ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА РІЗНИХ ФОРМ АНТАГОНІСТА КАЛЬЦІЮ – РІОДИПІНУ ТА ЇХ ВПЛИВ НА ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВНУТРІШНЬОСЕРЦЕВУ І ЦЕРЕБРАЛЬНУ ГЕМОДИНАМІКУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ : Сравнительная оценка различных ФОРМ антагонисты кальция - РИОДИПИНУ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, внутрисердечная И церебральной гемодинамики У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

Арутюнова Каріне Шагенівна

УДК 616.12008.331.108:[615.224+ 615.225.2]

ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА РІЗНИХ ФОРМ АНТАГОНІСТА КАЛЬЦІЮ РІОДИПІНУ ТА ЇХ ВПЛИВ НА ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВНУТРІШНЬОСЕРЦЕВУ І ЦЕРЕБРАЛЬНУ ГЕМОДИНАМІКУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
Завідувач кафедри
факультетської терапії №2 НМУ
д.м.н., професор
В.Г. Лизогуб

Київ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

7

РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

14

1.1. Гемодинамічний статус у хворих на гіпертонічну хворобу

14

1.2. Енергетичний стан та зміни мембранної проникності еритроцитів у хворих на гіпертонічну хворобу

19

1.3. Антагоністи кальцію в лікуванні гіпертонічної хвороби

27

РОЗДІЛ 2
КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ, МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

31

2.1. Клінічна характеристика обстежених осіб

31

2.2. Методика проведення досліджень

34

2.2.1. Добове моніторування АТ

34

2.2.2. ЕхоКГ

35

2.2.3. Ультразвукова доплерографія магістральних артерій

36

2.2.4. Визначення аденілових нуклеотидів

37

2.2.5. Визначення осмотичної резистентності еритроцитів

38

2.2.6. Статистична обробка даних

38

РОЗДІЛ 3
МЕТОДИКА ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ РІОДИПІНУ

40

3.1. Визначення методики трансдермального застосування ріодипіну

40

РОЗДІЛ 4
СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ, КЛІТИННИХ МЕМБРАН ТА ЕНЕРГЕТИЧНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

48

4.1. Особливості параметрів ДМАТ у хворих на ГХ

48

4.2. Особливості інтракардіальної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу

53

4.3. Зміни церебральної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу

54

4.4. Особливості енергетичного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу

58

4.5. Стан проникності клітинних мембран у хворих на гіпертонічну хворобу І-ІІ ст.

60

РОЗДІЛ 5
ВПЛИВ ЛІКУВАННЯ РІОДИПІНОМ НА СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ, КЛІТИННИХ МЕМБРАН ТА ЕНЕРГЕТИЧНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

63

5.1. Динаміка параметрів добового моніторування артеріального тиску під впливом лікування

64

5.2. Зміни інтракардіальної гемодинаміки після лікування

77

5.3. Стан церебральної гемодинаміки під впливом лікування

80

5.4. Вплив ріодипіну на енергетичний стан хворих при гіпертонічній хворобі

86

5.5. Динаміка проникності клітинних мембран під дією лікування

89

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

92

ВИСНОВКИ

111

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

113

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

114

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ

артеріальна гіпертензія

АЕЗ

аденілатний енергетичний заряд

АДФ

аденозиндифосфат

АМФ

аденозинмонофосфат

АТ

артеріальний тиск

AТФ

аденозинтрифосфат

ВАР

варіабельність

ВАР ДАТд

варіабельність діастолічного артеріального тиску за денний період

ВАР ДАТн

варіабельність діастолічного артеріального тиску за нічний період

ВАР ДАТсд

варіабельність діастолічного артеріального тиску середньодобова (за 24-години)

ВАР САТд

варіабельність систолічного артеріального тиску за денний період

ВАР САТн

варіабельність систолічного артеріального тиску за нічний період

ВАР САТсд

варіабельність систолічного артеріального тиску середньодобова (за 24-години)

ВСА

внутрішня сонна артерія

ГК

група контролю

ГЛШ

гіпертрофія лівого шлуночка

ГХ

гіпертонічна хвороба

ДАТ

діастолічний артеріальний тиск

ДАТсд

середньодобовий діастолічний артеріальний тиск

ДАТд

діастолічний артеріальний тиск за денний період

ДАТн

діастолічний артеріальний тиск за нічний період

ДМАТ

добове (24-годинне) моніторування артеріального тиску

ЕхоКГ

ехокардіографія

ІПГ

індекс площі гіпертензії

ІЧГ

індекс часу гіпертензії

КДО

кінцево-діастолічний об’єм лівого шлуночка

КДР

кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка

КІМ

комплекс інтима-медіа

КСО

кінцево-систолічний об’єм лівого шлуночка

КСР

кінцево-систолічний розмір лівого шлуночка

ЛШ

лівий шлуночок

МК

мозковий кровотік

ОРЕ

осмотична резистентність еритроцитів

ПР ДАТ

величина ранкового приросту діастолічного артеріального тиску

ПР САТ

величина ранкового приросту систолічного артеріального тиску

САТ

систолічний артеріальний тиск

САТд

систолічний артеріальний тиск за денний період

САТсд

середньодобовий систолічний артеріальний тиск

САТн

систолічний артеріальний тиск за нічний період

СГТ

середній гемодинамічний тиск

СІ

серцевий індекс

ТЗСЛШ

товщина міокарда задньої стінки лівого шлуночка в діастолу

ТМШП

товщина міокарда міжшлуночкової перетинки в діастолу

ТТС

трансдермальні терапевтичні системи

УІ

ударний індекс

УЗДГ МАГ

ультразвукова доплерографія магістральних артерій голови

УО

ударний об’єм лівого шлуночка

ФВ

фракція викиду

ХОК

хвилинний об’єм крові

ЧСС

частота серцевих скорочень

Fvol

об’ємна швидкість кровотоку

Ca2+

іон кальцію

Pi

пульсаційний індекс

RI

індекс циркуляторного опору кровотоку (Pourcelout)

Vm

середня лінійна швидкість кровотоку

Vcf

швидкість циркулярного скорочення волокон міокарду лівого шлуночка

ВСТУП

Актуальність теми:

Артеріальна гіпертензія (АГ) одне з найпоширеніших хронічних захворювань людини. На сьогодні в усьому світі особлива увага приділяється діагностиці та лікуванню АГ, що обумовлено не тільки значною поширеністю АГ, яка сягає 10-30% у населення Європи, а й її впливом на частоту розвитку порушень мозкового кровообігу, ішемічної хвороби серця (ІХС), зокрема інфаркту міокарда, захворювань периферичних судин, ниркової недостатності, ретинопатії; інвалідизацією та смертністю. Необхідно значно поліпшити ситуацію шляхом проведення своєчасних профілактичних, діагностичних і лікувальних заходів. Подібна можливість була доведена в ході виконання програм боротьби з АГ в багатьох розвинутих країнах Європи та США, а також численними тривалими контрольованими дослідженнями ефективності лікування АГ [23, 59, 63, 80, 82].
Аналіз поширеності хвороб системи кровообігу в 1999-2007 рр., за даними Головного управління охорони здоров’я та медичного забезпечення м. Києва, свідчить про негативну динаміку: цей показник зріс в 2,6 разів; зокрема гіпертонічної хвороби в 1,7 разів; ІХС в 1,6 разів; цереброваскулярних хвороб в 1,6 разів. В структурі поширеності серцево-судинної патології найбільшу питому вагу мали гіпертонічна (45,7%), ішемічна (39,6%) та цереброваскулярні хвороби (8,8%). Значна кількість ускладнень АГ, втрата працездатності та смертність свідчать про те, що діагностика і лікування АГ залишаються головною проблемою сучасної медицини [40, 67, 73, 74, 110]. Проблема профілактики та лікування гіпертонічної хвороби є важливим державним заходом.
В останні десятиріччя майже всі ланки патогенезу артеріальної гіпертензії мають відображення в лікуванні антигіпертензивними препаратами. За результатами досліджень, які проводились в багатьох країнах світу, стало очевидно, що активний кальцієвий потік відіграє важливу роль у регулюванні судинного тонусу, електролітному балансі, кров’яному тиску, перекисному окисленні ліпідів тощо [1, 62, 111, 113 ].
Велика частка серед антигіпертензивних препаратів припадає на долю антагоністів кальцію, провідне місце серед яких займають дигідропіридинові препарати [36, 83, 114, 125]. Згідно з рекомендаціями ВООЗ/МТГ антагоністи кальцію належать до препаратів першої лінії при лікуванні хворих на АГ. Препарати цієї групи блокують повільні кальцієві канали та надходження кальцію до гладеньком’язових клітин, призводячи до розслаблення артеріол, таким чином зменшується загальний периферичний опір судин і виявляється гіпотензивна дія. Антагоністи кальцію мають нефропротекторну дію, оскільки розширюють переважно аферентні артеріоли ниркових клубочків; не затримують рідину в організмі; мають легкий натрійуретичний та діуретичний ефекти; зменшують агрегацію тромбоцитів завдяки зниженню продукції тромбоксану та збільшенню продукції простацикліну; зменшують ступень гіпертрофії міокарду лівого шлуночка; мають ангіопротекторну й антиатерогенну дію. Перелічені властивості антагоністів кальцію, а також відсутність впливу на ліпідний та вуглеводний обміни роблять цю групу ліків однією з найчастіше використовуваних препаратів [19, 49, 54, 66, 133]. Однак, дигідропіридинові антагоністи кальцію мають побічні ефекти, зокрема головний біль, пастозність гомілок, тахікардію, гіперемію обличчя тощо, які можуть обмежувати їх широке застосування [20, 49, 145].
У 1997 р. фармацевти України розробили нові форми дигідропіридинових антагоністів кальцію, які проникають крізь шкіру та слизові оболонки, обходячи шлунково-кишковий тракт, можливо зменшуючи кількість побічних явищ. В зв’язку з цим виникла реальна необхідність вивчення особливостей впливу таблетованої і гелевої форм дигідропіридинових антагоністів кальцію на серцево-судинну систему, а також порівняння характеру негативних впливів цих препаратів у хворих на гіпертонічну хворобу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами:

Дисертаційна робота виконувалась в рамках наукової теми кафедри факультетської терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Метаболічні та гемодинамічні особливості гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням” (№ державної реєстрації 0101U003192).

Мета дослідження:

Удосконалення підходів до застосування різних форм антагоніста кальцію ріодипіну на підставі порівняльної оцінки впливу на добовий профіль артеріального тиску, внутрішньосерцеву і церебральну гемодинаміку, енергетичний обмін, проникність клітинних мембран у хворих на гіпертонічну хворобу.

Завдання дослідження:

1. Проаналізувати стан центральної гемодинаміки, церебральний кровотік, енергетичний обмін та проникність клітинних мембран у хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ст.
2. Порівняти терапевтичну ефективність і переносимість перорального та трансдермального застосування ріодипіну за даними добового моніторування артеріального тиску, ехокардіографії, ультразвукової доплерографії магістральних артерій голови у хворих на гіпертонічну хворобу.
3. Дослідити стан енергетичного гомеостазу та мембранну проникність еритроцитів у хворих на гіпертонічну хворобу в процесі лікування ріодипіном у таблетованій та гелевій формі застосування.
4. Розробити спосіб застосування трансдермального застосування ріодипіну у хворих на гіпертонічну хворобу.

Об’єкт дослідження:

гіпертонічна хвороба І і ІІ стадії.

Предмет дослідження:

стан гемодинаміки, церебрального кровотоку, енергетичного гомеостазу, мембранної проникності еритроцитів та їх зміна при застосуванні пероральної та трансдермальної форм антагоністів кальцію.

Методи дослідження:

загальноклінічні, інструментальні (добове моніторування АТ (ДМАТ), ехокардіографія (ЕхоКГ), ультразвукова доплерографія магістральних артерій голови (УЗДГ МАГ)), біохімічні (тонкошарова хроматографія для визначення аденілових нуклеотидів в еритроцитах, фотоелектроколорометрія для визначення осмотичної резистентності еритроцитів), статистичні методи обробки отриманих результатів.

Наукова новизна роботи:

Вперше на підставі порівняльного аналізу дії різних лікарських форм ріодипіну доведено, що трансдермальне застосування забезпечує тривалий, поступово наростаючий антигіпертензивний ефект з одночасним зниженням варіабельності АТ.
Виявлено особливості змін показників енергетичного обміну за вмістом аденілових нуклеотидів у хворих на ГХ І і ІІ ст., що дозволяє використовувати їх як критерії наявності ураження органів-мішеней.
Вперше доведено більш суттєвий вплив гелевої форми ріодипіну на енергетичний обмін та осмотичну резистентність еритроцитів у хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ст. в порівнянні з таблетованою. Про це свідчить підвищення вмісту компонентів аденілової системи та підвищення осмотичної резистентності еритроцитів при трансдермальному застосуванні препарату.

Практичне значення отриманих результатів:

Доведені переваги застосування трансдермального застосування ріодипіну у хворих на ГХ І і ІІ ст. в порівнянні з пероральним щодо впливу на добовий профіль артеріального тиску, церебральний кровотік, енергетичний обмін та проникність клітинних мембран.
Встановлено, що частота побічних явищ суттєво нижча при трансдермальному застосуванні ріодипіну у хворих на ГХ, ніж при пероральному прийомі.
На основі отриманих результатів удосконалено спосіб трансдермального використання ріодипіну при лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ст. (деклараційний патент України № 47302 А).

Впровадження результатів дослідження в практику:

Результати впроваджені в практику роботи терапевтичного та кардіологічного відділень Київської міської клінічної лікарні №12 та в педагогічний процес кафедри факультетської терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача:

Автором особисто виконано патентно-інформаційний пошук, проведено всі клінічні та інструментальні дослідження. Біохімічні дослідження проводились автором разом зі співробітниками лабораторії біохімії та патофізіології Інституту проблем патології НМУ ім. О.О. Богомольця (завідуюча ст. наук. співроб. Аршиннікова Л.Л.).. Автор висловлює щиру подяку співробітникам вищезгаданої лабораторії за спільні дослідження.
Особисто здійснені узагальнення отриманих результатів, їх статистичний аналіз та оцінка достовірності, написані всі розділи роботи, підготовлені до друку результати досліджень. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації:

Результати роботи були представлені на регіональній науково-практичній конференції (Івано-Франківськ, 24 березня 2005 року) та на Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі Ліки та життя” (Київ, 21-24 лютого 2006 року).
Матеріали дисертації неодноразово доповідались на засіданнях кафедри факультетської терапії № 2 НМУ ім. О.О. Богомольця.

Публікації:

За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, в тому числі 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тези в матеріалах пленумів та конференцій, отримано один деклараційний патент України.

Структура та обсяг дисертації:

Дисертаційна робота викладена на 139 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 35 таблицями, 2 малюнками. Список літературних джерел містить 217 робіт, зокрема 108 кирилицею й 109 латиницею.

Список литературы

ВИСНОВКИ

На підставі аналізу результатів добового моніторингу артеріального тиску, ультразвукової доплерографії магістральних артерій голови, ехокардіографії, стану енергетичної системи (аденілатний пул), проникності клітинних мембран еритроцитів були виявлені особливості центральної, церебральної гемодинаміки, енергетичного обміну, стану клітинних мембран у хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ст. та встановлена перевага трансдермального застосування ріодипіну над пероральним, вдосконалено спосіб трансдермального використання.
1. Розвиток гіпертонічної хвороби супроводжується достовірним зниженням сумарної кількості аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові, яке залежить від стадії гіпертонічної хвороби (зниження на 13% при ГХ І ст., на 29% при ГХ ІІ ст.) та відображає пригнічення загального енергетичного стану клітин.
2. Для хворих на гіпертонічну хворобу характерне порушення структури клітинної мембрани, яке проявляється підвищенням її проникності, що збільшується від першої до другої стадії гіпертонічної хвороби й підтверджує роль біологічних мембран в патогенезі та прогресуванні гіпертонічної хвороби.
3. Ріодипін при трансдермальному застосуванні у хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ст. забезпечує поступово наростаючий антигіпертензивний ефект протягом 12 годин з одночасним зниженням варіабельності та добового індексу артеріального тиску, зменшенням індексу часу і площі гіпертензії.
4. Застосування таблетованої та гелевої форм ріодипіну призводить до достовірного зменшення судинного опору магістральних артерій голови у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ ст. і не впливає на подібний показник у хворих на гіпертонічну хворобу І ст.
5. Встановлено, що трансдермальне лікування ріодипіном сприяє покращенню енергетичних показників клітин, про що свідчить достовірне збільшення вмісту аденозинтрифосфату в еритроцитах при гіпертонічній хворобі І і ІІ ст. (на 30% та 55% відповідно); а також зменшенню проникності клітинних мембран (зменшення гемолізу у 0,45% розчині NaCl на 9,3% при ГХ І ст., на 29% при ГХ ІІ ст.) в більшій мірі, ніж таблетована форма препарату.
6. Встановлено, що при лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу частота виникнення побічних явищ за умови трансдермального застосування ріодипіну є істотно нижчою, ніж при пероральному застосуванні.
7. Розроблений спосіб лікування хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ст. із трансдермальним застосуванням ріодипіну в прекардіальній зоні забезпечує пролонгацію дії препарату (порівняно з іншими зонами) та дозволяє зменшити добову дозу на 28% (порівняно з таблетованою формою).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Трансдермальне застосування ріодипіну має перевагу над пероральним у зниженні варіабельності артеріального тиску, індексів часу та площі гіпертензії, збільшенні вмісту аденозинтрифосфату, суми аденілових нуклеотидів, аденілового енергетичного заряду в еритроцитах периферичної крові, тому у хворих на гіпертонічну хворобу доцільним є трансдермальне застосування препарату.
2. При трансдермальному призначенні ріодипіну хворим на гіпертонічну хворобу рекомендується використовувати фільтрувальний папір 10,0 х 5,0 см, наносячи на нього форидон-гель 5% (1,8-2,7 см гелю), який за допомогою пластиру зафіксувати на прекардіальній зоні (по середньоключичній лінії у ІV-V міжребір’ї) (одержаний деклараційний патент України № 47302 А від 17.05.2002 р.).
3. При виявленні підвищеного судинного опору магістральних артерій голови під час ультразвукової доплерографії доцільно призначати ріодипіну трансдермально, що дозволяє нормалізувати тонус церебральних судин.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Авдонин П. В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / П. В. Авдонин, В. А. Ткачук. М. : Медицина, 1994. 126 с.
2. Амосова Е. Н. Возможности снижения цереброваскулярного риска у больных с артериальной гипертензией / Е. Н. Амосова // Серце і судини. 2006. № 3. С. 1117.
3. Андрущенко Е. В. Антагонисты кальция в кардиологической практике : (обзор лит.) / Е. В. Андрущенко, Т. А. Маланчук., В. П. Чмир // Врачеб. дело. 1990. № 5. С. 3136.
4. Антагонисты кальция в лечении умеренной формы артериальной гипертонии / Н. А. Мазур, В. Н. Титов, Э. А. Назаров, А. Д. Юдаев // Кардиология. 1999. № 11. С. 125128.
5. Антагонисты кальция при сосудистой патологии головного мозга / Ю. С. Мартынов, Н. А. Юрина, М. Ф. Ромашова, Н. А. Шувахина // Клинич. фармакология и терапия. 1999. № 4. С. 3841.
6. Антиангинальное действие антагонистов кальция результаты инструментального обследования и их клиническая оценка / В. И. Чернов, Р. С. Карпов, В. Ф. Мордовин [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. Т. 58, № 2. С. 710.
7. Антипенко А. Е. Метаболизм миокарда при различных функциональных состояниях / А. Е. Антипенко, М. И. Калинский, С. Н. Лызлова. Екатеринбург : Изд-во Урал. ун-та, 1992. 211 с.
8. Антоненко Л. И. Влияние милдроната на проницаемость эритроцитарных мембран при экспериментальной патологии легких / Л. И. Антоненко, С. Б. Французова, Л. Л. Аршинникова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. № 6. С. 3335.
9. Арабидзе Г. Г. Проблема артериальной гипертонии на 11 конгрессе Европейского Сообщества кардиологов / Г. Г. Арабидзе, Л. С. Новиков // Кардиология. 1999. № 7. С. 107110.
10. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X // М. В. Мельник, Т. Е. Рыбкина., М. В. Чубаров, А. М. Шилов // РМЖ Рус. мед. журнал. 2003. Т. 11, № 2. С. 11451149.
11. Артериальная гипертония и церебральный инсульт / О. П. Шевченко, Н. Н. Яхно, Е. А. Проскурничий, В .А. Парфенов. М. : Реаформ, 2001. 215 с.
12. Артюхов В. Г. Биологические мембраны: структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами : учеб. пособие / В. Г. Артюхов, М. А. Наквасина. Воронеж : Изд-во Воронеж. гос. ун-та, 2000. 296 с.
13. Арутюнова К. Ш. Вплив ріодипіну на центральну, церебральну гемодинаміку та проникність клітинних мембран у хворих на гіпертонічну хворобу / К. Ш. Арутюнова // Лікар. справа. 2007. № 5/6. С. 5560.
14. Аршинникова Л. Л. Аденілові нуклеотиди основний критерій оцінки енергетичного обміну в організмі / Л. Л. Аршинникова, Л. І. Антоненко, К. Ш. Арутюнова // Укр. наук.-мед. молодіжний журнал. 2007. № 1/2. С. 1318.
15. Бабин Ю. Ф. Структурно-функциональные особенности мембран эритроцитов и атеросклеротический процесс / Ю. Ф. Бабин // Врачеб. дело. 1990. № 11. С. 4143.
16. Баграмова Ю. А. Деменция и артериальная гипертензия у пожилых больных: возможности препарата Физиотенз / Ю. А. Баграмова, Н. К. Корсакова, О. Д. Остроумова // РМЖ Рус. мед. журнал. 2002. Т. 10, № 1. С. 710.
17. Барабой В. А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В. А. Барабой, Д. А. Сутковой. К. : Наук. думка, 1997. 420 с.
18. Безрукова Г. А. Свободнорадикальное окисление липидных структур мембран эритроцитов как пусковой механизм повышения мембранной проницаемости красных клеток крови при ее свертывании in vitro / Г. А. Безрукова // Гематология и трансфузиология. 1991. № 11. С. 79.
19. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. М. : Литтерра. 2005. 285 с.
20. Белоусов Ю. Б. Место антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии // Ю. Б. Белоусов // Кардиология. 1991. №. 4. С. 59.
21. Белоусов Ю. Б. Сравнительное влияние антагонистов кальция на гемодинамику у больных со стабильной формой эссенциальной гипертонии: (Рандомизированное исследование) / Ю. Б. Белоусов, Ш. В. Ахадов, М. Г. Волков // Терапевт. архив. 1994. № 3. С. 7277.
22. Биверс Г. Артериальная гипертония : пер с англ. / Г. Биверс, Г. Лип, Э. О'Брайен. М. : Бином, 2005. 175 с.
23. Бобров В. А. Кардиология / В. А. Бобров, А. Г. Каминский. К. : Здоров’я, 1994. 103 с.
24. Бобров В. О. Оцінка здоров’я населення України з позиції потенціальної демографії та шляхи можливого впливу на його показники / В. О. Бобров, А. П. Дорогой // Врачеб. дело. 1996. № 3/4. С. 168170.
25. Брюховецкий В. И. Возможный механизм гипертензии при брадиаритмиях / В. И. Брюховецкий, В. В. Сучков // Повреждение и регуляторные процессы организма : 3 Всесоюз. съезд патофизиологов : тез. докл. Тбилиси, 1982. С. 113.
26. Верболович В. П. Зависимость резистентности эритроцитов от активности антиокислительных ферментов / В. П. Верболович, Ж. К. Макашев, Е. П. Петренко // Гематология и трансфузиология. 1985. № 5. С. 3135.
27. Верещагин И. В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии / И. В. Верещагин, В. В. Борисенко, В. В. Власенко. М. : Интер-Весы, 1993. 198 c.
28. Верещагин Н. В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / И. В. Верещагин, В. А. Моргунов, Т. С. Гулевская. М. : Медицина, 1997. 287 с.
29. Визир А. Д. Цереброишемическая форма артериальной гипертензии как одно из проявлений атеросклероза экстракраниальных артерий // Журн. АМН України. 1996. № 2 С. 257267.
30. Визир В. А. Цереброишемическая артериальная гипертензия: пато-генетические аспекты и новые подходы в диагностике и лечении : дис... д-ра мед. наук : 14.00.06 / В. А. Визир. Запорожье, 1994 536 с.
31. Влияние амлодипина на суточные колебания артериального давления и гуморальный профиль артериальной гипертензии / Е. П. Свищенко, Е. А. Ярынкина, Л. С. Мхитарян [и др.] // Укр. кардіол. журнал. 1998. № 5. С. 3438.
32. Вплив антигіпертензивної терапії різними дигідропіридиновими антагоністами кальцію тривалої дії на показники добового моніторування артеріального тиску та варіабельності ритму серця / Ю. М. Сіренко., Г. Д. Радченко, В. М. Граніч, С. А. Поліщук // Укр. кардіол. журнал. 2001. № 3. С. 2123.
33. Гацура В. В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда / В. В. Гацура. М. : Антекс, 1993. 252 с.
34. Геpacкина JI. А. Реактивность сосудов головного мозга у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и риск развития гиперперфузии мозга / JI. А. Геpacкина, З. А. Суслина, А. В. Фонякин // Тер. архив. 2001. № 2. С. 4348.
35. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / под. общ. ред. Ю. Л. Шевченко. СПб., 2000. 383 с.
36. Глущенко А. В. Особливості енергетичного і ліпідного обмінів та аутоімунних процесів у хворих на ішемічну хворобу серця при застосуванні антагоністів кальцію : автореф. дис... канд. мед. наук : 14.01.02 / А. В. Глущенко. К., 2004. 20 с.
37. Гогин Е. Е. О природе и причинах развития гипертонической болезни, о значении диагностики этой нозологической формы для профилактики и дифференцированного лечения больных / Е. Е. Гогин // Терапевт. архив. 1993. № 12. С. 611.
38. Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия / Д. В. Преображенский, Н. А. Сидоренко, И. М. Носенко, IO. H. Прелатова // Кардиология. 2000. № 1. С. 8388.
39. Дифференцированные подходы к антигипертензивной терапии,основанные на некоторых показателях суточного АД-мониторирования у пожилых больных / И. А. Комиссаренко, О. М. Милюкова, Ю. А. Милюков [ и др.] // Клинич. геронтология. 1999. № 1. С. 814.
40. Дорогой А. П. Динаміка і структура смертності від приросту серцево-судинної патології в Україні / А. П. Дорогой // Укр. кардіол. журнал. 1996. № 3 : Додат. С. 245.
41. Епифанова О. Н. Оценка влияния пролонгированных форм кардиоселективных бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, альфа-адреноблокаторов на показатели суточного профиля артериального давления методом 24-часового амбулаторного мониторирования : автореф. дис канд. мед. наук : 14.00.06 / О. Н. Епифанова. М., 1994. 29 с.
42. Закиров У. В. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда / У. В. Закиров, К. М. Яфасов, А. А. Кошков // Кардиология. 1998. № 8. С. 5054.
43. Зміна показників аденілової системи при гіпертонічній хворобі / В. Г. Лизогуб, К. Ш. Арутюнова, Л. Л. Аршинникова [та ін.] // Лікар. справа. 2006. № 5/6. С. 4952.
44. Значення добового моніторування артеріального тиску для діагностики і лікування артеріальної гіпертензії : метод. рек. / Ін-т кардіології ім. М. Д. Стражеска АМН України ; уклад.: Ю. М.Сіренко, Г. Д. Радченко, В. М. Граніч [та ін.] К., 2001. 28 с.
45. Зотов Д. Д. Современные методы функциональной диагностики в кардиологии / Д. Д. Зотов, А. В. Гротова. СПб. : Фолиант, 2002. 117 с.
46. Капелько В. И. Нарушение энергообразования в клетках сердечной мышцы: причины и следствия / В. И. Капелько // Сорос. образовательный журнал. 2000. № 1. С. 1116.
47. Карпов Ю. А. Антагонисты кальция препараты первой линии в современной кардиологии. Ч. 2. / Ю. А. Карпов, Г. Н. Соболева // Терапевт. архив. 1997. № 1. С. 7478.
48. Кленова Н. А. Биохимические механизы дезинтеграции эритроцитов человека в различных условиях функционирования : автореф дис. д-ра биол. наук : 03.00.04 / Н. А. Кленова. Тюмень, 2003. 45 с.
49. Клінічна фармакологія / О. М. Біловол, О. Ф. Возіанов, І. К. Латогуз [та ін.]. К. : Здоров'я, 2005. Т . 1. 289 с.
50. Курята А. В. Пролонгированная форма нифедипфина (ОСМОАДАЛАТ): доказательства безопасности и эффективности использования при артериальной гипертензии и стенокардии напряжения / А. В. Курята // Укр. мед. часопис. 2003. № 4. С. 4248.
51. Кутырина И. М. Почки и артериальная гипертензия / И. М. Кутырина, А. А. Михайлов // Нефрология : руководство для врачей / под ред. И. Е. Тареевой. 2 е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 2000. Гл. 8. С. 164187.
52. Ленинджер А. Основи биохимии : в 3 т. : пер. с англ. / А. Ленинджер. М. : Мир, 1985. Т. 2. 731 с.
53. Лизогуб В. Г. Вплив антигіпертензивної терапії лацидипіном на показники добового моніторування артеріального тиску та варіабельності ритму серця / В. Г. Лизогуб, К. Ш. Арутюнова, Т. В. Богдан // Матеріали регіональної наук.-практ. конференції. Івано-Франківськ, 2005. С. 69.
54. Лизогуб В. Г. Лечение артериальной гипертензии / В. Г. Лизогуб, Е. Г. Купчинская. К. : Укр. Центр духовной культуры, 2001. 2001. 173 с.
55. Лизогуб И. В. Влияние первого приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в комбинации с гидрохлортиазидом на суточный профиль артериального давления и объемный мозговой кровоток у больных артериальной гипертензией / И. В. Лизогуб // Серце і судини. 2006. № 4. С. 8288.
56. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы / Л. В. Львова // Провизор. 2004. № 17. С. 2629.
57. Маколкин В. И. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремоделирование сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни / В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, Т. В. Ренскова // Кардиология. 2001. № 6. С. 1317.
58. Методика определения адениловых нуклеотидов в клеточных элементах периферической крови : информ. письмо / сост. : Ю. И. Губский, С. Б. Французова, В. Г. Майданник, Л. Л. Аршинникова. К., 1987. Вып. I. 3 с.
59. Москаленко В. Ф. Основні напрямки реалізації Національної програми профілактики та лікування артеріальної гіпертензії в Україні / В. Ф. Москаленко, В. М. Коваленко // Укр. кардиол. журнал. 2000. № 5/6. С. 69.
60. Мохорт М. А. Порівнальна характеристика кардіотропного впливу фенігідину і форидону та доцільність їх клінічного застосування при різних патологічних станах серцево-судинної системи / М. А. Мохорт, Н. М. Серединська // Клініч. фармація. 2005. № 1. С. 2433.
61. Мохорт Н. А. Антагонисты кальция: Перспективы создания новых препаратов : (обзор лит.) / Н. А. Мохорт, Н. Н. Серединская, Л. С. Бобкова // Журн. АМН Украины. 2003. № 1. С. 1527.
62. Нетяженко В. З. Класифікації внутрішніх хвороб. Діагностичні заходи та алгоритми лікування / В. З. Нетяженко ; Асоц. лікарів-інтерністів України. К., 2001 Ч. 1 : Кардіологія. Ревматологія. 280 с.
63. Нетяженко В. З. Класифікації внутрішніх хвороб. Діагностичні заходи та алгоритми лікування / В. З. Нетяженко. 3 вид., допов. К. : Лілея, 2006. Ч. 1 : Кардіологія. Ревматологія. 455 с.
64. Носов В. П. Взаимосвязь вариабельности артериального давления и состояния кровотока в сонных артериях у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста / В. П. Носов, Н. Н. Боровков, Н. И. Козенкова // Артериальная гипертензия. 2005. № 1. С. 4144.
65. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов : практ. руководство для врачей / А. Н. Окороков. М. : Мед. лит., 2003. Т. 7. 403 с.
66. Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов / А. Н. Окороков. Минск : Белмедкнига. 1997. Т.3, кн. 1. 445 с.
67. Основні показники здоров'я та медичної допомоги населенню м. Києва в 2007 році : до колегії ГУОЗ та МЗ за підсумками роботи у 2007 році / Голов. упр. охорони здоров'я та мед. забезпечення. К., 2008. 175 с.
68. Отчет о доклиническом изучении специфической фармакологической активности и безвредности «Форидон-геля» / исполн. : Е. А. Васильченко, Ю. Б. Ларьяновская, Н. В. Кишинец [и др.] ; Гос. науч. Центр лекарств. средств. Харьков, 1997. 98 с.
69. Отчет о проведении постмаркетингового клинического испытания препарата «Форипласт» (1 фаза) / отв. исполн. М. И. Лутай ; Укр. НИИ кардиологии им Н. Д. Стражеско. К., 1997. 14 с.
70. Параметры суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией / Н. Э. Звартау, Ю. В. Свиряев, О. П. Ротарь [и др.] // Артериальная гипертония. 2005. № 4. С. 239244.
71. Патологическая физиология : учебник для студентов / под ред. Н. Н. Зайко. 2-е изд. перераб. и доп. К. : Вища шк., 1985. 575с.
72. Писаренко О. И. Особенности энергетического состояния тканей при спонтанной гипертензии крыс (SHR) / О. И. Писаренко, И. М. Студнева, А. Ю. Постнов // Кардиология. 1998. № 12. C. 3740.
73. Підсумки роботи галузі "Охорона здоров'я" столиці в 2007 році / Голов. упр. охорони здоров'я та мед. забезпечення. К., 2008. 341 с.
74. Підсумки роботи лікувально-профілактичних установ міста в 2004 році : до підсумк. колегії 3 берез. 2005 р. / Голов. упр. охорони здоров'я та мед. забезпечення. К., 2005. 337 с.
75. Поражение магистральных артерий головы / Ю. Я. Варакин, Ю. М Никитин, В. К. Жигалко, Н. Б. Клейменова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1994. № 2. С. 2128.
76. Постнов Ю. В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе артериальной гипертензии / Ю. В. Постнов // Архив патологи. 2001. № 3. С. 310.
77. Препарат форидон-гель 5% у лікуванні артеріальної гіпертензії / В. Г. Лизогуб, К. Ш. Арутюнова, І. В. Лизогуб [та ін.] // Ліки. 2005. № 5/6. С. 8893.
78. Про внесення змін і доповнень до наказу МОЗ України від 30.12.92 № 206 "Про заходи щодо поліпшення якості кардіологічної допомоги населенню України" : наказ МОЗ України № 247 від 10. 08.1998 [Електронний ресурс]. Режим доступу : http://mozdocs.kiev.ua. назва з екрану.
79. Протокол клинического изучения «Форидон-геля 5%». / рук. исслед. С. В. Гладченко ; Гос. науч. Центр лекарств. средств. Х., 1999. 35 с.
80. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, О. В. Вихирева [и др.] // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. С. 37.
81. Руководство по клинической лабораторной диагностике : учебное пособие для фак-тов и институтов усов. врачей / М. А. Базарнова., Т. А., Сакун, Е. А. Пекус [и др.]. К. : Вища шк., 1982. Ч. 2. 173 с.
82. Свищенко Е. П. Артериальная гипертензия : практ. руководство / Е. П. Свищенко, В. Н. Коваленко. К. : Морион, 2001. 527 с.
83. Свищенко Е. П. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Е. П. Свищенко, В. Н. Коваленко. К. : Либідь, 2002. 503 с.
84. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, схеми діагностики та лікування / за ред. В. М. Коваленка, М. І. Лутая ; Авт.-уклад. : Л. Г. Воронков [та ін.]. К., 2002. 71 с.
85. Сидоренко Г. И. Конценция органов-мишений с позиции ауторегуляции / Г. И. Сидоренко // Кардиология. 2001. № 5. С. 8285.
86. Сиренко Ю. Значение суточного мониторинга артериального давления для диагностики и лечения артериальной гипертензии / Ю. Сиренко// DOCTOR : Новый журнал для практических врачей. 2000. № 2. С. 2124.
87. Сіренко Ю. М. Артеріальна гіпертензія / Ю. М. Сіренко. К. : Морион, 2001. 176 с.
88. Сниженная АТФ-синтезирующая способность митохондрий клеток головного мозга крыс со спонтанной гипертензией (SHR) / А. Д. Дорощук, А. Ю. Постнов, Г. В. Афанасьева [и др.] // Кардиология. 2004. № 3. С. 6465.
89. Сниженная АТФ-интезирующая способность митохондрий печени спонтанно гипертензивных крыс (SHR): роль кальциевой перегрузки митохондрий / Е. Ю. Будников, А. Ю. Постнов, А. Д. Дорошук [и др.] // Кардиология. 2002. № 12. С.4750.
90. Состояние коронарной гемодинамики при гипертрофии миокарда левого желудочка по результатам позитронной эмиссионной томографии с 13 Nаммонием / Д. В. Рыжкова, Л. А. Красильникова, Е. М. Нифонтов [и др.] // Артериальная гипертензия. 2005. № 3. C. 185188.
91. Состояние кровотока в патологически измененных магистральных артериях головы у больных гипертонической болезнью / Г. А. Денисова, Е. И. Ощепкова, Т. В. Балахонова [и др.] // Тер.архив. 2000. № 2. С. 4952.
92. Спосіб лікування хворих на гіпертонічну хворобу : пат. 47302 А Україна : МПК А61К31/505 / В. Г. Лизогуб, К. Ш. Арутюнова. № 2001107406 ; заявл. 31.10.2001 ; опубл. 17.06.2002, Бюл. № 6.
93. Стан енергетичного гомеостазу у хворих на гіпертонічну хворобу при лікуванні форидон-гелем 5% / С. Б. Французова, К. Ш. Арутюнова, Л. Л. Аршинникова [та ін.] // Ліки та життя : міжнар. мед.-фармацевт. конгрес : тез. докл. К., 2006. С. 5354.
94. Стан енергозабезпечення та проникності еритроцитарних мембран в залежності від перебігу ішемічної хвороби серця / О. М. Гиріна, М. Р. Лебединська, Л. І. Антоненко, Л. Л. Аршиннікова // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика. К., 2004. Вип. 13, кн. 3. C. 8691.
95. Суслина З. А. Антигипертензивная терапия эпросартана мезилатом при хронических формах цереброваскулярной патологии / З. А. Суслина, А. В. Фонякин, Л. А. Гераскина // Артериальные гипертензии. 2005. № 1. С. 3443.
96. Суслина З. А. Особенности антигипертезнивной терапии при цереброваскулярных / З. А. Суслина, А. В. Фонякин, Л. А. Гераскина // Клинич. фармакология и терапия. 2002. № 5. С. 8387.
97. Суточное мониторирование артериального давления и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии у подростков / М. Я. Ледяев, М. М Королева, К. А. Мусатова, С. Л. Моисеева // Лечащий врач. 2003. № 6. С. 3233.
98. Суточный ритм артериального давления и состояние органов-мишеней у больших с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. / Н. А. Зелнеян, Е. В. Ощепкова, М. С. Буниатян [и др.] // Тер архив. 2001. № 2. С. 3338.
99. Толпыгина С. Н. Мозговой кровоток при артериальной гипертонии / С. Н. Толпыгина, Е. В. Ощепкова, Ю. А. Варакин // Кардиология. 2001. № 4. С. 7177.
100. Ультразвукова діагностика хвороб серцево-судинної системи у дітей : метод. рек. / Нац. мед. ун-т ім. О. О. Богомольця ; уклад. : В. М. Сідельников, О. П. Волосовець, С. П. Кривопусков. К., 1997. 23 с.
101. Ураження органів-мішеней при артеріальній гіпертензії: профілактика, діагностика та лікування : метод. рек. / Ін-т кардіології ім. М. Д. Стражеска АМН України, Укр. центр. наук. інформації і патент.-ліценз. роботи ; уклад. : Ю. М. Сіренко, В. М. Граніч, Г. Д. Радченко [та ін.]. К., 2003. 42 с.
102. Фармакодинамика и пути поиска кардиотонических лекарственных средств / М. А. Мохорт, Н. А. Горчакова, А. И. Гриневич, Н. Н. Серединская. К., 1999. 128 с.
103. Физиология человека : руководство : в 3 т. / под. ред. Р. Шмидта, Г. Тевса ; пер с англ. Н. Н. Алипова [и др.]. 2-е изд. доп. и перераб. М. : Мир, 1996. Т. 3. С. 653875.
104. Флегонтова В. В. Стан аденілової системи еритроцитів і системи циклічних нуклеотидів в імуноцитах у спортсменів-борців у ході тренувального циклу / В. В. Флегонтова, В. П. Ляпін // Галиц. лікар. вісник. 2004. № 1 С. 107108.
105. Фомина И. Г. Особенности влияния различных форм нифедипина на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией / И. Г. Фомина, А. Е. Брагина / Артериальная гипертензия. 2005. № 1. С. 4548.
106. Широков Е. А. Нарушения гемостаза и реологических свойств крови у больных с высоким риском инсульта / Е. А. Широков, С. Ф. Леонова // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2003. Вып. 9 : Инсульт. С. 140.
107. Шляхто Е. В. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ремоделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни // Е. В. Шляхто, А. О. Конради, О. М. Моисеева // Тер. архив. 2004. № 6. С. 5157.
108. Яременко О. Б. Обмін аденілових нуклеотидів в артеріальних та венозних еритроцитах у хворих