ДІАГНОСТИКА І КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ГЕНІТАЛЬНОЇ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ З УРАХУВАННЯМ ПЕРСИСТЕНЦІЇ ЗБУДНИКІВ ТА ОСОБЛИВОСТЕЙ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ : ДИАГНОСТИКА И КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ генитального герпетической инфекции С УЧЕТОМ Персистенция ВОЗБУДИТЕЛЕЙ И особенностей клинического течения ЗАБОЛЕВАНИЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Маркевич Костянтин Григорович

УДК: 616.992.282:618.15/164+116.64

ДІАГНОСТИКА І КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ГЕНІТАЛЬНОЇ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ З УРАХУВАННЯМ ПЕРСИСТЕНЦІЇ ЗБУДНИКІВ
ТА ОСОБЛИВОСТЕЙ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ

14.01.20. шкірні та венеричні хвороби

дисертація
на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2008

ВСТУП.
На теперішній час на тлі достатньо високого рівня захворюваності на інфекції, що передаються статевим шляхом, досить поширеною є також генітальна герпетична інфекція. Зокрема, згідно з даними ряду авторів, рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) діагностується у 2-6% населення та становить понад 13% від загального рівня інфікування на всі інші урогенітальні інфекції людини (Козлова В.И., 2000; Самгин М.А., 2002; Извекова Л.В., 2003; Исаков В.А.,2006;Corey L., 2000; Loorek K.,2005).
В Україні до теперішнього часу не проводились широкомасштабні дослідження з епідеміології РГГ. Відсутнім є також достовірний аналіз рівня захворюваності на цю інфекцію за термін уведення в Україні статистичного обліку інфекцій, що передаються статевим шляхом. Разом з тим, у ряді публікацій вітчизняних авторів з цієї проблеми акцентується увага на зростанні чисельності хворих на РГГ (Мавров І.І., 1998,2002; Міхеєв О.Г., 2000; Лебединська Л.А., 2001; Айзятулов Р.Ф., 2003; Гарбузов Д.А., 2004; Дюдюн А.Д., 2006).
Генітальний герпес спричиняється вірусами простого герпесу (ВПГ): першим типом (ВПГ-1) та другим типом (ВПГ-2). Після інфікування людини, незалежно від характеру клінічного перебігу інфекції, цей вірус пожиттєво персистує в чутливих нервових гангліях (Mindel A., 1996;Roest R.,2001). Для ВПГ-1 і ВПГ-2 характерна 50% гомологія, що дозволяє гадати про походження одного типу вірусу від іншого. Ця гіпотеза частково підтверджується тим, що інфікованість ВПГ-1 не запобігає інфікованості ВПГ-2 (Кунгуров Н.В., 2001;Aurelian L., 2004; Looker K., 2005).
Генітальна герпетична інфекція вражає усі популяційні групи населення. При цьому частота інфікування коливається залежно від вікових, статевих та соціальних характеристик відповідних груп. Крім того, встановлено суттєві відмінності між чисельністю осіб серопозитивних на присутність ВПГ та чисельністю пацієнтів з клінічними проявами РГГ (Wald A., 2000).
Передача ВПГ як правило відбувається при статевому та тісному побутовому контакті з вірусоносієм. ВПГ проникає через слизові оболонки шийки матки, уретри, прямої кишки, кон’юнктиви і ротоголотки, або через мікротріщини на шкірі (Бочарова Е.Н., 2003;Kinghorn G., 1995). Єдиним існуючим на сучасному етапі засобом запобігання передачі генітальної герпетичної інфекції є бар’єрні контрацептиви, в першу чергу презервативи, але і вони не володіють 100% ефективністю (Wald A., 2000).
Генітальний герпес характеризується хронічним рецидивуючим перебігом, поліморфізмом клінічних проявів та різноплановими ускладненнями. Зокрема, його наявність може призводити до розвитку запальних процесів органів і тканин малого тазу, порушень репродуктивної функції, внутрішньоутробного інфікування плоду, а також ускладнювати перебіг інфекцій іншої етіології (Сидорова И.С., 19998; Мавров И.И., 2004; Коновалык В.П., 2005; Rouse D., 200; Tideman R., 2001). Крім того, внаслідок хронічного, рецидивуючого перебігу генітального герпесу у хворих можуть виникати суттєві психосоматичні розлади (Федякова Е.В,2003; Шульженко А.Е., 2007; Melville J., 2003).
Інкубаційний період при інфікуванні ВПГ становить від 2 до 20 днів. Одночасно з виникненням клінічних проявів генітального герпесу відбувається висхідження ВПГ по периферичним нервовим закінченням у сенсорні ганглії, де він персистує (Кунгуров Н.В., 2001; Obara Y., 1994).
Клінічні прояви генітального герпесу видозмінюються, а також визначаються наявністю первинного клінічного епізоду або рецидиву захворювання. Ряд авторів вказують, що для первинного епізоду РГГ досить часто характерною є чисельна генітальна та ектрагенітальна симптоматика, а також асоціювання з загальноклінічними проявами. Зокрема, на шкірі та видимих слизових оболонках з’являється чисельна висипка у вигляді згрупованих міхурців, які мають схильність до злиття, а також ерозії і кірочки. Вміст пухирців може бути серозним і геморагічним, а також гнійним при приєднанні вторинної інфекції. Провідними місцевими симптомами є відчуття пекоти, свербежу і болю, а також регіональний болісний лімфаденіт. Термін між утворенням вогнищ та формуванням кірочок становить, в середньому, 10 днів. Повна епітелізація вогнища настає через 17-20 днів (Козлова В.И., 2000; Дробышева Н.Н., 2001; Corey L., 1990).
Рецидиви генітального герпесу характеризуються більш легким перебігом порівняно з його первинним епізодом. Висипка на шкірі і слизових оболонках не чисельна. У чоловіків висипка, як правило, локалізується на головці і стволі статевого члена та припутні, а у жінок-на малих і великих статевих губах, піхві, кліторі, шийці матки, промежині, стегнах, сідницях. Висипка може бути представлена міхурцями, ерозіями, виразками. Суб’єктивно утворення висипки супроводжується відчуттям болю і свербежу. Частота рецидивів інфекції у хворих жінок і чоловіків практично однакова, але клінічні прояви мають відмінності. Зокрема, у чоловіків їх перебіг більш подовжений та характеризується наявністю більшої чисельності вогнищ ураження. Разом з тим, у жінок клінічна симптоматика рецидивів є більш гострою, ніж у чоловіків (Исаков В.А., 1996; Борисенко К.К., 1997; Nazour N., 2002; Scoular F., 2002).
Крім типових клінічних проявів рецидиву генітального герпесу ряд авторів вказують на можливість його атипових форм, зокрема набрякової, некротично-виразкової, сверблячої (Марченко Л.А., 1997; Семенова Т.Б., 1999).
Залежно від частоти загострень та тривалості ремісій РГГ було запропоновано виділяти три ступені його тяжкості: легкий перебіг ( рецидиви 1-3- рази на рік, ремісія не менше 4 місяців); середньо-тяжкий перебіг ( рецидиви 4-6 разів на рік, ремісія 2 місяці); тяжкий перебіг (рецидиви частіше 6 разів на рік, ремісії не більше 6 тижнів) (Гребенюк В.Н., 1983).
Згідно з результатами досліджень ряду авторів, досить часті рецидиви генітального герпесу можуть обумовлюватись наявністю у хворих інших інфекцій урогенітального тракту, що потребує комплексного лабораторного обстеження цих пацієнтів (Радченко И.Д., 2001; Самгин М.А., 2002; Гарбузов Д.А., 2004; Мавров Г.И., 2006).
Проблема генітальної герпетичної інфекції поглиблюється зростанням чисельності випадків її безсимптомного і атипового клінічного перебігу, що не дозволяє провести достовірний аналіз рівня захворюваності, а також складністю діагностики (Семенова Т.Б., 1999; Зудин А.Б., 2000; Герасимова Н.М., 2004;Barton S., 1999). Відповідно до результатів досліджень окремих авторів, інфіковані ВПГ особи з безсимптомним та атиповим перебігом захворювання є основним джерелом подальшого розповсюдження інфекції ( Зудин А.В., 2000; Rodrigues A., 2000).
Сучасні медико-біологічні технології сприяли розширенню уявлень з епідеміології, етіології та патогенезу РГГ. На теперішній час з метою індикації та ідентифікації ВПГ найбільш раціональним є використання комплексних методів лабораторної діагностики, зокрема цитологічного, серологічного, імунофлюоресцентного, молекулярно-біологічного, електронно-мікроскопічного та культурального (Козлова В.И., 2000; Дробышева Н.Н., 2002; Масюкова С.А., 2003; Герасимова Н.М., 2004).
Серед комплексу проблем, пов’язаних з РГГ, особливої уваги потребують підходи до лікування рецидивів та профілактики загострень інфекції. Складність проблеми обумовлюється відсутністю повного розуміння патогенезу цього інфекційного процесу. Всі існуючі на теперішній час методи лікування РГГ не дозволяють досягати повного виліковування.
Аналіз фармакологічної дії сучасного арсеналу лікарських препаратів протигерпетичної спрямованості вказує на наявність тільки двох пріоритетних напрямків відповідної терапії - етіотропного та імунного. При цьому етіотропний напрямок ґрунтується на порушенні реплікації ВПГ за умов його виходу з-під імунного контролю, а імунний напрямок - на відновленні контролю системи імунітету над латентним станом ВПГ у сенсорних паравертебральних гангліях.
Провідним напрямком в лікуванні РГГ є етіотропна терапія, яка ґрунтується на застосуванні лікарських препаратів прямої противірусної дії, зокрема ациклічних нуклеозидів системного застосування. Вибір відповідних препаратів є досить обмеженим. Зокрема, на теперішній час на фармацевтичному ринку України зареєстровано ацикловір ( торгівельні назви: зовіракс, віролекс, герпевір та інші) та валацикловір ( торгівельні назви: вальтрекс, валавір). Результати клінічної ефективності застосування цих системних препаратів прямої противірусної дії в терапії РГГ обговорюються в чисельних публікаціях вітчизняних та зарубіжних авторів (Зудин А.Б., 2000; Лебединская Л.А., 2000; Самгин М.А., 2002; Мавров И.И., 2004; Braid S., 2001; Scott L., 2002; Reyes M., 2003; Watt D., 2003; Lindback M., 2004). При цьому більшість дослідників вказують, що призначення противірусних препаратів короткими курсами сприяє прискоренню регресу клінічних проявів рецидиву генітального герпесу, але не впливає на частоту виникнення рецидивів в подальшому.
Дослідженнями, проведеними в останнє десятиліття, встановлено формування вторинного імунодефіциту в організмі хворих на РГГ, що обґрунтовує доцільність проведення імунокоригуючої терапії, спрямованої на нормалізацію порушень клітинного і гуморального імунітету та інтерферонового статусу (Сухих Г.Т., 1997; Міхеєв О.Г., 2000; Бутов Ю.С., 2001; Шабалин А.Р.. 2002; Дробышева Н.Н., 2003; Запольский М.Э.2004; Erikson K., 2004).
Терапія імунної спрямованості, тобто патогенетичний підхід, вірогідно, є найбільш природним методом лікування герпетичної інфекції. Виявлення феномену інтерференції, який ґрунтується на перехресній активації вірусами продукції ендогенного інтерферону, слугувало підставою для розробки природних та синтетичних з’єднань, які сприяють підвищенню продукції ендогенного інтерферону. На теперішній час в терапії РГГ досить широко застосовуються ряд синтетичних з’єднань індукторів ендогенного інтерферону, зокрема аміксин, циклоферон, неовір, полудан, а також природних з’єднань рідостін, ларіфан, госсіпол, кагоцел. Згідно з чисельними літературними даними застосування індукторів ендогенного інтерферону у перші дні рецидиву генітального герпесу сприяє скороченню термінів клінічних проявів (Ершов Ф.И., 1995; Міхеєв О.Г, 2000; Аврамов П.С., 2001; Яковенко Г.Т., 2001; Махмудов Ф.Р., 2001). Разом з тим, аналіз відповідних даних щодо ефективності існуючих індукторів інтерферону вказує на нерівноцінність терапевтичних результатів.
У останні роки обговорюється питання щодо доцільності призначення хворим на РГГ пролонгованих курсів противірусної та імунокоригуючої терапії з метою запобігання рецидивів захворювання (Губанова Е.И., 2000; Зуйкова И.Н., 2007). Разом з тим, визначення раціональності та термінів проведення відповідних профілактичних курсів лікування є дискутабельним, що потребує подальшого поглибленого дослідження.
Таким чином, подальше комплексне клініко-лабораторне і спеціальне обстеження хворих на генітальний герпес, з урахуванням етіології, патогенезу та рецидивуючого клінічного перебігу захворювання, буде сприяти розробці удосконаленої комбінованої терапії, а також раціональних заходів профілактики розповсюдження цієї інфекції.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана у відповідності з основним науковим напрямком кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О.Богомольця і комплексної теми „Патогенез та лікування розповсюджених хронічних дерматозів та захворювань, що переважно передаються статевим шляхом” (державний реєстраційний номер 0105U006874). Дисертантом в комплексній темі виконано окремі фрагменти.
Мета дослідження.
Підвищення ефективності діагностики, лікування і профілактики генітальної герпетичної інфекції з урахуванням вивчення особливостей патогенезу, хронічного рецидивуючого перебігу та чинників ризику розповсюдження захворювання.
Задачі дослідження:
1. Провести аналіз рівня захворюваності на генітальну герпетичну інфекцію серед мешканців м. Києва, які проходили обстеження та лікування в державних дерматовенерологічних закладах, за термін 2004-2007 рр., в тому числі з урахуванням віку, статі хворих та тривалості перебігу захворювання.
2. Дослідити особливості клінічного перебігу генітальної герпетичної інфекції у обстежених хворих, зокрема з урахуванням чисельності рецидивів протягом року, локалізації та характеру герпетичної висипки, а також терміну тривалості клінічних проявів рецидиву захворювання.
3. Провести порівняльний аналіз чутливості та специфічності існуючих методів діагностики вірусів простого герпесу та визначити найбільш раціональні підходи щодо лабораторної діагностики рецидивуючого генітального герпесу (РГГ).
4. Вивчити рівень та характер асоціативних мікстінфекційних уражень сечостатевого тракту у обстежених хворих на РГГ.
5. Провести порівняльний аналіз клінічної і противірусної ефективності різних запропонованих комбінованих схем лікування хворих на РГГ на стадії загострення захворювання та визначити найбільш раціональні підходи щодо проведення відповідних терапевтичних заходів.
6. Вивчити вплив короткочасних курсів противірусної терапії, проведеної хворим на стадії загострення генітального герпесу, на характер подальшого клінічного перебігу захворювання, зокрема частоти виникнення рецидивів.
7. Дослідити показники рівня імунокомпетентних клітин в організмі хворих на РГГ в динаміці проведення противірусної та імунокоригуючої терапії.
8. Розробити удосконалену, патогенетично обґрунтовану тактику комбінованої терапії РГГ на стадії ремісії, яка дозволить зменшувати чисельність рецидивів інфекції та тяжкість їх клінічних проявів.
9. Дослідити соціально-поведінкові чинники, що є сприятливими у подальшому розповсюдженні РГГ та розробити раціональні протиепідемічні заходи, а також заходи психологічної підтримки та реабілітації хворих на відповідну інфекцію.
Предмет дослідження. 1. Хворі на рецидивуючий генітальний герпес. 2. Вміст міхурців герпетичної висипки, зішкребки з уретри та піхви, кров хворих, вірус простого герпесу (ВПГ).
Об’єкт дослідження. 1.Збудники генітальної герпетичної інфекції. 2.Сприятливі чинники розповсюдження генітального герпесу та виникнення рецидивів захворювання. 3. Імунопатологічні зрушення в організмі хворих на рецидивуючий генітальний герпес. 4. Вплив противірусних хіміопрепаратів та препаратів групи індукторів ендогенного інтерферону на клінічний перебіг генітального герпесу.
Методи дослідження. 1. Клінічні - оцінка характеру перебігу генітального герпесу та терапевтичної ефективності лікарських засобів, що застосовуються. 2. Лабораторні - бактеріоскопічні, бактеріологічні, імунофлюоресцентні, імуноферментні, серологічні, імунологічні, ДНК-діагностики, електронно-мікроскопічні. 3. Інструментальні - уретроскопія, кольпоскопія, ультразвукова діагностична ехографія. 4.Статистичні оцінка достовірності та визначення кореляційних зв’язків між отриманими результатами досліджень.
Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено, що рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць серед інших захворювань, які передаються статевим шляхом. Виявлено зростання рівня захворюваності на РГГ серед мешканців м. Києва. При цьому, генітальний герпес частіше реєструвався у жінок та чоловіків молодого репродуктивного віку. У 226 обстежених хворих на РГГ встановлено достатньо тривалий термін перебігу захворювання ( від 1 року до 10 років і більше), що свідчить про недостатню ефективність існуючих методів лікування цієї вірусної інфекції.
У хворих на генітальний герпес встановлено відмінності щодо чисельності рецидивів захворювання протягом року, а також їх тривалості та клінічних проявів. При цьому, у більшості пацієнтів (72,1%) кількість загострень генітального герпесу становила від 6 до 12 разів на рік ( в середньому 7,9±1,6), розсіяна локалізація (генітальна та екстрагенітальна) герпетичної висипки реєструвалась у 54,4% хворих, а тривалість клінічних проявів рецидиву у 73,9% пацієнтів становила понад 8 днів, що вказує на домінування тяжких форм перебігу РГГ.
Доведено, що можливими супутніми етіологічними чинниками, які впливають на частоту виникнення та тяжкість клінічних проявів загострень генітального герпесу є діагностовані у більшості обстежених хворих на РГГ мікстінфекційні ураження сечостатевого тракту. Підтвердженням цього є діагностована у 45, 1% хворих на РГГ асоціація ВПГ з Clamydia trachomatis, у 19, 0% з Mycoplasma hominis , у 23,8% - з Ureaplasma urealyticum , у 12,4% - з Trichomonas vaginalis, у 34,0% - з Candida albicans.
З урахуванням даних анонімного тестування визначено можливі провокуючі фактори ризику виникнення клінічних рецидивів генітального герпесу у осіб, інфікованих ВПГ. Зокрема, переважна більшість пацієнтів (73,0%) вважали провокуючим фактором статеві контакти з новим або постійним партнером без застосування бар’єрних контрацептивів, 8,4% пацієнтів вказували на переохолодження, 7,1% - на нервово-психологічний струс, як можливі чинники рецидивів захворювання. Крім того, провокуючим фактором виникнення загострень генітального герпесу 53,8% жінок вважали менструацію, а 22,8% чоловіків-вживання алкоголю.
Вперше з використанням електронно-мікроскопічних досліджень, проведених в динаміці лікування хворих на стадії рецидиву генітального герпесу, отримано прискорені дані з етіотропної ефективності запропонованих різних комбінованих схем противірусної та імунокоригуючої терапії, зокрема щодо термінів пригнічення реплікації ВПГ та припинення проникнення вірусів у ділянки герпетичної висипки.
На підставі результатів клінічних та комплексних вірусологічних досліджень встановлено, що з метою прискорення негативації клінічних проявів рецидиву генітального герпесу та зниження репродукції ВПГ найбільш раціональним є проведення короткочасних курсів противірусної терапії препаратом валацикловір протягом 5-10 днів у комбінації з індуктором ендогенного інтерферону, препаратом кагоцел протягом 5 днів.
Розроблено удосконалений, патогенетично обґрунтований метод пролонгованої етіотропної та імунокоригуючої терапії РГГ на етапі ремісії, який передбачає комбіноване застосування препарату прямої противірусної дії- валацикловір та препарату імунокоригуючої дії-кагоцел, протягом 3 місяців, що дозволяє суттєво зменшити кількість клінічних рецидивів захворювання та знизити ризик інфікування статевих партнерів.
Практичне значення отриманих результатів.
Встановлено достатньо високий рівень та тенденцію до зростання захворюваності на РГГ серед мешканців м. Києва, а також особливості перебігу, частоти рецидивів та клінічних проявів загострень цієї інфекції. Визначено, що згідно віку, серед контингенту обстежених хворих на РГГ переважали особи молодого, репродуктивного віку, а чисельність жінок була більшою у порівнянні з чоловіками.
Доведено, що на частоту виникнення та тяжкість клінічних проявів рецидивів генітального герпесу впливають супутні мікстінфекційні ураження сечостатевого тракту, а також ряд чинників ризику, зокрема статеві контакти з новим або постійним партнером без застосування бар’єрних контрацептивів, переохолодження, нервово-психологічний стрес, вживання алкоголю.
З урахуванням особливостей клінічного перебігу, відмінностей локалізації вогнищ запального процесу (обмежена, розсіяна) та характеру морфологічних елементів герпетичної висипки (типова, атипова), а також наявності супутніх та провокуючих чинників ризику виникнення рецидивів захворювання для практичної охорони здоров’я запропонована раціональна методологія комплексного загальноклінічного, лабораторного і спеціального обстеження хворих та контролю ефективності лікування.
Розроблено удосконалені, патогенетично обґрунтовані підходи до лікування РГГ на різних етапах перебігу захворювання. Зокрема, з метою прискорення негативації клінічних проявів рецидиву генітального герпесу визначено раціональність проведення короткочасних курсів противірусної терапії препаратом валацикловір протягом 5-10 днів у комбінації з індуктором ендогенного інтерферону, препаратом кагоцел, протягом 5 днів. Розроблено також пролонгований курс комбінованої етіотропної та імунокоригуючої терапії РГГ на стадії ремісії захворювання, проведення якого дозволяє суттєво зменшувати кількість рецидивів та їх тяжкість, а також знижувати ризик інфікування статевих партнерів.
Запропоновано комплекс профілактичних заходів, спрямованих на зниження розповсюдженості РГГ, що включає консультування хворих з роз’ясненням симптомів і проявів генітального герпесу, в тому числі інформування щодо можливості атипової клінічної картини загострення та безсимптомного вірусовиділення, а також пропагування безпечних статевих стосунків та рекомендацій щодо обстеження припустимих джерел інфікування і постійних статевих партнерів.
Впровадження в практику роботи профільних медичних закладів України запропонованих удосконалених методів діагностики, терапії і профілактики РГГ сприяє підвищенню ефективності лікування та психологічної реабілітації хворих, а також упередженню подальшого розповсюдження цієї вірусної інфекції, що має важливе медичне та медико-соціальне значення.
Результати роботи, втому числі клініко-лабораторних і спеціальних досліджень, та запропоновані удосконалені методи лікування РГГ на різних стадіях перебігу захворювання впроваджені в практику роботи Київського міського і обласного шкірно-венерологічних диспансерів та шкірно-венерологічного відділення Центральної міської клінічної лікарні м.Києва, а також у навчальний процес при викладанні курсу венерології студентам і лікарям-інтернам за спеціальністю «загальна практика сімейна медицина» на кафедрі шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О.Богомольця.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз даних літератури, визначено мету і завдання роботи, складено план досліджень, здійснено клінічні та лабораторні дослідження. Окремі вірусологічні та електронно-мікроскопічні дослідження проведені при консультативній допомозі співробітників кафедри мікробіології, вірусології і імунології НМУ імені О.О.Богомольця.
Автор висловлює вдячність і повагу завідувачу кафедри мікробіології, вірусології і імунології НМУ імені О.О.Богомольця, академіку НАН та чл.-кор. АМН України, професору В.П.Широбокову , а також асистенту кафедри, канд. мед.наук В.В.Бобиру за методологічну та технічну допомогу при виконанні фрагментів досліджень за темою дисертаційної роботи.
Дисертантом самостійно розроблено удосконалені методи терапії і проведено комплексне лікування хворих на РГГ, а також здійснено статистичну обробку і аналіз отриманих результатів, та разом з науковим керівником зроблено відповідні заключення і висновки.
Апробація результатів дослідження. Головні положення дисертації та результати досліджень доповідались і обговорювались на: засіданнях кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О.Богомольця у 2005 - 2007 рр..; І з’їзді Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів з міжнародною участю (м.Київ, 20-23 вересня 2005р.); всеукраїнських науково-практичних конференціях Української асоціації лікарів дерматовенерологів і косметологів :„Клініка і лікування шкірних і статевих захворювань з урахуванням патології шлунково-кишкового тракту” (м.Київ, 16-17 квітня 2004 р.); „Стандарти діагностики та лікування в дерматовенерології як етап впровадження формулярної системи в медичну практику” (м.Херсон, 19-20 жовтня 2006р.); „Дерматовенерологія та косметологія на рубежі століть: наука, практика, навчання ( м.Київ, 19-20 квітня, 2007р.); «Інфекції, що передаються статевим шляхом, та хвороби шкіри наукове, медичне, соціальне та суспільне значення» (м.Рівне, 27-28 вересня 2007 р.).
Публікація матеріалів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано наукових праць, в тому числі журнальних статей у виданнях, рекомендованих ВАК України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел. Загальний обсяг роботи складає .. сторінки, включаючи 12 таблиць і 7 рисунків та список літературних джерел з 301 найменування, зокрема 182 кирилицею, 119 латиницею.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі щодо підвищення ефективності лікування та профілактики розповсюдження генітальної герпетичної інфекції за рахунок раціональних підходів до діагностики та удосконалення комплексної терапії, яка враховує особливості етіології, патогенезу та клінічного перебігу захворювання.
1.Визначено, що рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць серед інших відомих урогенітальних інфекцій. Згідно з аналізом статистичних даних в дерматовенерологічних закладах м. Києва у 2004 р. було зареєстровано 3055 хворих на РГГ, у 2005 р.-3277 хворих, а у 2006 р.- 3402 хворих, що вказує на зростання рівня захворюваності на відповідну інфекцію. Комплексно обстежено та проліковано 226 хворих на РГГ, зокрема 134 (59,3%) жінки та 92(40,7%) чоловіків. При цьому вік 75,8% відповідних хворих коливався від 20 до 40 років. Термін перебігу РГГ у 129(57,1%) пацієнтів становив від 1 до 3 років, у 48(21,2%) від 3 до 5 років, у 32(14,2%) від 5 до 10 років, у 17(7,5%) понад 10 років, що вказує на недостатню ефективність існуючих методів лікування цієї вірусної інфекції.
2. Встановлено певні відмінності щодо характеру клінічного перебігу РГГ, а також клінічної картини рецидивів інфекції у обстежених хворих. Зокрема, у 89(39,4%) з 226 хворих чисельність загострень захворювання становила від 10 до 12 разів протягом року, у 74 (32,7%) від 6 до 9 разів, у 63(27,9%) від 3 до 5 разів протягом року. Середній показник кількості рецидивів на рік у хворих становив 7,9±1,6. Термін тривалості клінічних проявів рецидиву у 95 пацієнтів становив понад 10 днів, у 72- від 8 до 10 днів, у 59 хворих - від 5 до 7 днів. Обмежена локалізація типових морфологічних елементів герпетичної висипки на шкірних покривах та видимих слизових оболонках зовнішніх сечостатевих органів реєструвалась у 123 (54,4%) хворих. Атипова клінічна картина загострення РГГ встановлена у 12 (5,3%) хворих. Розсіяна локалізація герпетичної висипки , зокрема, на зовнішніх статевих органах та екстрагенітальних ділянках шкірного покриву спостерігалась у 91 (40,3%) пацієнта.
3.Встановлена варіабельність клінічної картини рецидиву генітального герпесу визначає доцільність проведення лабораторних досліджень на виявлення збудників РГГ. Враховуючи різну чутливість та специфічність існуючих методів діагностики вірусів простого герпесу (ВПГ) раціональним є застосування комплексу спеціальних лабораторних досліджень, зокрема, цитологічних, імунофлюоресцентних, імуноферментних, молекулярно-генетичних, а також електронно-мікроскопічних. Проведення відповідних лабораторних досліджень є також доцільним в динаміці лікування хворих на РГГ з метою прискореної оцінки ефективності терапії та своєчасної її корекції.
4. Комплексними лабораторними дослідженнями, у 102(45,1%) з 226 хворих на РГГ діагностовано асоціації ВПГ з Chlamydia trachomatis, у 28 (12,4%) з Trichomonas vaginalis, у 15 (6,6%) з Neisseria gonorrhoeae, у 43 (19,0%) з Mycoplasma hominis, у 54(23,8%) з Ureaplasma urealyticum, у 77(34,0%) з Candida albicans, у 35 (15,5%) з Gardnerella vaginalis, у 26 (11, 5%) з папіломавірусами. Встановлений достатньо високий рівень мікстінфекційних уражень сечостатевого тракту у хворих на РГГ вказує на необхідність комплексного мікробіологічного обстеження відповідних пацієнтів, що є важливим для розробки індивідуалізованої тактики лікування.
5. З урахуванням результатів клінічних та комплексних вірусологічних досліджень, проведених в динаміці лікування хворих на стадії рецидиву генітального герпесу, встановлено, що найбільш раціональним, з метою прискорення негативації клінічних проявів загострення інфекції та зниження репродукції ВПГ є проведення комбінованої терапії препаратом прямої противірусної дії - валацикловір по 500 мг перорально, 2 рази на добу протягом 5-10 днів, а також препаратом групи індукторів ендогенного інтерферону кагоцел по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 5 днів. Скорочення термінів регресу герпетичної висипки з 6,8 ±1,9 до 3,2 ±0,8 днів і прискорення негативації місцевих суб’єктивних симптомів ( біль, свербіж, печія) до 2,8±0,4 днів при проведенні відповідного комбінованого лікування є важливим з терапевтичних позицій та сприяє покращенню якості життя хворих на РГГ.
5.1.Вперше, в динаміці лікування хворих на стадії рецидиву генітального герпесу, методом електронної мікроскопії отримано новітні дані щодо етіотропної ефективності запропонованих комбінованих схем терапії. Зокрема, при електронній мікроскопії зразків дослідного матеріалу ( вміст міхурців з вогнищ герпетичного ураження), взятих у хворих на РГГ через 24 та 48 годин від початку лікування, було встановлено більш потужну та прискорену дію препаратів валацикловір та кагоцел, у порівнянні з препаратами ацикловір та аміксин, щодо контролю за проникненням ВПГ у ділянки герпетичної висипки. Вірогідними чинниками встановленого прискореного пригнічення репродукції ВПГ при проведенні хворим на РГГ комбінованої терапії препаратами валацикловір і кагоцел є висока біодоступність валацикловіру та досить тривалий термін його перебування у інфікованих вірусом клітинах, а також можливий синергізм противірусної дії препарату кагоцел. Результати відповідних досліджень розширюють також уявлення з патогенезу РГГ.
6. Встановлено, що проведення на стадії рецидиву генітального герпесу короткочасної противірусної та імунокоригуючої терапії, зокрема, препаратами ацикловір у комбінації з аміксином або кагоцелом, а також препаратами валацикловір у комбінації з аміксином або кагоцелом, не впливає на частоту виникнення клінічних загострень інфекції у подальшому. З урахуванням встановлених на теперішній час патогенетичних механізмів РГГ, а також власних клініко-лабораторних досліджень, доведена доцільність проведення хворим пролонгованого курсу комбінованої противірусної та імунокоригуючої терапії .
7.З урахуванням встановленого зниження показників рівня ряду імунокомпетентних клітин в організмі хворих на РГГ та порівняльного аналізу їх змін в динаміці проведення терапевтичних заходів, запропоновано раціональні схеми імунокоригуючої терапії на стадіях загострення та ремісії захворювання, що сприяє підвищенню клінічної ефективності лікування.
8.Розроблений удосконалений, патогенетично обґрунтований метод пролонгованої противірусної та імунокоригуючої терапії хворих на РГГ, яка передбачає застосування препарату валацикловір по 500 мг перорально 1 раз на добу та препарату кагоцел по 0,2 г 2 рази на тиждень протягом 3 місяців. Проведення лікування достовірно знижувало кількість рецидивів захворювання в середньому з 7,9 ±1,6 до 2,4 ±0,7 разів протягом року. Суттєве зниження кількості рецидивів після проведення відповідного пролонгованого курсу противірусної і імунокоригуючої терапії допомагає хворим на РГГ отримати відносний контроль за клінічним перебігом захворювання та знижує ризик інфікування статевих партнерів, що має медичне та медико-соціальне значення.
9. З’ясовано, шляхом анонімного анкетування хворих на РГГ, ряд провідних чинників ризику виникнення рецидивів захворювання, а також деякі соціально-поведінкові аспекти, зокрема рівень свідомості, загальної і сексуальної культури, та психологічного реагування пацієнтів за умов їх інформованості щодо наявності інфікованості ВПГ. Отримані відомості враховані у запропонованому комплексі заходів індивідуалізованої психологічної підтримки і реабілітації хворих на РГГ, а також профілактики, розповсюдження цієї вірусної інфекції.

Л І Т Е Р А Т У Р А

1. Аврамов П.С. Лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом //Дерматология, косметология, сексопатология.-2001.-№2-3(4).- С.175-178.
2. Айзятулов Р.Ф. Вирусные заболевания кожи и слизистых оболочек (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика).-Киев,2003.-128 с.
3. Айзятулов Р.Ф. Нагорный А.Е. Клинико-эпидемиологические аспекты и комплексное лечение генитальной герпетической инфекции//Журнал дерматовенерології і косметології ім. М.О.Торсуєва.-2005.-№1-2(10).-С.87-92.
4. Айзятулов Р.Ф., Нагорный А.Е. Современные подходы и принципы лечения вирусной инфекции мочеполовых органов//Здоровье мужчины.-2005.-№4(15).-С.31-33.
5. Айзятулов Р.Ф., Нагорный А.Е.Сравнительная характеристика нового индуктора эндогенного интерферона Кагоцел в терапии генитальной вирусной инфекции//Дерматовенерология, косметология, сексопатология.-2006.-№1-2(9).-С.182-185.
6. Аковбян В.А., Масюкова С.А., Владимирова Е.В. и др. Генитальный герпес: современные проблемы и пути их решения//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2003.-№1.-С.4-18.
7. Александрова Л. Л. Клинико-иммунологическое обоснование вакцинотерапии больных рецидивирующим герпетическим стоматитом: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Минск, 1988. -18 с.
8. Алиева П,М., Гусейнова З.К. Комплексный метод лечения герпетической ифекции с применением поликомпонентной вакцины (ВП-4) //Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С.150.
9. Алиева П,М., Гусейнова З.К., Егорова Н.Б. Оценка эффективности комплексного лечения больных герпесом поликомпонентной вакциной ВП-4 // Тез. науч. Работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 49.
10. Алиева С.Н., Алиева П.М.. Масюкова С.А. Выявление вирионов вируса простого герпеса в эпителии шейки матки пациенток, страдающих генитальным герпесом, в межрецидивный период//Клиническая дерматология и венерология.-2006.-№4.-С.23-28.
11. Алкеева А. Б. Особенности иммунных нарушений при рецидивирующей вирусной инфекции и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии: Автореф. дис ... канд. мед. наук. - Москва, 1992. - 18 с.
12. Аль-Амри М.С., Тищенко Л.Д., Кралин М.Ю. и др. Комплексное лечение рецидивирующего генитального герпеса ацикловиром, полиоксидонием и пиридоксальфосфатом //Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С.151.
13. Анцупова А.С. Электронно-микроскопическая диагностика вирусных заболеваний//Вопросы вирусологии.-1984.-№3.-Т.29.-С.316-319.
14. Бабаева Л.С., Исмаилова Г.А., Тен В.Н. Производные госсипола в комплексной терапии генитального герпеса // Тез. науч. работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С.154.
15. Бабюк И.А., Нагорный А.Е., Цветкова П.Д. и др. Современное лечение рецидивирующего генитального герпеса у мужчин//Дерматовенерология, косметология, сексопатология.-2006.-№1-2(9).-С.191-194.
16. Баринский И.Ф. Герпетическая инфекция как вторичный иммунодефицит и пути его коррекции // ВИНИТИ, серия «Иммунология ». - Москва, 1988.- Т. 22. - С. 126-146.
17. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н.// Герпес. Этиология, диагностика, лечение. - М., Медицина, 1986. -272 с.

18. Баткаев Э.А., Шапов И.М. Комплексное лечение рецидивирующего генитального герпеса с применением амиксина и поливалентной герпетической вакцины//Вестник последипломного медицинского образования.-2001.-Т.20.-№1.-С.113.
19. Бикбулатов P.M. Герпетическая инфекция (экспериментальные и клинико-вирусологические аспекты): Автореф. дис.... доктора мед. наук.- Москва, 1986, - 48 с.
20. Бобир В.В.Широбоков В.П., Войцеховский В.Г., Олексієнко І.П.9903 Україна, МКИ G 01N33/569. Спосіб підвищення адсорбційної здатності плівок-підкладок в електронній мікроскопії ентеровірусів: Пат 9903 Украина, МКИ G 01N33/569. (Україна); Національний медичний університет імені О.О.Богомольця.-№03751; Заявл.20.04.05; Опубл.17.10.2005.Бюлл.№10.
21. Борисенко К.К. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем // Методические материалы. Ассоциация САНАМ.- Москва, 1997, - 71 с.
22. Борисова А.М., Алкеева А.Б., Саидов М.З. и др. Роль системы естественной аутотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммуномодуляторов на клинико-иммунологический статус// Иммунология.-1991.-№6.-С.60-62.
23. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф., Трухачев А.А. Вирус « простого герпеса». - Новосибирск, 1982, - 322 с.
24. Бочарова Е.Н., Брагина Е.Е., Климова Р.Р. и др. Выявление вируса простого герпеса в эякуляте у мужчин, не имеющих клинических симптомов урогенитального герпеса //Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 152.
25. Бутов Ю.С.,Малиновская В.В.,Полеско И.В. Иммунный дисбаланс при рецидивирующей герпетической ифекции // Тез. науч. работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 48.
26. Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего генитального герпеса (клинико-лабораторной исследование: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Москва,1998.- 17 с.
27. Власова М.А., Островская О.В., Львов Н.Д. Выявление бессимптомного генитального герпеса и влияние на течение и исход беременности // Вопросы вирусологии. - 1991, - № 6. - С. 501.
28. Воронина Т.Н., Суворов А.П. КВЧ-терапия герпетической ифекции // Тез. науч. работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 80.
29. Галегов Г.А. Химиотерапия, химиопрофилактика вирусных инфекций и ингибиторы репродукции вирусов // Общая и частная вирусология. - Москва, 1982. - Т. 1. - С. 341-362.
30. Гарбузов Д.А. Влияние комплексной терапии на показатели иммунного статуса у женщин, больных сочетанной герпес-вирусной и кандидозной инфекцией// Український журнал дерматології, венерології, косметології.-2005.-№4(19).-С.73-76.
31. Гарбузов Д.А. Общеклиническая характеристика больных урогенитальным кандидозом, осложненным герпесвирусной инфекцией//Дерматология, косметология, сексопатология.-2004.-№1-2(7).-С.45-48.
32. Гарбузов Д.А. Коляда Н.С. Комплексная терапия женщин, больных смешанной кандидо-герпесвирусной инфекцией урогенитального тракта//Дерматовенерология, кометология, сексопатология.-2005.-№3-4(8).-С.35-39.
33. Гарбузов Д.АГенитальная герпесвирусная инфекция//Дерматология, косметология, сексопатология.-2004.-№3-4(8).-С.167-179.
34. Герасимова Н.М., Жулимова Н.Л., Полканов В.С.,Левчик Н.К., Чигвинцева Распространенность ВГВ, ВПГ и ЦМВ-инфекции у пациентов клиники ИППП// Тез. науч. работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 90.
35. Герасимова Н.М., Кунгуров Н.В., Кузовкова Т.В., Чигвинцева Е.А. Клинические особенности различных форм течения, проблемы лабораторной диагностики и терапии генитальной ВПГ-инфекции //Вестник дерматологии и венерологии.-2004.-№3.-С.35-41.
36. Герасимчук Е.В. Опыт применения панавира при герпесвирусной и папилломавирусной инфекции// Клиническая дерматология и венерология.-2006.-№4.-С.77-80.
37. Гомберг М.А., Гинсбург В.А., Машкилейсон А.Л. Современные препараты для терапии герпесвирусных инфекций и требования, к ним предъявляемые // Вопросы диагностики, лечения и профилактики ЗППП и дерматозов. - Рязань, 1995.- С.42.
38. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности, иммунореактивность, лечение: Автореф. дис. ... докт. мед. наук.- Москва,1983,-26с.
39. Гребенюк В.Н., Дмитриев Г.А., Капралов О.Б., Масюкова С.А. Герпетический уретрит у мужчин (клинико- электронномикроскопическое исследование) // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1986, - № 4, - С. 52-55.
40. Губанова Е.И. Клинико-эпидемиологические аспекты и методы патогенетической терапии генитального герпеса. Автореф. дис. .... канд.мед.наук- Москва, 2000.- 18 с.
41. Давлятова Н.П. Клиника и диагностика атипичных форм генитального герпеса :Автореф. дис. ...канд.мед.наук.- Москва, 1993.-23 с.
42. Джумиго Г.А. Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 1990.- 18 с.
43. Дробышева Н.Н. Дифференциальная диагностика ВПГ-1 и ВПГ-2 с помощью ПЦРанализа //Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 10.
44. Дробышева Н.Н. Вопросы диагностики генитального герпеса//Вестник дерматологии и венерологии.-2002.-№5.-С.21-24.
45. Дробышева Н.Н., Беккер Г.П., Бугаев Л.В. Вопросы терапии больных с часто рецидивирующим течением генитального герпеса //Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 153.
46. Дробышева Н.Н., Киселев В.И., Масюкова С.А. и др. Идентификация вирусов простого герпеса типов 1 и 2 при эрозивно-язвенных поражениях урогенитального тракта//Заболевания, передаваемые половым путем.-2001.-№3.-С.22-25.
47. Дробышева Н.Н., Резайкина А.В. Комбинированная терапия больных рецидивирующим генитальным герпесом с учетом изменения иммунологических показателей и корреляционных констант компонентов иммунной системы // Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 154.
48. Дудченко М.О., Дудченко А.А. Васильєва К.В. Використання препарату «Протефлазид» у лікуванні жінок, хворих на герпесвірусну інфекцію// Тез.докл.науч.-практ.конф. «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии».-Одесса.-2004.-С.38.
49. Дюдюн А.Д., Полион Н.Н., Полишко Т.Н. и др. Сосременные аспекты клиники, диагностики и лечения герпесвирусной инфекции//Дерматовенерология, косметология, сексопатология.-2006.-№1-2(9).-С.214-219.
50. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. - Москва, 1996, - 240 с.
51. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций //Клиническая фармакология и терапия .-1995.-№4.-С.75-78.
52. Ершов Ф.И.,Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме //Вопросы вирусологии.-1989.-Т.34.-№1.-С.16-22.
53. Ершов Ф.И., Киеслев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).
-Москва.-ГЭОТАР-Медиа.-2005.-278 с.
54. Запольский М.Е. Рецидивуючий генітальний герпес у працівників плаваючого складу флоту (епідеміологія, клініка, лікування, профілактика): Автореф. дис. канд..мед.наук.-Одеса, 1997.-29 с.
55. Запольский М.Э. Вирусы в дерматовенерологии. Современные методы лечения герпетической инфекции //Український журнал дерматології, венерології, косметології.-2004.-№3(14).-С.66-69.
56. Запольский М.Э.Генитальный герпес и его социальные проблемы//Науч.-практ. сборник «Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии».- Владивосток.-Вып.3.-1997.-С.78-79.
57. Зудин Б.И. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2000.- 17с.
58. Зудин Б.И., Кисина В.И., Гомберг М.А. Генитальный герпес //Заболевания, передаваемые половым путем. - 1995, - № 3. - С. 73-75.
59. Зуйкова И.Н.. Шульженко А.Е., Смольников А.В. Эффективность препарата фамвир в лечении хронической герпесвирусной инфекции //Клиническая дерматология и венерология.-2007.-№1.-С.39-45.
60. Иванов О.Л., Халдин А.А., Самгин М.А. К вопросу о диагнозе «генитальный герпес»//Российский журнал кожных и венерических болезней.-2004.-№1.-С.61-62.
61. Извекова Л.В., Набиев Т.А., Набиев А.А. Изучение распространенности ЦМВ и ВПГ инфекций у больных инфекциями передаваемыми половым путем // Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 155.
62. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Черных М.Д. Терапия герпетической инфекции. - Санкт-Петербург : Гиппократ. 1993. -40 с.
63. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес. Патогенез и лабораторная диагностика. Санкт-Петербург, 1999. - 190 с.
64. Исаков В.А., Сафронов Н.М., Семенова А.Е. и др. Медико-социальное значение и современная терапия генитального герпеса // Интернациональный журнал иммунореабилитации.-1996.-№3.-С.11-26.
65. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпес-вирусные инфекции человека//Руководство для врачей.-Санкт-Петербург.-2006.-302 с.
66. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология в 3-х томах. Т. 2. Пер. с нем., -1990, - Т.2.- 560 с.
67. Калюжная Л.Д. Ацигерпин в терапии герпетической инфекции //Дерматологія та венерологія.-2002.-№3(17)-С.65-67.
68. Кацитадзе А., Киладзе Н., Матошвили М. Некоторые показатели эпидемиологической характеристики больных генитальным герпесом // Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 189.
69. Кицак В.Я. Вирус простого герпеса и канцерогенез; механизмы прямого и непрямого онкогенного влияния герпетической инфекции//Вестник последипломного медицинского образования.-2001.-Т.20.-№1.-С.69-70.
70. Козлова В.И., Пухнер. А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Москва ,2000.- 571 с.
71. Козырева О.В., Матушевская Е.В., Ковальчук Л.В., Баркевич О.А. Опыт применения суперлимфа в лечении герпесвирусной инфекции//Клиническая дерматология и венерология.-2007.-№1.-С.16-19.
72. Колиева М.Х. Применение лазерного облучения крови, миелопида и полудана в комплексной терапии больных рецидивирующими формами герпеса (клинико-иммунологические исследования):Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 1995. -19 с.
73. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Многоликий герпес.-Минск,1988.-70 с.
74. Коляденко В.Г., Міхеєв О.Г. Індуктори інтерферону в лікуванні рецидивуючого герпесу//Сучасні інфекції.-1999.-№1.-С.51-66.
75. Коляденко В.Г., Павлишин А.В. Профилактика и лечение генитального герпеса: современное состояние проблемы //Український журнал дерматології, венерології, косметології.-2006.-№2(21).-С.94-96.
76. Коновалык В.П., Гомберг М.А., Климова Р.Р. и др. Вирус простого герпеса как причина уретритов//Вестник дерматологии и венерологии.-2005.-№5.-С.57-61.
77. Корсантия Н.Б., Бахуташвили В.И., Кацитадзе А.С.Применение адгезивной плаферонсодержащей пленки у больных с генитальным герпесом // Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 157.
78. Королев М.К. Электронная микроскопия как метод идентификации вирусов и диагностики вирусных инфекций//Здравоохранение Белоруссии.- 1984.-№5.-С.651-655.
79. Кострова О.М., Львов Н.Д., Алешкин А.А., Баринский И.Ф. Гамма-глобулины в профилактике и терапии герпесвирусных инфекций. Обзор// Акуш. и гинекол.-1995.-Т.36.-№3.-С.182-187.
80. Кубанова А.А., Левин М.М., Аковбян В.А. и соавт.. Противовирусная химиотерапия у больных генитальным герпесом. Пособие для врачей. - Москва - Смоленск, 1997. - №12 .- С. 43.
81. Кубанова А.А., Масюкова С.А., Владимирова Е.В. Современная терапия рецидивирующего генитального герпеса- фамцикловир //Вестн. Дерматологии и венерологии.-1996.-№6.-С.27-28.
82. Кудашов Н.И. Клинико-диагностические аспекты внутриутробной герпесвирусной инфекции у новорожденных//Вестн. акушера-гинеколога.-1993.-№1-2.-С.5-12.
83. Кузовкова Т.В., Герасимова Н.М. Кунгуров Н.В. и др. Иммунотропная терапия рецидивирующего генитального герпеса //Клиническая дерматология и венерология.-2005.-№4.-С.54-56.
84. Кузовкова Т.В., Герасимова Н.М.. Кунгуров Н.В. и др. Терапия и профилактика рецидивов при тяжелом течении генитальной герпесвирусной инфекции //Клиническая дерматология и венерология.-2005.-№2.-С.26-28.
85. Кузовкова Т.В., Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М. Опыт применения препарата Панавир при лечении больных генитальной герпесвирусной ифекцией // Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 161.
86. Кузовкова Т.В., Чигвинцева Е.А. Роль вирусов простого герпеса 1 и 2 типов в этиологии генитальной герпесвирусной инфекции // Тез. науч. работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Санкт-Петербург, 2003. Т.ІІ. С. 162.
87. Кузовкова Т.В., Щербакова Н.В.,Герасимова Н.М., Кунгуров Н.В. Микрофлора половых путей у больных субклинической формой генитального герпеса // Тез. науч. Работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 160.
88. Кулага В.В.,Афонин С.Л., Романенко И.П., Кулага С.М. Оптимизация этиотропной терапии генитального герпеса//Український медичний альманах.-1999.-Т.2.-№1.-С.114-116.
89. Кулагин В.И., Кряжева С.С., Хамаганова И.В., Матвиенко М.В. Алпизарин в лечении вирусных заболеваний кожи у детей // Вестник дерматологии и венерологии. 1992. - № 2. - С.61-63.
90. Кулагин В.И., Никитина Е.Б. Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом//Вестник последипломного медицинского образования.-2001.-Т.20.-№1.-С.112-113.
91. Кунгуров Н.В., Герасимов Н.М., Кузовкова Т.В. Персистенция вирусов простого герпеса и ее клинико-эпидемиологическое значение при генитальной герпевирусной инфекции// Сб.науч.тр. «Болезни кожи. Инфекции, передающиеся половым путем»».-Иркутск.-2001.-С.273-278.
92. Лебединская Л.А. Изменение вещественного компонента информационно-генетической системы организма у больных рецидивирующим генитальным герпесом//Журнал дерматологии и венерологии.-2002.-№4(18).-С.52-56.
93. Лебединская Л.А., Романенко В.Н. Аллергический компонент в патогенезе рецидивирующего генитального герпеса //Журнал дерматологии и венерологии.-Харьков, 1998.-№2(6).-С.29-31.
94. Лебединская Л.А., Романенко В.Н.,Колесникова А.Г., Руденский В.Г. Нестабильность генетического аппарата иммунокомпетентных клеток и ее коррекция у больных рецидивирующим генитальным герпесом //Тез. науч. работ VШ Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва, 2001. Ч.ІІ. С. 160.
95. Лебединська Л.А. Комплексне лікування хворих рецидивуючим геніальним герпесом з використанням ацикловіра і баклана (клінічне, цитогенетичне та імунологічне дослідження): Автореф. дис. канд. мед.наук.-Донецьк, 2000.-18 с.
96. Лебедюк М.Н. Синарь В.Н. Зелинская Л.И. Некоторые аспекты применения янтарной кислоты в комплексном лечении рецидивирующего герпеса// Тез.докл.науч.-практ.конф. «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии».-Одесса.-2004.-С.67-68.
97. Липова Е.В. Хрзаян Р.С. Возможные причины рецидивов урогенитального кандидоза и генитального герпеса: клинико-лабораторное обследование, комбинированная терапия//Вестник дерматологии и венерологии.-2007.-№1.-С.50-54.
98. Лобановський Г.И., Аврамов П.С. Течение урогенитального герпеса и терапия больных // Український журнал дерматології, венерології, косметології.-2002.-№1(4).-С.68-71.
99. Луб’яна С.С., Удовіла Н.О., Єрьоменко М.О. Вплив глутаргіну на цитокіновий профіль у вагітних, хворих на рецидивуючий генітальний герпес//Дерматологія та венерологія.-2005.-№2(28).-С.72-73.
100. Львов Н.Д., Самойлович Е.О., Баринский И.Ф. Комбинированная терапия герпесвирусной инфекции: (экспериментальные и клинические данные): Обзор//Вопросы вирусологии .-1992.-Т.37.-№1.-С.130-140.