Воронова Вероника Михайловна Разработка рациональной комбинированной иммунотерапии с применением PD-1/PD-L1 моноклональных антител методами математического моделирования

Краткое описание

Воронова Вероника Михайловна Разработка рациональной комбинированной иммунотерапии с применением PD-1/PD-L1 моноклональных антител методами математического моделирования

ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

кандидат наук Воронова Вероника Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИММУНОТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ: ДОСТИЖЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ, ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Иммунотерапия онкологических заболеваний

1.1.1. Биология противоопухолевого иммунного ответа

1.1.2 Фармакологическая коррекция противоопухолевого иммунного ответа

1.1.3 Комбинированная радиоиммунотерапия как перспективное направление лечения онкологических заболеваний

1.2. Математическое моделирование как инструмент оптимизации в иммунотерапии онкологических заболеваний

1.2.1. Общие подходы к моделированию в задачах онкологии

1.2.2. Применение моделирования для оптимизации радиотерапии

1.2.3. Применение моделирования для оптимизации иммунотерапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Экспериментальные животные

2.1.2. Моноклональные антитела к РБ-1 и РБ-Ь1

2.1.3. Радиолечение

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка противоопухолевой активности моно- и радиоиммутерапии

2.2.2. Статистическая обработка экспериментальных данных

2.2.3. Разработка математической модели

противоопухолевого иммунного ответа

2.2.3.1. Описание общей структуры уравнений модели

2.2.3.2. Верификация модели

2.2.3.3. Оценка качества модели

2.2.3.4. Валидация модели

2.2.4. Проведение метаанализа клинических исследований

2.2.4.1. Систематический поиск и сбор информации

2.2.4.2. Критерии отбора исследований

2.2.4.3. Расчет обобщенной оценки величины эффекта

2.2.5. Программное обеспечение

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ PD-1/PD-L1 АНТИТЕЛ НА ФОНЕ РАДИОЛЕЧЕНИЯ

3.1. Изучение влияния временного интервала между

радио- и иммунотерапией на эффективность лечения

3.2. Изучение влияния режима радиотерапии на противоопухолевую

активность PD-1/PD-L1 антител

3.3. Результаты оценки противоопухолевой активности радиоиммунотерапии при иммунодефицитных состояниях

ГЛАВА 4. ОПИСАНИЕ РАЗРАБОТАННОЙ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУННОГО ОТВЕТА

4.1. Финальная структура модели

4.1.1. Описание динамики роста опухоли

4.1.2. Описание эффектов иммунотерапии

4.1.3. Описание фармакокинетического профиля анти-PD-L1 антитела

и его связывания с мишенью

4.1.4. Описание эффектов радиотерапии

4.2. Результаты верификации модели

4.2.1. Определение параметров на основании литературных данных

4.2.2. Верификация параметров модели на основании

экспериментальных данных

4.3. Результаты оценки качества финальной модели

4.4. Валидация модели

ГЛАВА 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОДЕЛИ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ И ОПТИМИЗАЦИИ КОМБИНИРОВАННОЙ РАДИО- И ИММУНОТЕРАПИИ

5.1. Влияние приема PD-1/PD-L1 антител и радиолечения на компоненты противоопухолевого иммунитета

5.2. Изучение механизмов межиндивидуальной вариабельности

в ответе на терапию

5.3 Оптимизация комбинированной радиоиммунотерапии посредством проведения виртуальных доклинических исследований

ГЛАВА 6. МЕТААНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОИММУНОТЕРАПИИ

6.1. Выбор исследований для метаанализа

6.2. Сравнение эффективности и безопасности монорадиолечения и комбинированной радиоиммунотерапии: анализ отношения рисков

6.3 Изучение факторов, влияющих на одногодичную ОВ: анализ исходов лечения

6.4. Анализ одногодичного локального контроля облучаемого опухолевого очага

6.5. Изучение факторов, влияющих на частоту радионекроза: анализ исходов лечения

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Воспроизведение индивидуальной динамики роста опухоли в финальной модели

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Характеристика включенных в метаанализ исследований

ПРИЛОЖЕНИЕ В. Воронкообразные диаграммы рассеяния метарегрессионных моделей