бром-5-(2'-хлор)феніл-3-енантоїлокси-1,2-дигідро-
3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону 68
6.2. Фармакокінетика 3-лауроїлокси-7-бром-5-(2’-хлор)феніл-1,2-дигідро-
3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону при внутрішньовенному введенні 77
6.3. Фармакокінетика 3-лауроїлокси-7-бром-5-(2’-хлор)феніл-1,2-дигідро-
3Н-1,4-бенздіазе­пін-2-ону при пероральному введенні 87
6.4. Фармакокінетичні параметри лауринового естеру і його основного
метаболіту 3-гідроксибенздіазепіну при різних способах введення 97
РОЗДІЛ 7. КІНЕТИКА ЕКСКРЕЦІЇ ЛАУРИНОВОГО ЕСТЕРУ 1,4-БЕНЗДІАЗЕПІН-2-ОНУ ТА ЙОГО МЕТАБОЛІТІВ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ ТА ВНУТРІШНЬОВЕННОМУ ВВЕДЕННІ 102
7.1. Вивчення кінетики екскреції лауринового естеру 3-гідрокси-
бенздіазепіну з сечею при внутрішньовенному одноразовому введенні 103
7.2. Вивчення кінетики екскреції лауринового естеру 3-гідроксибенздіазепіну
з сечею при пероральному одноразовому введенні 108
7.3. Вивчення кінетики екскреції лауринового естеру 3-гідрокси- бенздіазепіну з калом при внутрішньовенному та пероральному одноразовому введенні 112
7.4. Порівняльна кінетика екскреції лауринового естеру
3-гідроксибенздіазепіну та його метаболітів при пероральному та внутрішньовенному введенні 115
РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ 120
ВИСНОВКИ 124
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 126

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
БАР біологічно активні речовини
МЕД мінімальна ефективна доза
ДКТС доза, яка викликає клоніко-тонічні судоми в експериментальних тварин
ДТЕ доза, яка викликає тонічну екстензію в експериментальних тварин
ДКТСк доза, яка викликає клоніко-тонічні судоми у контрольних тварин
ДТЕк доза, яка викликає тонічну екстензію у контрольних тварин
AUC площа під фармакокінетичною кривою
MRT середній час утримання
MAT середній час абсорбції
CL кліренс препарату
kel константа елімінації
kabs константа абсорбції
f біодоступність
УФ ультрафіолетові спектри
ІЧ інфрачервоні спектри

ВСТУП
Серед анксіолітичних, снодійних і протисудомних засобів похідні 1,4-бенздіазепіну продовжують займати домінуюче положення. Вони є найбільш широко поширеними препаратами, як у клінічній, так і в амбулаторній практиці. Ці сполуки використовуються , як в психіатрії, так і практично у всіх інших галузях медицини (неврологія, хірургія, дерматологія, педіатрія, геронтологія, онкологія, акушерство і гінекологія і ін.). У психіатричній практиці анксіолітики ефективні при різних невротичних, неврозоподібних, психопатичних і психопатоподібних станах, що супроводжуються тривогою, страхом, підвищеною дратівливістю, емоційною лабільністю, безсонням, збудженням та напруженістю. Деякі анксіолітики ефективні при емоційному стресі, фобіях, іпохондричних синдромах, неглибоких депресивних станах.
Анксіолітики постійно вживаються хворими з хронічною тривогою, для яких вони є життєво необхідними препаратами.
На сьогодні в медичній практиці використовується близько 40 препаратів похідних 1,4-бенздіазепіну, але інтерес до нових високоселективних похідних 1,4-бенздіазепінів, що мають певний спектр дії при мінімальному прояві побічних ефектів, залишається значним.
Одним із можливих варіантів розробки нових лікарських препаратів є хімічна модифікація біологічно активних сполук, що призводить до створення проліків із очікуваними властивостями.
Проліки це речовини, які в результаті різних хімічних або біохімічних перетворень незворотньо перетворюються на лікарські речовини. При створенні таких препаратів необхідно уявляти структуру, яка піддається змінам, беручи до уваги її фізико-хімічні властивості. Проліки повинні мати здатність проникати крізь біологічні мембрани з утворенням активного метаболіту, який з достатньою швидкістю проявляє необхідний фармакологічний ефект.
Оскільки застосування проліків 1,4-бенздіазепіну дозволяє значно підвищити ефективність терапії, то розробка і вивчення ліків-попередників на основі похідних 1,4-бенздіазепіну є актуальною проблемою сучасної фармацевтичної хімії.
Пролонгація дії фармакологічно активних речовин - це одна з вимог в терапії багатьох хронічних захворювань. При використанні препаратів, які мають тривалу фармакологічну дію, здійснюється підтримка їх терапевтичної концентрації в організмі на постійному рівні протягом необхідного часу (від декількох годин до декількох діб). У сучасній фармацевтичній хімії для рішення цієї проблеми використовують різні підходи, найбільш перспективним з яких є модифікація та створення похідних лікарських речовин, що здатні утримуватися в організмі тривалий час.
Одними з найбільш перспективних препаратів групи похідних 1,4-бенздіазепіну, що були синтезовані у відділі медичної хімії ФХІ ім. О.В. Богатського, є лауриновий та енантовий естери 3-гідроксибенздіазепіну, які, завдякіи їх ліпофільності, можуть накопичуватися у жировій тканині та вивільнювати фізіологічно активну речовину впродовж тривалого часу.
Зв'язок роботи з науковими працями, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у рамках науково-дослідної роботи кафедри фармацевтичної хімії Одеського національного університету (ОНУ) імені І .І. Мечникова МОН України „Вивчення зв'язку структура-активність похідних 1,4-бенздіазепіну та 1,2-дигідрохінолінів, їх фармакодинамічних, фармакокінетичних та фізико-хімічних властивостей і біодоступності при різних способах введення” (№ держреєстрації 0106U001416), науково-дослідної роботи Державного фонду фундаментальних досліджень України „Молекулярні механізми пролонгації дії та спрямованого транспорту лікарських препаратів у мозок” (№ держреєстрації 0107U01771). Дисертант є співвиконавцем зазначених тем.
Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи було виявлення у ряді нових естерів 3-гідроксибенздіазепіну і аліфатичних кислот речовин з пролонгованою нейротропною активністю і вивчення їх фармакологічних властивостей.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:
1. Вивчити протисудомну активність у ряді нових естерів 3-гідрокси-бенздіазепіну і аліфатичних кислот при пероральному і внутрішньовенному способах введення.
2. Вивчити залежності «доза ефект» та «час ефект» відібраних сполук.
3. Оцінити фармакологічні характеристики відібраних сполук (анксіолітичну, седативну, депресивну активність і міорелаксантний ефект).
4. Дати характеристику фармакокінетичних параметрів (всмоктування, розподіл, метаболізм та екскреція) відібраних сполук при різних способах введення.
Об’єкт дослідження пошук и створення нових високоефективних лікарських засобів з пролонгованою нейротропною активністю.
Предмет дослідження з'ясування фармакодинамічних, фармако-кінетичних і фармакологічних властивостей нових естерів 3-гідроксибенздіазепіну і аліфатичних кислот.
Методи дослідження: фармакологічні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено властивості найбільш перспективних сполук - енантового та лауринового естерів. Показано, що вони мають анксіолітичну, протисудомну та седативну властивості.
Вперше методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) та сцинтиляційної фотометрії вивчено розподіл та метаболізм 3-гідрокси-бенздіазепіну, його енатового і лауринового естерів. Показано, що основним метаболітом цих сполук є 3-гідроксибенздіазепін.
Вперше розраховані кінетичні показники для енатового і лауринового естерів, та їх основного метаболіту - 3-гідроксибенздіазепіну.
Було показано, що протисудомна дія естерів 3-гідроксибенздіазепіну реєструвалася вже в перші хвилини після введення і обумовлена дією самих естерів, що підтверджено вмістом цих сполук в біофазі дії.
Вперше виявлено значну спорідненість вивчених естерів до тканин головного мозку, Встановлено, що досліджені естери мають високу біодоступність при пероральному введенні. Виявлено значну спорідненість вивчених естерів до тканин головного мозку, що дозволяє припустити легке перетинання гематоенцефалічного бар'єру для сполук з подібною структурою.
Це свідчить про те, що сполуки подібної структури мають можливість перетинати гематоенцефалічний бар'єр з подальшим їх гідролізом і вивільненням активного метаболіту.

Практичне значення одержаних результатів. У ряді нових естерів 3-гідроксибенздіазепіну з вищими аліфатичними кислотами виділені сполуки, перспективні для створення препаратів з пролонгованою протисудомною, седативною та анксіолітичною дією.
Встановлено, що хімічна модифікація БАР з отриманням естерів дозволяє змінювати їх фармакологічні властивості, зокрема, значно знизити міорелаксантну та депресивну активність. Досліджені закономірності фармакокінетичного профілю, розподілу і виведення досліджених сполук та їх метаболітів є основою для подальшого вивчення їх властивостей.
Отримані результати впроваджено у науковий і навчальний процес кафедри загальної і клінічної фармакології Одеського державного медичного університету, кафедри фармацевтичної хімії Одеського національного університету імені І. І. Мечникова, кафедри органічної та фармацевтичної технології Одеського національного політехнічного університету та відділу медичної хімії Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено інформаційно-патентний пошук, визначено мету, задачі й алгоритм дослідження. Самостійно проведено експериментальні дослідження, сформульовано висновки дисертації, оформлено таблиці і рисунки, проведено статистичну обробку результатів, оформлено та написано дисертаційну роботу.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи викладені та обговорені на: VIII, ІХ, Х, ХІ конференціях молодих вчених та студентів-хіміків Південного регіону України (Одеса, 2005-2008); VІ Національному з'їзді фармацевтів України „Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України (Харків, 2005); 8th European Neuro-psychopharmacology Regional Meeting (Москва, 2005); ІV Международной конференции „Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам” (Москва, 2006); 19th European Neuro-psychopharmacology Congress (Paris, 2006); ІІІ Національному з’їзді фармакологів України „Фармакологія 2006 крок у майбутнє” (Одеса, 2006); ІХ Українському біохімічному з’їзді (Харків, 2006); ІІІ Міжнародній конференції молодих науковців „Біологія : від молекули до біосфери ” (Харків, 2008), ХХVI науково-практичній конференції „Ліки людині. Сучасні проблеми створення, дослідження та апробації лікарських засобів” (Харків, 2009).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт: 6 статей, з яких 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 11 тез доповідей.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведені результати експериментальних досліджень, що виступають обґрунтуванням для створення нових високоактивних речовин з пролонгованою дією. Отримані результати експериментальних досліджень, за якими у ряді нових естерів 3-гідроксибенздіазепіну з вищими аліфатичними кислотами визначені перспективні для подальшого вивчення сполуки, досліджені їх нейрофармакологічні властивості, параметри фармакокінетики, основні метаболіти та особливості екскреції.
1. У процесі скринінгу з протисудомної активності 3-ацилгідрокси- 1,4-бенздіазепін-2-онів дозами 1 мг/кг і 10 мг/кг при одноразовому внутрішньовенному та пероральному введенні з ряду естерів були обрані лауриновий та енантовий для подальшого вивчення їх властивостей.
2. Вивчення залежності протисудомного ефекту від часу при пероральному одноразовому введенні естерів 3-гідроксибенздіазепіну показало, що спостерігається пролонгація ефекту до 96 год після їх одноразового введення, на відміну від 3-гідроксибенздіазепіну, в якого ефект значно знижується вже до 72 год. Аналіз залежності «доза-ефект» при пероральному одноразовому введенні естерів 3-гідроксибенздіазепіну виявив, що обидва естери проявляють високий протисудомний ефект на рівні 150 % від контрольних значень вже при малих дозах (від 0,025 до 0,1мг/кг). Максимальний протисудомний ефект спостерігається при введенні дози 1 мг/кг, яка і була використана в подальших дослідженнях.
3. Досліджені естери 3-гідроксибенздіазепіну мають власну фарма-кологічну активність, про що свідчить швидкий розвиток протисудомного ефекту в діапазоні 0,5-3 години після введення. Потім на рівні зниження фармакологічного ефекту спостерігається ферментативне розщеплювання естерів з вивільненням початкової сполуки і подальше підвищення активності пояснюється вже дією вивільненого 3-гідроксибенздіазепіну.
4. Визначення фармакологічних властивостей естерів за допомогою ряду поведінкових тестів дозволило встановити, що лауриновий та енантовий естери 3-гідроксибенздіазепіну при одноразовому пероральному введенні дозою 1 мг/кг проявляють седативні, анксіолітичні, протисудомні властивості при повній відсутності міорелаксантного ефекту у експериментальних тварин.
5. Методом високоефективної рідинної хроматографії та рідинної сцинтиляційної фотометрії доведено, що основним активним метаболітом досліджених естерів є 3-гідроксибенздіазепін.
6. Встановлено, що досліджені естери мають високу біодоступність при пероральному введенні. Виявлено значну спорідненість вивчених естерів до тканин головного мозку, що дозволяє припустити легке перетинання гематоенцефалічного бар'єру для сполук з подібною структурою.
7. Основна частина метаболітів (до 80 %) представлена гідрофільними метаболітами, зокрема, глюкуроновими кон'югатами, які є менш токсичними для організму і лише незначна частина (до 20 %) виведених сполук представлена початковим естером і його основним активним метаболітом - 3-гідроксибенздіазепіном.

СПИСОК ВИКОРИСТАННИХ ДЖЕРЕЛ
1. Лоуренс Д. Клиническая фармакология / Д. Лоуренс, П. Бенитт. М. : Меди-цина, 1993. Т. 1. 320 с.
2. Уголев А. М. Физиология всасывания / А. М. Уголев. Л. : Наука, 1977. 668 с.
3. Patzelt V. Handbuch der mikroskopischen Anatomie des Menschen / V. Patzelt. ; ed. W. von Mollendorff. Berlin, 1936. P. 74111.
4. Кахаров А. Локальные особенности лимфатической и кровеносной системы брыжеечной части тонкой кишки / А. Кахаров. М. : Наука, 1963. 18 с.
5. Patzelt V. Absorption from the intestine / V. Patzelt. London, 1936. 98 р.
6. Lobley R. W. The localisation of enterokinase to the brush border membrane of the guinea pig email intestine / R. W. Lobley, R. Holmes. Gut. - 1970. - Vol. 11, № 12. 159 p.
7. Уголев А. М. Мембранное пищеварение / А. М. Уголев. Л., 1972. 220 с.
8. Lobley R. W. Bedeutung der zytoehemischen Methodik fur die bio-chemische Zytologie des Dunndarms / R. W. Lobley, R. Holmes // Die Hentige Stellung der Morphologic in Biologic und Medizin. Berlin, 1970. Р. 561.
9. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства / Ю. А. Алек-сандровский . ­ М. : Наука, 2000. 492 с.
10. Арушанян Э. Б. Анксиолитические средства / Э. Б. Арушанян. Ставрополь, 2001. 398 с.
11. Пат. 2061686 Российская Федерация, МПК' С 07 D 235/28, A 61 K 31/415. Производные 2-меркаптобенздимидазола, обладающие селективной анксиоли-тической активностью / Середенин С. Б., Бледнов Ю. А., Савельев В. Л. и др.; заявитель и патентообладатель Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН № 94022663/04; заявл. 10.06.94; опубл. 10.06. 1996.
12. Ковальзон В. М. Стресс, эмоциональность и парадоксальный сон: двадцать лет спустя / В. М. Ковальзон // Нейронауки. 2006. - Т.2, № 4. С. 37.
13. Reul J. Corticotropin-releasing factor receptors 1 and 2 in anxiety and depression / J. Reul, F. Holsboer // Current Opinion in Pharmacol. 2002. № 2(1). Р. 2333.
14. Sandford J. J. The psychobiology of anxiolytic drugs. Part 1: Basic neurobiology / J. J. Sandford, S. V. Argyropoulos, D. J. Nutt // Pharmacol. Therapeutics. 2002. № 88. Р. 197212.
15. Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs / T. A. Voronina, S. B. Seredenin, V. Longo, G. Gaviraghi. - UK : Graffham Press, 1994. Р. 3946.
16. Андронати С. А. Гидазепам / С. А. Андронати, Т. А. Воронина, Н. Я. Головен-ко. К. : Наук. думка, 1992. 196 с.
17. Martinez-Ferrer A. Diazepam Attenuation of Somatostatin Binding and Effect of Somatostatin on Accumulation of Inositol 1,4,5-Trisphosphate in the Rat Frontoparietal Cortex / A. Martínez-Ferrer, M. C. Boyano-Adánez, R. M. Izquierdo-Claros // Neuro-psycharmacol. 2000. № 23(2). P. 178187.
18. Voronina T. A. Drug dependence and emotional behavior / T. A.Voronina, A. V. Vald-man // Neurophysiol. Neuruchem. Approach. 1986. Р. 453478.
19. Сергеев П. В. Рецепторы физиологически активных веществ / В. П. Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров. М. : Медицина, 1999. 396 с.
20. William M. Paradridge Blod-brain barrier deliveri / M. William // Drag Discovery Today. 2007. Vol.12. Р. 5461.
21. Im H. К. Potentiation of gamma-aminobutyric acid-induced chloride currents by various benzodiazepine site agonists with the alpha 1 gamma 2, beta 2 gamma 2 and alpha 1 beta 2 gamma 2 subtypes of cloned gamma-aminobutyric acid type A receptors / H. К. Im, W. B. Im, B. J. Hamilton // Molecular Pharmacol. 1993. № 44. Р. 866870.
22. Davies M. F. Evidence for central benzodiazepine receptor heterogeneity from behavior tests / M. F. Davies, E. S. Onaivi, S. W. Chen // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. № 49(1). Р. 4756.This article is not included in your organization's subscription. However, you may be able to access this article under your organization's agreement with Elsevier.
23. Potokar J. Assessment of GABA A benzodiazepine receptor (GBzR) sensitivity in patients on benzodiazepines / J. Potokar, N. Coupland, S. Wilson // Psycho-pharmacology. 1999. № 146(2). Р. 180184.
24. Abadie P. Relationships between trait and state anxiety and the central benzodiazepine receptor: a PET study / P. Abadie, J. P. Boulenger, K. Benali // Eur. J. Neurosci. 1999. № 11(4). Р. 14701478.
25. Эди М. Ж. Противосудорожная терапия / М. Ж. Эди, Дж. Х. Тайрер. М. : Медицина, 1983. С. 1829.
26. Середенин С. Б. Современное состояние и перспективы лекарственного лечения психических заболеваний / С. Б. Середенин, Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. № 55(1). С. 69.
27. Богатский А. В. Транквилизаторы (1,4бензодиазепины и родственные структу-ры) / А. В. Богатский, С. А. Андронати, Н. Я. Головенко. К. : Наук. думка, 1980. С. 914.
28. Сергеев П. В. Рецепторы физиологически активных веществ / П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров. Волгоград : Семь ветров, 1999. 328 с.
29. Харкевич Д. А. Фармакология / Д. А. Харкевич. М. : Медицина, 1993. С. 195197.
30 Malizia A. L. Decreased Brain GABAA-Benzodiazepine Receptor Binding in Panic Disorder: Preliminary Results From a Quantitative PET Study / A. L. Malizia, V. L. Cun-ningham, C. J. Bell // Arch. Gen. Psichiatry. 1998. № 55. P. 715720.
31. Богатский А. В. Феназепам / А. В. Богатский, С. А. Андронати, Л. Н. Якубовская. К. : Наук. думка, 1982. 288 с.
32. Фармакогенетическая концепция анксиолитического эффекта / С. Б. Середенин, Т. А. Воронина, Г. Г. Незнамов [и др.] // Вест. РАМН. 1998. - № 11. - С. 39.
33. Noble S. Adefovir dipivoxil / S. Noble, K. L. Goa // Drugs. 1999. Vol. 55. P. 479487.
34. Helmuth L. A Possible Target for Better Benzodiazepines / L. Helmuth // Science. 2000. № 290(54). Р. 2325.
35. Hevers W. Assembly of functional alpha6beta3gamma2delta GABA(A) receptors in vitro / W. Hevers, E. R. Korpi, H. Luddens // Neuroreport. 2000. № 11(18). Р. 41034106.
36. Lelas S. Antagonism of the discriminative stimulus effects of positive gamma-aminobutyric acid(A) modulators in rhesus monkeys discriminating midazolam. / S. Lelas, L. R. Gerak, C. P. France // J. Pharmacol. Exp Ther. 2000. № 294(3). Р. 902908.
37. Середенин С. Б. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы / С. Б. Середенин, Б. А. Бадыштов, Г. Г. Незна-мов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. № 64(1). С. 312.
38. McKernan R. M. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype. / R. M. McKernan, TW. Rosahl, D. S. Reynolds // Nat. Neurosci. 2000, № 3(6), Р. 587592.
39. Cереденин С. Б. Возможен ли прогноз индивидуалиной стресс-устойчивости по оценке эффектов малых доз бензодиазепинов в моделируемой эмоциогенной обстановке? / С. Б. Cереденин, Б. А. Бадыштов, Г. Г. Незнамов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. № 64(2). С. 310.
40. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств / С. А. Андронати, А. С. Яворский, В. М. Чепелев [и др.] К. : Наукова думка, 1988. 256 с.
41. Зиньковский В. Г. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств / В. Г. Зиньковский, О. В. Жук, Н. Я. Головенко. К. : Наукова думка, 1988. С. 98-175.
42. Чехівський В. П. Вивчення метаболізму циназепаму в організмі експерименталь-них тварин / В. П. Чехівський, Г. Б. Василинін // Вісник фармації. 1997. 2(16). С. 107110.
43. Воронина Т. А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т. 65, № 5. С. 417.
44. Жук О. В. Фармакологічна модифікація екзогенними лігандами ГАМК-рецепторного комплексу і моделювання процесів його функціонування in vivo : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра біологічних наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / О. В. Жук. Одеса, 1996. 48 с.
45. Силлантьєв С. О. Моделювання кінетики і механізмів рецепторно-лігандної взаємодії in vivо / С. О. Силлантьєв, М. С. Жук, Г. А. Токар. К. : Академперіодика, 2001. 207 с.
46. Пиотровский Л. Б. Пролекарства: цели, принципы и перспективы / Л. Б. Пиот-ровский, М. А. Думникус // Фармакология и токсикология. 1988. № 6. С. 1725.
47. Adrien A. Some current trends in drug design / A. Adrien // Chem. Astr. 1982. Vol. 49, № 11. P. 412414.
48. Stella V. I. Trends in prodrugs research / V. I. Stella, V. H. Haringrekar, W. N. Char-man // Pharm. Int . 1984. Vol. 5, № 11. P. 276 27.
49. Головенко Н. Я. Биохимическая фармакология пролекарств / Н. Я. Головенко, И. А. Кравченко. Одесса. : Екологiя, 2007. 358 с.
50. Duggan D. E. Enterohepatic circulation of indomethacin and its role in intestinal irritation / D. E. Duggan, K. F. Hooke, R. M. Noll // Biochem. Pharmacol. 1975. - Vol. 24. P. 17491754.
51. Альберт А. Избирательная токсичность / А. Альберт. М. : Медицина, 1989. Т. 1. 399 с.
52. Bai J. P. F. Gastrointestinal transport of peptide and protein drugs and prodrugs / J. P. F. Bai, B. H. Stewart, G. L. Amidon // Handbook of Experimental Pharmacology. Heidelberg : Springer-Verlag. 1994. P. 189206.
53. Pappenheimer J. R. Physiological regulation of transepithelial impedance in the intestinal mucosa of rats and hamsters / J. R. Pappenheimer // J. Membr. Biol. 1987. № 100. P. 137148.
54. Charman W. N. Lipophilic prodrugs designed for intestinal limphatic transport / W. N. Charman and C. J. Porter // Adv. Drag Deliv. Rev. 1996. Vol. 19. P. 149169.
55. Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств: метод. рекомендации / сост. Н. Я. Головенко, И. С. Безверхая, В. А. Жила, В. Г. Зиньковский, О. В. Жук. К. : Наук. думка, 1995. С. 916.
56. Александрова О. І. Фармакологічні властивості феназепаму при різних шляхах введення : дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / О. І. Александрова. Одеса, 2006. 139 с.
57. Mohler H. A new benzodiazepine pharmacology / H. Mohler, J. Fritshy, U. Rudolf // J. Pharm. Exper. Terap. 2002. - № 300. Р. 28.
58. Изучение фармакокинетики и определение биодоступности препарата Протекор при пероральном введении разным видам животных / С. Н. Птицына, В. И. Бобров, М. М. Сернов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2007. Т. 41, № 12. С. 26.
59. Лапин И. Г. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики / И. Г. Лапин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 3. С. 5862.
60. Лапин И. Г. Уменьшение частоты выглядываний из темного отсека единственный постоянный показатель влияния анксиогенов на поведение мышей в камере «свет-темнота» / И. Г. Лапин // Журнал ВНД им. И.П. Павлова. 1999. Т. 49, №3 С. 521526.
61.Calatayud F. Emotional reactivity in mice, a case of nongenetic heredity / F. Calatayud, C. Belzung // Physiol. Behav. 2001. Vol. 74. P. 355362.
62. Porsolt R. D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R. D. Porsolt, M. Le Pinchon, M. Jalfre // Nature. 1977. Vol. 266. P. 730732.
63. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М. : Практика, 1999. 456 с.
64. Плохинский Н. А. Алгоритмы биометрии / Н. А. Плохинский М. : МГУ, 1980. 285 с.
65. Лакин Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М. : Высшая школа, 1990. 312 c.
66. Cоловьев В. Н. Фармакокинетика / В. Н. Соловьев, А. А. Фирсов. М. : Медицина, 1980. 423 с.
67. Bonate P. Pharmacokinetic pharmacodinamic modeling and simulation.. Pharmacokinetic pharmacodinamic modeling and simulation / P. Bonate N.Y. : Springer science, 2006. 394 p.
68. Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. М. : Прогресс, 1982. 128 с.
69. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. Хьюстон. М. : Высшая школа, 1991. 399 с.
70. Каплан Г. И. Клиническая психиатрия / Г. И. Каплан, Б. Дж. Сэдок. М. : Медицина, 1994. 672 с.
71. Stanford S. C. A major variable in the psychopharmacologic response / S. C. Stanford // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. Vol. 54, № 1. P. 211217.
72. Сівко Г. І. Протисудомна активність складних естерів 3-гідроксифеназепаму при їх пероральному введенні / Г. І. Сівко, І. А. Кравченко, І. М. Кириченко // Одеський медичний журнал. 2006. № 4(96). С. 2729.
73. Сівко Г. І. Фармакологічні властивості енантоата 3-гідроксифеназепаму при його пероральному введенні / Г. І. Сівко // Одеський медичний журнал. 2007. № 1(99). С. 31-33.
74. Головенко М. Я. Доклінічне вивчення метаболічної трансформації лікарських засобів : метод. рекомендації / М. Я. Головенко К. : Наук. думка, 2005. 28 с.
75. Одночастевая модель массопередачи нейромедиаторов и экзогенных лигандов в химических синапсах / В. Г. Зиньковский, Г. А. Токарь, О. В. Жук, А. В. Слизкий // Біофізичний вісник. 2001. № 1(8). С. 6775.
76. Силантьєв С. О. Моделювання кінетики і механізмів рецепторно-лігандної взаємодії in vivо / С. О. Силантьєв, М. С. Жук. К. : Академперіодика, 2001. 207 с.
77. Головенко Н. Я. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинового ряда и их метаболитов в биологических средах / Н. Я. Головенко, В. Г. Зиньковский // Хим.фарм. журн. 1978. № 1. С. 314.
78. Варфоломеев С. Д. Биокинетика / С. Д. Варфоломеев, К. Г. Гуревич. М. : Фаир-пресс, 1999. 716 с.
79. Кукс В. Г. Метаболизм лекарственных препаратов / В. Г. Кукс, В. П. Фисенко, А. К. Стародубцев. М. : Палея, 2001. 109 с.
80. Нил Дж. М. Наглядная фармакология / М. Дж. Нил. М. : ГЭО-ТАР, Медицина, 1999. 103 с.
81. Головенко Н. Я. Синтез меченных радиоактивными изотопами производных 1,4-бенздиазепина и установление структуры их метаболитов / Н. Я. Головенко, В. Г. Зиньковский, Л. Н. Якубовская // Укр. хим. журн. 1999. Т. 65, № 9. С. 3444.
82. Головенко Н. Я. Расчеты фармакокинетических параметров лекарственных средств (линейные частевые модели) : метод. рекомендации / Н. Я. Головенко, О. В. Жук, В. Г. Зиньковский. К. : Авиценна, 2003. 20 с.
83. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики / Э. Корниш-Боуден. М. : Мир, 1979. 256 c.
83. Головенко М. Я. Доклінічне вивчення специфічної активності потенційних протисудомних препаратів / М. Я. Головенко, Л. О. Громов. К. : Авиценна, 2003. 26 c.
84. Зіньковський В. Г. Біокінетика і структура нових психотропних препаратів, їх попередників і метаболітів : автореф. дис. доктора біол. наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / В. Г. Зіньковський. Одеса, 1994. 50 с.
85. Зиньковский В. Г. Оптимизация экстракции лекарственных веществ из биологи-ческих сред / В. Г. Зиньковский, Н. Я. Головенко, О. В. Жук // Хим.фарм. журн. 1983. Т. 17, № 3. С. 361366.
86. Силлантьєв С. О. Фармакологічний аналіз швидкооборотних ефектів лігандів ГАМК-рецепторного комплексу : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біологічних наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / С. О. Силлантьєв. Одеса, 2002. 18 с.
87. Андронати С. А. Медицинская химия / С. А. Андронати. Одеса. : Астропринт, 2006. 131 с.
88. Tuk B. Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodinamic modelling of benso-diazepines / В. Tuk, J. W. Mandema, M. Danhof // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1995. - Vol. 352. P. 9.
89. Зиньковский В. Г. Особенности взаимосвязи основных фундаментальных характеристик системы «Организм-лекарство» / В. Г. Зиньковский, Н. Я. Головенко, О. В. Жук, С. А. Силантьев // Журнал АМН Украины. 2001. Т. 7, № 1. С. 2232.
90. Стефанова А. В. Лекарственные средства. Биоскрининг / А. В. Стефанова. К. : Авиценна, 1998. 250 с.
91. Андронати С. А. Связь между структурой, сродством к бенздиазепиновому рецептору и свойствами 5- галогенфенил-1,2-дигидро 3Н-1,4-бенздиазепин 2-онов / С. А. Андронати, В. М. Чепелев, Л. Н. Якубовская // Биорган. химия. 1983. № 9. С. 13571361.
92. Оптимизация метода инфузии обратных агонистов ГАМК-рецепторного комплекса при анализе быстрообратимых эффектов транквилизаторов и этанола / Н. Я. Головенко, В. Г. Зиньковский, О. В. Жук [и др.] // БЭБИМ. 1997. Т. 123, № 5. С. 551554.
93. Крапивин С. В. Корреляция между фармакокинетикой и динамикой развития нейрофизиологического действия АДК-709 / С. В. Крапивин, С. А. Сергеева, Л. М. Красных // Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики : III Всес. конф. по фармакокинетике, Москва, 1819 декабря 1991 г. : тезисы докл. -&nbs