Цвингер, Светлана Матвеевна. Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом

Краткое описание

Цвингер, Светлана Матвеевна. Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.04 / Цвингер Светлана Матвеевна; [Место защиты: ГОУВПО "Читинская государственная медицинская академия"].- Чита, 2011.- 166 с.: ил.

ГОУ ВПО ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
На правах рукописи ЦВИНГЕР СВЕТЛАНА МАТВЕЕВНА
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВОСПАЛЕНИЯ И СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ
14.01.04 - внутренние болезни
04201158879
21.06.2011
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор А.В. Говорин
і
Чита - 2011 
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные аспекты патогенеза, диагностики и клинических проявлений первичного остеоартроза 12
1.2. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и агрегационная способность
тромбоцитов как показатели гемостаза 23
1.3.Эндотелиальная дисфункция как ранний признак сердечно-сосудистых
заболеваний 25
1.4.Возможные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции и
артериальной гипертензии при первичном остеоартрозе 35
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика материала 39
2.2. Методы исследования 40
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ 49
ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ С ФОРМОЙ, СТАДИЕЙ, ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ОСТЕОАРТРОЗА И НАЛИЧИЕМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
4.1 .Состояние функции эндотелия в зависимости от длительности остеоартроза 63
4.2. Состояние функции эндотелия в зависимости от стадии и формы остеоартроза 69
4.3. Сосудодвигательная функция эндотелия у больных изолированным остеоартрозом и в сочетании с артериальной гипертензией 75 
з
ГЛАВА 5. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС, ЛИМФОЦИТАРНО- ТРОМБОЦИТАРНАЯ АДГЕЗИЯ И АГРЕГАЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ, ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ, НАЛИЧИЯ АКТИВНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
5.1. Содержание цитокинов в плазме крови у больных остеоартрозом 80
5.2. Активность лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в плазме крови при остеоартрозе 88
5.3. Агрегационная способность тромбоцитов у больных остеоартрозом 93
ГЛАВА 6. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ВОСПАЛЕНИЯ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ,
ЛИМФОЦИТАРНО-ТРОМБОЦИТАРНОЙ АДГЕЗИИ, СОСУДИСТО-
ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА И ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ.
6.1. Корреляционные взаимосвязи между показателями воспаления, эндотелиальной функции, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, агрегационной способности тромбоцитов и клиническими проявлениями остеоартроза 102
6.2. Прогнозирование эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом 106
116
138
140
.141
6.3. Прогнозирование развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом 108
7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
8. ВЫВОДЫ
9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Ю.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ  
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия АДФ - аденозиндифосфат АД - артериальное давление
АКО - алиментарно-конституциональное ожирение
АТФ - аденозинтрифосфат
ВАШ - визуальная аналоговая шкала
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДЭЦ - десквамированные эндотелиоциты
ИМТ - индекс массы тела
КЧ - коэффициент чувствительности
ЛТА - лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия
ММ - молекулярная масса
ММП - матриксные металопротеазы
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартроз
ПЭК - предшественники эндотелиальных клеток
РСЩ - размер суставной щели
САД - систолическое артериальное давление
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
цГМФ - циклический гуанинмонофосфат
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация
ЭНЗВД — эндотелийнезависимая вазодилатация
CRP - С-реактивный протеин
IL - интерлейкин
iNOS - индуцибельная NO-синтаза TNF — фактор некроза опухоли WBF - фактор Виллебранда
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность. Проблема частого сочетания первичного остеоартроза (ОА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) является одной из наиболее важных, так как именно этот аспект и определяет необходимость адекватного и безопасного лечения ОА и прогноз у данной категории больных [50, 51, 66]. В этой связи в последние годы в литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам поражения сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях, среди которых ОА занимает лидирующее положение [19, 27, 105, 112]. Установлено, что ОА часто сочетается с ССЗ, и уровень смертности больных с ОА от сосудистых катастроф выше, чем у людей без него в аналогичных возрастных группах [66]. Так, многие авторы обращают внимание на значительную (более чем 60%) распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди больных ОА [66, 93, 199]. Вместе с тем, патогенез формирования эндотелиальной дисфункции, так же как и проблема взаимоотягощающего влияния процессов деградации хряща и сосудистой патологии при ОА, до сих пор остается предметом дискуссии [46, 71, 112, 191].
Известно, что первичный генерализованный остеоартроз характеризуется быстро прогрессирующим течением с вовлечением в процесс всех тканей сустава, интенсивным болевым синдромом и высокой распространенностью ССЗ у данной категории пациентов.
Хроническая боль повышает активность симпатической нервной системы, что приводит к учащению частоты сердечных сокращений и повышению артериального давления [33, 51, 125]. Риск развития ССЗ в связи с гиподинамией у больных первичным остеоартрозом сопоставим с такими факторами как курение и гиперхолестеринемия [28].
Один из возможных механизмов развития эндотелиальной дисфункции при ОА - дисбаланс многочисленных посредников воспаления (IL-lp, TNF-a, IL-6, фибриноген, СРВ, ММП). В результате ряда исследований было
установлено значение активации провоспалительных цитокинов в процессах деградации хряща [8, 11, 67]. Таюке доказана их роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции [92, 112, 211, 234]. В литературе обсуждаются возможные взаимосвязи нарушений в системе цитокинов при ОА и развитии дисфункции эндотелия.
Важный аспект формирования эндотелиоза у больных ОА - это необходимость длительного и постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые ингибируют синтез вазодилатирующих простагландииов, тем самым, нарушая равновесие в системе регуляции сосудистого тонуса [18, 25, 158, 180]. С уменьшением уровня простациклина относительно увеличивается концентрация тромбоксана А2> который обладает мощным прокоагулянтным действием и является довольно сильным вазоконстриктором [73]. Увеличивая реабсорбцию натрия в восходящем отделе петли Генле, а, следовательно, задерживая жидкость в организме, НПВП создают условия для формирования АГ [76].
В свою очередь, изменение функции сосудов приводит к нарушению питания хрящевой ткани, которая, как известно, не имея собственного кровоснабжения, получает необходимые вещества путем диффузии из синовиальной жидкости и сосудов субхондральной кости. В ряде исследований установлено, что даже незначительные сосудистые и метаболические сдвиги оказывают выраженное влияние на тяжесть клинических проявлений и функциональную недостаточность суставов при ОА [27, 66, 130].
В этой связи является актуальным проведение исследования, которое позволило бы в комплексе рассмотреть клинические и патогенетические особенности развития хрящевой деструкции, эндотелиальной дисфункции, а также артериальной гипертензии при первичном ОА.
Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение
изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом.
Задачи исследования:
1. Провести анализ особенностей клинического течения первичного остеоартроза в зависимости от наличия артериальной гипертензии.
2. Изучить содержание в крови больных первичным остеоартрозом
эндотелина-1 и нитритов, коллагенсвязывающую способность фактора
Виллебранда, количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) и
показатели ультразвуковой доплерографии плечевой артерии в зависимости
от формы, стадии, длительности процесса, а также наличия артериальной гипертензии.
3. Исследовать изменения провоспалительных (IL-ip, TNF-a, IL-6, IL-18) и
противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в зависимости от стадии
заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного
воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.
4. Определить состояние агрегационной способности тромбоцитов и
лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (J1TA) в зависимости от стадии
заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного
воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом
5. Оценить прогностическую роль изученных показателей в развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.
Научная новизна. Впервые в логической взаимосвязи изучены особенности клинического течения первичного остеоартроза (длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, рентгенологическая стадия, синовит, наличие сопутствующей АГ), а также состояние функции эндотелия (ДЭЦ, эндотелии-1, фактор Виллебранда, оксид азота), некоторые иммунологические показатели (IL-1(3, TNF-a, IL-18, IL-4, IL-6, IL-10), ЛТА, параметры тромбоцитарного звена гемостаза и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у этой категории больных.
Установлено, что у больных первичным остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией отмечается более интенсивный и длительный болевой синдром, а также выраженная рентгенологическая стадия разрушения хряща.
Выявлено, что степень выраженности эндотелиальной дисфункций зависит от количества пораженных суставов, длительности болевого синдрома и рентгенологической стадии остеоартроза. Наибольшие изменения функции эндотелия зафиксированы при сочетании первичного ОА и артериальной гипертензии.
Показано, что содержание провоспалительных цитокинов (IL-1J3, TNF- a, IL-18, IL-6) у больных первичным ОА возрастает с увеличением количества пораженных суставов и по мере прогрессирования заболевания.
У больных первичным ОА выявлено нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, характеризующиеся усилением спонтанной и индуцированной (АДФ, коллаген, адреналин) агрегации тромбоцитов; увеличение активности лимфоцитарно-тромбоцитарного
розеткообразования; при этом наибольшие изменения указанных параметров отмечаются при длительности остеоартроза более пяти лет и наличии сопутствующей артериальной гипертензии.
Впервые с помощью многофакторного регрессионного анализа у пациентов с первичным остеоартрозом определены прогностические факторы формирования артериальной гипертензии.
Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые сведения о некоторых иммунных и сосудисто- тромбоцитарных механизмах формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом. Развитие эндотелиальной дисфункции в сочетании с нарушением цитокинового баланса и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия отражают тяжесть течения остеоартроза и позволяют прогнозировать формирование артериальной гипертензии у этой категории больных.
На основании полученных данных предложен способ прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом, учитывающий длительность заболевания, интенсивность болевого синдрома и количество десквамированных эндотелиоцитов в крови (приоритетная справка №2010142816 от 19.10.2010).
. Показана необходимость комплексного обследования данной категории больных, включающего контроль АД и исследование функционального состояния эндотелия с оценкой лабораторных и инструментальных показателей.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу МУЗ «Городская поликлиника №7»; МУЗ «Поликлиника центрального района»; МУЗ «Городская поликлиника №3», г. Чи^а. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики и физиотерапии; кафедрах факультетской и госпитальной терапии; кафедре ФПК и ППС ГОУ ВПО ЧГМА.
Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008г.); Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008г.); Национальном конгрессе терапевтов «XX съезд российских терапевтов» (Москва, 2009г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009г.); XVII Российском национальном конгрессе
R
«Человек и лекарство» (Москва, 2010г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобразования и науки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований,
А
обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 250 источников, из них 134 работы отечественных и 116 зарубежных авторов; иллюстрирована 31 таблицей и 19 рисунками.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных первичным остеоартрозом в 30% случаев регистрируется артериальная гипертензия, частота встречаемости которой зависит от длительности заболевания, количества пораженных суставов и рентгенологической стадии процесса.
2. При первичном остеоартрозе выявлена дисфункция эндотелия, характеризующаяся увеличением числа десквамированных эндотелиоцитов в крови, возрастанием концентрации эндотелина-1 и коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда, снижением нитроксидпродуцирующей
І.
способности и уменьшением степени эндотелийзависимой вазодилатации. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции зависит от длительности заболевания, количества пораженных суставов, рентгенологической стадии процесса и наличия артериальной гипертензии.
3. У всех больных первичным остеоартрозом выявлены существенные нарушения цитокинового баланса, тромбоцитарного звена гемостаза и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии; наибольшие отклонения установлены при И-ІІІ стадии заболевания, генерализованной форме процесса, а также наличии синовита и артериальной гипертензии.
4. Интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, некоторые лабораторные (эндотелии-1, IL-ip, TNF-a, десквамированные эндотелиоциты) и инструментальные
(эндотелийзависимая вазодилатация) показатели обладают высокой прогностической значимостью для оценки риска развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. У больных первичным остеоартрозом артериальная гипертензия наиболее часто встречается при длительности заболевания свыше 5 лет, генерализованной форме поражения суставов и 11-111, рентгенологической стадии процесса.
я.
2. При первичном остеартрозе изменение основных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов, метаболитов оксида азота, фактора Виллебранда) зависит от длительности и рентгенологической стадии заболевания. Наиболее выраженные изменения функции эндотелия отмечены при генерализованной форме заболевания и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией.
3. У пациентов с остеоартрозом выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и снижение чувствительности плечевой артерии к
я
напряжению сдвига на эндотелии. Показатели, характеризующие сосудодвигательную функцию эндотелия, находятся в обратной корреляционной взаимосвязи с длительностью остеоартроза, количеством пораженных суставов и показателем индекса массы тела. Параметры эндотелийзависимой вазодилатации также имеют отрицательную корреляцию с уровнем IL-6 и эндотелина-1.
4. При генерализованной форме остеоартроза и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией выявлена значительная активация процессов спонтанной и индуцированной (АДФ, адреналин, коллаген) агрегации тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Наибольшие изменения этих параметров отмечаются у больных при длительности заболевания более 5 лет. Агрегационная способность тромбоцитов и активность лимфоцитарно-тромбоцитарного
розеткообразования находится в прямой корреляционной взаимосвязи с уровнем ИЛ-1р и TNF-a
5. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-ip, TNF-a, IL-6 и IL-18) у больных первичным остеоартрозом возрастает с увеличением количества пораженных суставов и в меньшей степени зависит от рентгенологической стадии заболевания; при развитии синовита и наличии артериальной гипертензии определяется максимальное повышение в крови концентраций указанных медиаторов. Уровень цитокина IL-4 был существенно ниже у больных с генерализованной формой процесса, а концентрация IL-10 не менялась.
6. Между провоспалительными цитокинами (ИЛ-1 [3, TNF-a), основными маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, фактор Виллебранда, оксид азота, десквамированные эндотелиоциты), а также длительностью заболевания, рентгенологической стадией остеоартроза и количеством пораженных суставов установлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на возможную роль данных показателей в прогрессировании деструкции хряща и развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.
7. Согласно многофакторному пошаговому регрессионному анализу, наибольшее значение в прогнозировании развития-артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом имеют следующие факторы: интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов и содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови.
Я.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем больным первичным остеоартрозом для прогнозирования риска развития артериальной гипертензии необходимо проведение комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего оценку интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, длительности клинических симптомов заболевания и состояния эндотелиального слоя по количеству десквамированных эндотелиоцитов в крови.
2. Для ранней диагностики нарушений регуляции сосудистого тонуса* у больных первичным остеоартрозом необходимо использовать метод ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и обязательным расчетом коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии с целью своевременной коррекции эндотелиальной дисфункции.
3. С целью оценки выраженности хронического воспаления пациентам с первичным остеоартрозом необходимо исследование уровней некоторых цитокинов (IL-ip и TNF-a), количества лимфоцитарно-тромбоцитарных
Л.
агрегатов и концентрации СРБ в крови.
К.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдоминальное ожирение - фактор риска, способствующий остеоартрозу коленных суставов / А.С. Носков [и др.] // Терапевтический архив. - 2007. - №5. — С. 29-31.
2. Александрова Е.Н. Инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний / Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №2. - С. 13-20.
3. Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза / Л.И.
Алексеева // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, №8. - С. 642-
646.
4. Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза / Л.И.
Алексеева, Е.П. Шарапова // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17,
№21. -С. 1448-1452.
5. Алексеева Л.И. Остеоартроз - есть надежда на улучшение качества жизни / Л.И. Алексеева , Л.И. Беневоленская // В мире лекарств. - 1999. - №2. —
С.40-42.
6. Алексенко Е.Ю. Показатели перекисного окисления липидов и антирадикальная защита у больных остеоартрозм / Е.Ю. Алексенко, АлВ. Говорин // Вестник ВолГМУ. - 2009: - №4(32). - С. 33-36.
7. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и 9 у пациентов с ишемической болезнью сердца / А.В. Шевченко [и др.] // Терапевтический архив. - 2010. - №1. - С. 31-34.
8. Артеменко Н.А. Клинические и лабораторные особенности различных форм остеоартроза / Н.А. Артеменко, М.О. Чвамания // Клиническая медицина. - 2009. - №2. - С.45-49.
9. Бадокин В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в практике врача поликлиники: клиническая фармакология кетопрофена /
В.В. Бадокин // Consilium medicum. - 2007. - Т.5, №4. — С. 108-113.
142 ■ ,
Ю.Бадокин В.В. Пиаскледин - хондропротективный препарат с антицитокиновой активностью / В.В. Бадокин // Consilium medicum. -
2007. - Т.9, №8. - С. 147-152.
11. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза /
B. В. Бадокин // Consilium medicum. - 2009. - T.l 1, №9. — С. 91-95.