Дисфункция эндотелия и возможности ее терапевтической коррекции у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа

Краткое описание

ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Залюбовская Елена Ильинична

УДК 612.44-592:616-089.82+616.127-004

Дисфункция эндотелия и возможности ее терапевтической коррекции у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа

14.01.02 внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Кравчун Павел Григорьевич
д.мед.н., профессор

Харьков 2009

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СОДЕРЖАНИЕ..............................................................................................

2

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ, СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ..............................................................

3

ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................

8

РАЗДЕЛ 1
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С ПРОЯВЛЕНИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СОПУТСТВУЮЩИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПРИ НАЛИЧИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

16

1.1. Патогенетические аспекты развития ишемической болезни сердца с проявлениями хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа....

16

1.2. Противоречия и недостатки лечения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца при наличии сахарного диабета 2 типа.

24

РАЗДЕЛ 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ................................

33

РАЗДЕЛ 3
ОСОБЕННОСТИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И СОПУТСТВУЮЩИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПРИ НАЛИЧИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.........................................................

41

3.1. Клинические особенности хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа при наличии метаболического синдрома.....................

41

3.2. Характеристика особенностей эхокардиографических показателей при хронической сердечной недостаточности, сопутствующей сахарному диабету 2 типа и метаболическому синдрому........

47

3.3. Функциональное состояние эндотелия больных ишемической болезнью сердца с наличием хронической сердечной недостаточности и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом.....

53

3.4. Особенности липидного обмена больных ишемической болезнью сердца с наличием хронической сердечной недостаточности и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом......

57

РАЗДЕЛ 4
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПРИЗНАКАМИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ НАЛИЧИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.....................................................

66

4.1. Патогенетическое обоснование комплексного комбинированного лечения с использованием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла и β-адреноблокатора карведилола.

74

4.2. Влияние комплексного лечения на клиническое состояние больных............

76

4.3. Оценка эффективности лечения по данным эхокардиографического исследования..

83

4.5. Изучение изменений липидного обмена на фоне комплексного лечения..

93

4.6. Влияние комплексного лечения на цитокиновый баланс больных.

100

4.7. Динамика параметров углеводного обмена в процессе лечения больных.

115

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

122

ВЫВОДЫ..

149

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ...

151

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания и, в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются ведущей причиной смерти в развитых странах [57, 203]. По западноевропейским статистическим данным, смертность трудоспособного населения развитых стран от ИБС, достигает одного миллиона на протяжении каждых 18 месяцев [56]. Особенно интенсивный рост заболеваемости ИБС наблюдается среди больных сахарным диабетом (СД), у которых течение ИБС характеризуется высокой степенью инвалидизации по причине развития осложнений [4, 6, 31, 67]. Самым распространенным, тяжелым и неблагоприятным осложнением ИБС, несмотря на определенный прогресс в изучении патогенеза, клиники и лечение, остается хроническая сердечно-сосудистая недостаточность (ХСН) [18]. Поэтому изучение патогенетической общности СД и сердечно-сосудистых заболеваний, особенностей лечения и вторичной профилактики ИБС у больных СД при наличии ХСН является важным направлением медицинских исследований, которые должны базироваться на комплексном подходе с учетом особенностей течения как ИБС с наличием ХСН, так и СД. Несмотря на то, что за последние годы были достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза СД, в инфраструктуре которого 80 % составляет СД 2 типа [1, 28, 54, 74], до сего времени это заболевание остается серьезной медико-социальной проблемой [133, 169, 193]. Это обусловлено не только значительной распространенностью данной патологии (на сегодня СД страдает свыше 160 млн. людей в мире), но и тревожной тенденцией роста количества таких больных [69]. Состоянием на 1.01.2006 г. в Украине зарегистрировано уже 1006 652 больных СД, при ежегодном приросте около 4 % [55] .
Основной концепцией многофакторного подхода к профилактике СД является выделение значительной группы пациентов, совокупность патологических проявлений у которых близка к понятию метаболического синдрома (МС) [49]. Это объясняется тем, что большинство симптомов, описываемых в рамках МС, являются, по данным эпидемиологических исследований, факторами риска развития СД 2 типа, ИБС, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) гипертензивного генеза и в дальнейшем ХСН [14, 45, 100, 137, 138, 149]. В США частота МС среди больных СД 2 типа составляет 23,7 % и повышается до 43,0 % у лиц старше 60 лет [1], в Великобритании МС регистрируется у 25,0 %. При обследовании 1697 больных СД 2 типа жителей Финляндии и Швеции признаки МС диагностированы у 78, 0 % обследованных [92].
Есть все основания считать, что объединяющим фактором всех симптомов МС, а именно тканевой инсулинорезистентности (ИР) с последующей компенсаторной гиперинсулинемией, нарушенной толерантности к глюкозе, дислипопротеидемии, артериальной гипертензии и абдоминального ожирения, является такой патофизиологический феномен как ИР [1, 176]. Проатерогенный эффект ИР в значительной мере определяется изменениями метаболизма липидов, активацией симпато-адреналовой системы, повышением реабсорбции ионов натрия и воды в почечных канальцах, стимуляцией факторов клеточного роста в сосудах и миокарде, что влияет в будущем на развитие артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка, ремоделирование сердца [19, 28, 71, 83, 131, 132, 185], то есть возникновения и прогрессирования ИБС и ХСН. Однако, хотя значимость ИР и МС в патогенезе ИБС и такого ее осложнения, как ХСН в настоящее время не оспаривается, остается много нерешенных вопросов патогенетической общности этих важнейших компонентов [102, 106, 110, 113, 126, 159]. На современном этапе развития медицины все больше подтверждений получает гипотеза, в соответствии с которой фактором, связующим нарушение обмена липидов и углеводов, является системное воспаление [90], а ХСН рассматривается как системное воспалительное заболевание, при котором наряду с гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, важное значение отводится провоспалительным цитокинам [32, 79, 87, 157], в первую очередь, фактору некроза опухолей-a (ФНО-a) [93, 134, 164, 196]. Несмотря на то, что патогенетическая связь между активностью цитокинов и ХСН не вызывает сомнений, не выясненными остаются причины и механизмы такой повышенной активности этих нейромедиаторов у больных ХСН, характер взаимосвязи цитокинов и эндотелиальной дисфункции. В последние годы были получены данные, свидетельствующие о возможном участии цитокинов и в развитии МС. Так, установлено, что ФНО-a способен ингибировать сигнальные пути инсулина в сосудистых гладкомышечных клетках, тем самым возможно содействуя развитию инсулинорезистентности [51]. Некоторые исследователи вообще рассматривают ФНО-a, интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) как медиаторы инсулинорезистентности [6, 7, 9, 10]. Однако сообщений об исследованиях взаимосвязи уровня ФНО-α и ИЛ-6 с показателями, характеризующими углеводный и липидный обмен, функцию эндотелия, у больных ХСН при наличии МС, не найдено. Это указывает на актуальность исследований в данном направлении.
Учитывая цитокиновую концепцию развития ХСН, правомочно говорить о разработке антицитокиновой стратегии лечения данного патологического сотояния. На современном этапе, наряду с поиском новых препаратов, которые прямо влияют на цитокиновый баланс организма, в медицине активно изучаются свойства препаратов, которые уже используются для лечения ХСН. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что даже одноразовое введение препаратов, способных ингибировать ангиотензинпревращающий фермент, приводит к снижению активности ФНО-α. Некоторые представители группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ) оказывают прямое модулирующее влияние на синтез эндотелиального фактора релаксации [20, 43], а при регулярном употреблении даже снижают частоту развития СД 2 типа [46]. Последний факт имеет важное значение, так как на данный момент существует мнение, что традиционные принципы лечения больных ИБС недостаточно эффективны для лиц с сопутствующим СД [71]. Но остается ряд вопросов, связанных с эффективностью различных доз и-АПФ при лечении таких осложнений ИБС как ИМ, ХСН [33, 73]. В пользу применения высоких доз карведилола с целью нормализации функционирования левого желудочка свидетельствуют результаты такого клинического испытания, как НОРЕ [117]. Однако, они противоречат результатам исследований NETWORK, CHIPS, HEDS, доказавших отсутствие преимуществ высоких доз и-АПФ по сравнению с низкими [123, 155, 191, 192]. Таким образом, существующие данные не дают возможности определить оптимальные дозы и-АПФ для терапии ХСН [124, 156]. А изучение характера дозозависимого влияния препаратов этой группы при лечении больных ХСН с наличием СД 2 типа и МС в комплексе с таблетированными сахароснижающими препаратами вообще не проводилось.
В литературе имеются сообщения о ряде испытаний, которые доказали высокую эффективность применения и-АПФ в комплексе с b-адреноблокаторами. Возможно, это объясняется наличием мощного нейрогуморального и кардиопротекторного действия последних [25, 127]. Но по мнению многих исследователей, сегодня еще не до конца выяснен характер связи положительного эффекта b-адреноблокаторов при лечении ХСН с величиной поддерживающей дозы препарата [21, 94, 111]. Исследование в этом направлении проводилось М.А. Тучинськой [73]. При его проведении не учитывалось наличие у больных с ХСН МС и СД, однако, опираясь на результаты, полученные этим автором, можно с достаточно высокой вероятностью предположить, что схема лечения, включающая и-АПФ в комплексе с β-адреноблокатором, будет положительно влиять на основные патогенетические аспекты ХСН у больных СД 2 типа при наличии МС: липидный обмен, нейрогуморальную регуляцию сердечно-сосудистой системы, сократительную способность левого желудочка. Но сообщений об изучении влияния различных доз и-АПФ в комплексе с b-адреноблокатором у данной категории больных не найдено. А изучения влияния данного комплексного лечения на функциональное состояние эндотелия, процессы пероксидации липидов с учетом изменений цитокинового баланса при лечении больных на эту сочетанную патологию вообще не проводилось.
Таким образом, актуальность работы обуславливается отсутствием схем лечения больных ИБС с проявлениями ХСН и СД 2 типа при наличии МС с учетом патогенетично обоснованных и эффективных доз и-АПФ в комплексе с b-адреноблокатором.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в Харьковском национальном университете в соответствии с планом комплексных научных работ. Она является фрагментом научных исследований следующей темы: «Роль клеточных, иммунновоспалительных и нейрогуморальных механизмов хронической сердечной недостаточности в реализации эффектов нейромодулирующей терапии» (номер гос. регистрации 01054002753), а именно, автором выявлены особенности дисфункции эндотелия у больных ИБС с наличием СД 2 типа.
Цель и задачи исследования. Цель работы - повышение эффективности лечения больных с ИБС при наличии СД 2 типа на основе изучения у них особенностей эндотелиальной дисфункции с дальнейшей ее коррекцией путем использования различных доз и-АПФ и β-адреноблокаторов.
Для достижения вышеуказанной цели перед работой поставлены следующие задачи:
1. Определить особенности липидного, углеводного обмена, внутрисердечной гемодинамики, функционирования эндотелия и уровня провоспалительных цитокинов у больных ИБС и СД 2 типа.
2. Уточнить у больных ИБС и СД 2 типа характер взаимовлияния нарушений углеводного обмена с выраженностью клинических проявлений заболевания, изменений эндотелиальной функции, уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ИБС и СД 2 типа.
3. Обосновать подходы к подбору дозы и-АПФ и β-адреноблокаторов при использовании их в комбинированной терапии больных ИБС и СД 2 типа.
4. Оценить эффективность и безопасность комбинированного метода лечения с использованием различных доз и-АПФ и β-адреноблокаторов по данным иммунологического и биохимического исследований.
Объект исследования: течение ИБС у больных СД 2 типа.
Предмет исследования: общеклинические данные; показатели, характеризующие эндотелиальную функцию, параметры липидного, углеводного, цитокинового обмена, характеристика гемодинамических особенностей при использовании различных доз и-АПФ и β-адреноблокаторов у больных ИБС с проявлениями СД 2 типа при наличии МС.
Методы исследования: общеклинические, иммунологические, биохимические, сонографические, статистические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые выявлены особенности углеводного и цитокинового обменов больных ИБС с проявлениями ХСН и СД 2 типа при наличии МС в сравнении как с больными ИБС с проявлениями ХСН без нарушения углеводного обмена, так и с больными СД 2 типа при наличии МС без ИБС и ХСН. Уточнен характер изменений эндотелиальной функции больных ИБС с проявлениями ХСН на фоне МС при присоединении СД 2 типа. Доказано взаимовлияние ИБС с проявлениями ХСН и СД 2 типа при наличии МС на течение заболевания, проявляющееся углублением нарушений в липидном обмене и ремоделирование сердца. Установлены особенности позитивного влияния комбинации различных доз и-АПФ и β-адреноблокаторов в комплексном лечении совместной патологии: ИБС с ХСН и СД 2 типа при наличии МС.
Практическое значение полученных результатов. Уточнено прогностическое значение уровня ФНО-α в сыворотке крови больных ИБС с проявлениями ХСН при присоединении СД 2 типа и МС. Обозначены показания к применению комбинированной терапии с использованием различных доз и-АПФ и β-адреноблокаторов при лечении. Выработан дифференцированный подход к выбору дозы и-АПФ и β-адреноблокаторов в составе комбинированной терапии больных ИБС с проявлениями ХСН и СД 2 типа при наличии МС. Проведена клиническая апробация комбинированного метода лечения, в результате которого получены данные, свидетельствующие о направленности действия и эффективности использования различных доз и-АПФ и β-адреноблокаторов в терапии этой категории больных с учетом параметров а) внутрисердечной гемодинамики; б) характеризующих эндотелиальную функцию, углеводный обмен, липидный и цитокиновый гомеостаз.
Результаты исследования внедрен в областной клинической и областной студентческой больницах г.Харькова, многопрофильной больнице №17, в городских клинических больницах №8 и 27 г.Харькова; центральной районной больнице пгт.Дергачи.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно разработана схема исследования, сформированы группы больных 1) ИБС с наличием СД 2 типа, 2) СД 2 типа без ИБС, 3) ИБС без патологии углеводного обмена, 4) контроля. Обосновано комплексное лечение больных ИБС с проявлениями ХСН и СД 2 типа, проведено их лечение, клиническое наблюдение, подготовлен материал биологических сред для определения биохимических и иммунологических показателей; проанализированы полученные результаты, выполнена их статистическая обработка.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации представлены и обсуждены: на научно-практической конференции Щорічні терапевтичні читання: Роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб” (Харьков, 2007 г.), на научной сессии Харьковского национального медицинского университета, посвященной 203-ей годовщине его основания, и межвузовской конференции молодых ученых Медицина третього тисячоліття” (Харьков, 2007, 2008 г.г.), на научно-практической конференции «Патогенетичні і терапевтичні аспекти метаболічного синдрому” (Харьков, 2008 г.).
Публикации. По теме диссертации автор имеет 10 научных публикаций, из которых 4 статьи в специализированных журналах, вошедших в перечень, утвердженный ВАК Украины, и 2 патента Украины на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста. Состоит из вступления, обзора литературы, раздела, характеризующих материалы и методы исследования, и двух разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка использованной литературы, содержащего 207 ссылки и составляющего 27 страниц. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами.

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. В диссертационной работе представлено новое решение научной задачи повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца с наличием сахарного диабета 2 типа путем обоснования подбора доз ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла, в том числе и в комбинации с β-адреноблокатором карведилолом, с учетом их влияния на эндотелиальную дисфункцию и содержание цитокинов.
2. Доказано, что ассоциация ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа характеризуется значительными нарушениями функции эндотелия, о чем свидетельствует изучение уровней TxB2, эндотелина-1 и цГМФ в сыворотке крови. Так, у больных ишемической болезнью сердца без нарушений углеводного обмена уровень TxB2 на 56,27 %, а содержание эндотелина-1 на 36,58 % ниже, чем у больных с совместной патологией. Причем уровень цГМФ у лиц с ассоциированной патологией был на 11,61 % ниже, чем у больных без наличия сахарного диабета 2 типа.
3. Установлена связь между показателями, характеризующими функцию эндотелия и содержанием в сыворотке крови фактора некроза опухоли-α у больных ишемической болезнью сердца с признаками хронической сердечной недостаточности и наличием сахарного диабета 2 типа.
4. Комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла и b-адреноблокатором карведилолом при лечении больных ишемической болезнью сердца с признаками хронической сердечной недостаточности и наличием сахарного диабета 2 типа не только способствует улучшению клинико-гемодинамических параметров, но и обеспечивает нормализирующее влияние на функциональное состояние эндотелия, причем эффект носит дозозависимый характер.
5. Выявлена нормализация содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью с наличием сахарного диабета 2 типа под влиянием комбинированного лечения с использованием лизиноприла. Достижение целевой дозы карведилола способствует усилению положительного эффекта, проявляющегося уменьшением содержания интерлейкина-6.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов А.С. Актуальные вопросы терапии сахарного диабета 2-го типа / А.С. Аметов, К.В. Овсянников // Международный журнал медицинской практики. 2000. № 12. С. 4043.
2. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / Аметов A.C. // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48, № 3. С. 3137.
3. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология: в 2 т. / Амосова Е.Н. К.: Здоров`я; Книга-Плюс, 1998. Т. 1. 704 с.
4. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом / Е.Н. Амосова // Український медичний часопис. 2001. Т. У/УІ, № 3 (23). С. 1217.
5. Амосова Е.Н. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии: что нового? / Е.Н. Амосова // Терапия. 2006. № 11. С. 12.
6. Амосова Е.Н. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца / Е.Н. Амосова // Журнал АМН України. 2000. № 3. С. 508517.
7. Амосова Е.Н. Сердечная недостаточность: от новых аспектов патогенеза к совершенствованию диагностики и новым целям лечения / Е.Н. Амосова // Лікування і діагностика. 2000. № 2. С. 712.
8. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: Метод. Рекомендации / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. СПб.: ИКФ Фолиант, 2000. 104 с.
9. Балаболкин М.И. Діабетологія / Балаболкин М.И. М.: Медицина, 2000. 627 с.
10. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2005. 512 с.
11. Беленков Ю.Н.. К вопросу о классификации хронической сердечной недостаточности на рубеже веков / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточ- ность. 2000. Т. 2, № 3. С. 511.
12. Благосклонная Я.В. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависимого сахарного диабета, профилактика и лечение / Я.В. Благосклонная, В.А. Алмазов, Е.И. Красильникова // Кардиология. 1996. № 5. С. 3541.
13. Бобров В.А. Кардіологія / В.А. Бобров, А.Г. Каминский. К.: Здоров`я, 1994. 102 с.
14. Боднар П.М. Метаболічний синдром / П.М. Боднар // Діагностика і лікування. 2001. № 4. С. 2428.
15. Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / С.А. Бутрова // Лечащий врач. 1999. № 7. С. 3236.
16. Взаимоотношение между содержанием липидов, углеводов, фибриногена и уровнем инсулина в крови больных с хроническими формами ишемической болезни сердца / В.А. Дудаев, В.В. Горин, Т.И. Торховская, А.С. Иванов // Терапевт. арх. 1985. № 12. С. 4245.
17. Виділення хворих з високим ризиком розвитку ускладнень при тривалому спостереженні після гострого інфаркту міокарда: значення маркерів системного запалення / О.М. Пархоменко, О.С. Гур`єва, О.І. Іркін [та ін.] // Український кардіологічний журнал. 2008. № 4. С. 2128.
18. Визир В.А. Значение мозгового натрийуретического пептида в диагностике и лечении сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Кровобіг та гемостаз. 2005. № 3 4`. С. 59.
19. Визначення інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом: метод. рекомендації / [Ю.І. Караченцев, Н.О, Кравчун, Н.Ю. Горшунська та ін.] К. Х.: МОЗ України, АМН України, УКРІНТЕІ, 2004. 32 с.
20. Волков В.И. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности: влияние на активность цитокинов, эндотелина-1 и сократительную функцию левого желудочка / В.И. Волков, Х.Н. Саламех, П.Г. Кравчун // Лекарства - человеку: Сб. науч. тр. 2002. Т. XVII, № 3. С. 119126.
21. Воронков Л. Г. Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности: итоги и перспективы / Л.Г. Воронков // Украинский кардиологический журнал. 2003. № 3. С. 1419.
22. Выгорский М.Я. Справочник по элементарной математике / Выгорский М.Я. Элиста, 1996. 279 с.
23. Гинзбург М.М. Значение распределения жира при ожирении / М.М. Гинзбург, Г.С. Козубица // Пробл. эндокринол. 1996. № 6. С. 2025.
24. Гланц С. Медикобиологическая статистика / Гланц С. М.: Практика, 1998.  459 с.
25. Дзяк Г.В. Клінічний досвід застосування селективного b1-адреноблокатора метопрололу в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію / Г.В. Дзяк, О.О. Хонюков // Укр. кардіол. журн. 2002. - № 6. С. 65-66.
26. Диагностическая концепция и клиническое значение метаболического синдрома Х при хронической сердечной недостаточности / П.Г. Кравчун, Л.А. Лапшина, Сингх Хира Харприт, С.Х. Салех [и др.] // Кровообіг та гемостаз. 2005. 3 4'. С. 104109.
27. Діабетичні нейропатії / Сергієнко О.О., Єфімов А.С., Єфимов Д.А., Кривко Ю.Я. Львів-Київ: Атлас, 2003. 212 с.
28. Добронравов В.А. Современные подходы к диагностике и лечению диабетической нефропатии / В.А. Добронравов // Нефрология. 2003. Т. 7, № 2. С. 93100.
29. Долженко М.Н. Эндотелиальная дисфункция: что нового? / М.Н. Долженко // Здоров`я України. № 18 (127). 2005. С. 1213.
30. Дядык А.И. Хроническая сердечная недостаточность / А.И. Дядык, А.Э. Багрий. Донецк: Регион, 2005. 549 с.
31. Ефимов А.С. Клиническая диабетология / А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская. К.: Здоров`я, 1998. 320 с.
32. Зейналов Ф.М. Взаимосвязь функционального состояния эндотелия и активности цитокинов при резистентной гипертонической болезни, осложненной и неосложненной сердечной недостаточностью / Ф.М. Зейналов // Врачебная практика. 2003. № 1. С. 9498.
33. Зміни показників системного запалення у хворих похилого віку з гострим інфарктом міокарда з зубцем Q під впливом лікування з включенням різних доз інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту / К.М. Амосова, В.В. Чоп`як, Рябцев О.В. та ін. // Укр. кардіол. журн. 2005. № 1. С. 2125.
34. Зуева Н.А. Резистентность к инсулину: способы определения и коррекции (розиглитазон, метформин) / Н.А. Зуева // Ендокринологія. 2004. Т. 9, № 1. С. 8992.
35. Ингибиторы АПФ при миокардиальном поражении сердца и хронической сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев, А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 8, № 15-16. С. 614617.
36. Инструкция по применению набора реактивов для определения инсулина в сыворотке крови человека рио-ИНС-ПГ-125І. Минск: [Б.и.], [Б.г.] 6 с.
37. Исмаилов С.И. Терапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом / С.И. Исмаилов, К.М. Яфасов, Н.З. Сирожиддинова // Пробл. эндокринол. 2003. Т. 49, № 2. С. 1722.

38. Ковалева О.Н. Ожирение как один из компонентов мета-болического синдрома / О.Н. Ковалева, Е.В. Герасименко // Врачебная практика. 2004. № 4. С. 5762.
39. Колб В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, В.С. Камыш-ников Минск: Беларусь, 1976. С. 117120.
40. Кравчун Н.А. Патогенетические подходы к комплексной терапии метаболического синдрома / Н.А. Кравчун, Т.М. Тихонова, Ю.И. Караченцев // Проблеми ендокринної патології. 2003. № 3. С. 916.
41. Кравчун Н.О. Особливості формування серцево-судинних ускладнень цукрового діабету 2 типу у хворих із різними проявами метаболічного синдрому та їх фармакологічна корекція: автореф. дис.на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук: спец. 14.01.14 / Н.О. Кравчун. Харків, 2007. 40 с.
42. Кравчун П.Г. Инструментальная диагностика в кардиологии / П.Г. Кравчун, А.В. Жмуро, М.И. Кожин. Харьков: Основа, 2001. 296 с.
43. Лутай М.И. Улучшение функции эндотелия сосудов у больного со стабильной стенокардией напряжения под влиянием длительного лечения периндоприлом / М.И. Лутай, В.А. Слободской // Укр. кардіол. журн. 2005. № 2. С. 30-32.
44. Лысенко В.А. Содержание инсулина в плазме крови и чувствительность к нему тканей у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа / В.А. Лысенко, Б.Н. Маньковский // Врачебное дело. 2000. № 6. С. 4649.
45. Малая Л.Т. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы / Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб X.: Торсинг, 2002. 768 с.
46. Маньковский Б.Н. Сегодня и завтра в лечении и профилактике сахарного диабета / Б.Н. Маньковский // Здоров`я України. 2006. №14/1 додатковий. С. 18.
47. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / Метелица В.И. М.: Медпрактика, 1996. 778 с.
48. Мікроциркуляторні та гемореологічні зміни у генезі діабетичної мікроангіопатії / Є.В. Плешанов, О.О. Сергієнко, Я.Т. Мединський та ін. // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2004. Т. 2, № 7. С. 2228.
49. Мітченко О.І. Патогенетичні основи метаболічного синдрому / О.І. Мітченко // Нова медицина. 2004. № 4. С. 2024.
50. Осетрова М.С. Рання діагностика метаболічних змін та чинників ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ожиріння / М.С. Осетрова // Ендокринологія. 2002. Т. 7, № 1. С. 122124.
51. Особенности иммунной системы у больных с метаболическим синдромом / В.Д. Забелина, В.М. Земсков, А.М. Мкртумян и др. // Тер. арх. 2004. № 5. С. 6672.
52. Оценка результатов глюкозотолерантного теста по обобщенному критерию: метод. рекомендации / [сост. Ю.Г. Антонов, М.А. Базарнова, Д.Д. Дроздов и др.] К.: Киевский НИИ эндокринологии и обмена веществ, 1984. 17 с.
53. Палеев Н.Р. Сахарный диабет и сердце / Н.Р. Палеев, А.П. Калинин, С.Р. Мравян // Клиническая медицина. 2005. № 8. С. 3742.
54. Панькив В.И. Роль синтетического лиганда РРАR розиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа / В.И. Панькив // Здоров`я України. № 14/1 додатковий, С. 2425.
55. Паньків В.І. Основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2006 рік / Паньків В. І. Київ. 2007. 29 с.
56. Порівняльна характеристика ренопротекторних властивостей інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів кальцієвих каналів / М.О. Колесник, І.І. Лапчинська, А.Є. Громова, Х.І. Кассир // Лікар. справа. 2000. № 3-4. С. 1115.
57. Предикторы летального исхода у больных с инфарктом миокарда в течение двухлетнего динамического наблюдения / В.И. Целуйко, Л.Н. Яковлева, Е.И. Попова и др. // Медицина неотложных состояний. 2008. № 1 (14). С. 61-71.
58. Прогностична роль системного запалення в госпітальному періоді гострого Q-інфаркту міокарду / Пархоменко О.М., Гур`єва О.С., Бриль Ж.В. // Укр. кардіол. журн. 2006. № 6. С. 2527.
59. Прохорова Н.И. Большой практикум по углеводному и липидному обмену / Н.И. Прохорова, З.И. Тупикова М.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1965. 158 с.
60. Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертензии (ESN) и Европейского кардиологического общества (ESC) // Journal of Hypertension. 2007. Vol. 25. Р. 1005-1187.
61. Распределение инфицированных цитомегаловирусом эндотелиальных клеток в аорте человека в норме и при атеросклерозе / С.М. Пампу, Е.Е. Балашова, Т.М. Виноградова и др. // Международный медицинский журнал. 2000. № 3. С. 1824.
62. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертензии. Милан, Италия, 2007. 81 с.
63. Рекомендації з лікування серцевої недостатності // Український кардіологічний журнал. 2001. Додаток 1. С. 229.
64. Сіренко Ю.М. Застосування бета-адреноблокаторів у хворих з артеріальною гіпертензією / Ю.М. Сіренко // Укр. кардіол. журн. 2005. додаток 1. С. 2527.
65. Скибчик В.А. Серцево-судинні захворювання при цукровому діабеті і їх лікування / Скибчик В.А. Львів. 2002. 42 с.
66. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович М.: Мед. информ. Агентство, 2003. 558 с.
67. Соколов Е.И. Диабетическое сердце / Соколов Е.И. М.: Ме-дицина, 2002. 416 с.
68. Сравнительный анализ методов определения гликозилированного гемоглобина / М.Н. Гришинин, В.А. Ма-зовецкий и др. // Лаб. дело. 1982. С. 88.
69. Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань / [за ред. член.-кор. НАН та АМН України, проф. М.Д. Тронька] К.: ТОВ «ГІРА «Здоров`я України”, 2005. 312 с.
70. Старостина Е.Г. Бигуаниды: второе рождение / Е.Г. Старостина // Новый медицинский журнал. 1998. № 1. С. 311.
71. Талаева Т.В. Инсулинорезистентность и метаболический синдром: взаимосвязь и роль в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца / Т.В. Талаева, В.А. Шумаков, В.В. Братусь // Журн. АМН України. 2004. Т. 10, № 1. С. 1634.
72. Тиазолидиндионы новый класс антидиабетических лекарственных препаратов // Р.Б. Лесик, О.В. Владзимерская, В.Ю. Пачовський, О.Ю. Грем // Клініч. фармація. 2001. Т. 5, № 3. С. 812.
73. Тучинська М.А. Дозозалежний вплив інгібіторів АПФ та бета-блокаторів на функцію ендотелію та процеси ремоделювання міокарда у хворих, що перенесли інфаркт міокарда: автореф. дис.на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 кардіологія / М.А. Тучинська. Харків, 2004. 20 с.
74. Никула Т.Д. Фактори ризику прогресування діабетичної нефропатії / Никула Т.Д., Мойсеєнко В.О., Кармазина О.М. [та ін.] // Актуальні проблеми нефрології. 2001. № 6. С. 7881.
75. Целуйко В.И. Метаболический синдром / В.И. Целуйко, В.А. Чернышов, Л.Т. Малая. Харьков: Гриф, 2002. 42 с.
76. Целуйко В.И. Цитокиновый профиль у больных с фибрилляцией предсердий / В.И. Целуйко, Т.И. Лозовая // Укр. кардіол. журн. 2007. № 3. С. 3943.
77. Чаяло П.П. Нарушения обмена липопротеидов / Чаяло П.П. К: Здоров’я, 1990. 184 с.
78. Эндокринология / [под ред. Н. Лавина]. М.: Практика, 1999. 1128 с.
79. Эндотелиальная дисфункция и некоторые маркеры иммунной активации при сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии ингибиторами АПФ и карведилолом / М.Ю. Ситникова, С.Н. Козлова, Т.А. Максимова и др. // Артериальная гипертензия. 2001. Т. 7, № 1. С. 5256.
80. A development of heart failure / A. Linke, F. Recchia, X. Zhang et al. // Heart Failure Reviews. 2003. Vol. 8, № 1. P. 8797.
81. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Natu- re. 1988. Vol. 332, № 6163. P. 411415.
82. Acute hyperglycemia attenuates endoteliumdependent vasodilation in the humans in vivo / S.B. Williams, A.B. Goldfine, F.K. Timimi et al. // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 16951701.
83. Almasov V.A. Insulin resistence and arterial hypertension the influence of moxonidine and metformine therapy / V.A. Alma-sov // J. Hypertens. 2000. Vol. 17 (suppl. 3). P. S29S35.
84. Ambrosioni E. The effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction: the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators / E. Ambrosioni, C. Borghi, B. Magnani // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332, № 2. P. 8085.
85. American Diabetes Association: Standarts of medical care for patients with diabetes mellitus (Position Statement) // Diabetes care. 2002. Vol. 25. P. 3349.
86. Angiotensinconverting enzyme inhibitor dosages in elderly patients with heart failure / Y.-T. Chen, Y. Wang, M.J. Radford et al. // Am. Heart J. 2001. Vol. 141, № 3. P. 410417.
87. Anker S.D. Has the time arrived to use anticytokine therapy in chronic heart failure? / S.D. Anker // Dialog in Cardiovasc. Med. 2000. Vol. 5(3). P. 162170.
88. Aromatase activity andinterleicin-6 production by normal and malignant breast tissue / A. Purohit, M.W. Chilchik, L. Duncan et al. // J. Clin. Endocrinol. 1995. № 9. С. 6172.
89. Association of glicemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational / I.M. Stratton, A.I. Adler, H.A. Neil et al. // BMJ. 2001. Vol. 321. P. 405411.
90. Atorvastatin lowers C-reactive protein and impotes endotelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus / K.C. Tan, W.S. Chow, S.V. Tam et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, № 2. P. 563568.
91. Biaglov I. E. Cellular protection against damage by hydroperoxides: role of glutatione / I. E. Biaglov, M.E. Varnes // Oxygen Radicals Biol. Med. 1988. № 4. P. 567573.
92. Blood glucose concentration 125 mg/dl and coronary heart disease risk / B.J. Hoogwerf, D.L. Sprecher, G.L. Pearce et al. // American Journal of Cardiology. 2002. Vol. 89, March 1. P. 596599.
93. Bozkurt B. Activation of cytokines as a mechanism of disease progression in the heart failure / B. Bozkurt // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59. P. 9093.
94. Bristow M. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure / M. Bristow, E.M. Gilbert, W.T. Abraham // Circulation. 1996. Vol. 94, № 11. P. 28072816.
95. Carver A. Nitric oxide and the control of human vascular tone in health and disease / A. Carver, J. Colier, P. Vallance // Eur. J. Med. 1993. Vol. 2, № 1. P. 4853.
96. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: The Insulin resistance Atheroclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R. D`Agostino, G. Howard et al. // Circulation. 2000. Vol. 102. С. 4247.
97. CIBIS-II Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 353, № 9146. P. 913.
98. Coessens B.C. Endothelin: an endothelium-derived vasoactive peptide / B.C. Coessens // J. Reconstr. Microsurg. 1994. Vol. 10, № 6 P. 405410.
99. Col V. New insights into insulin resistence pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism / V. Col // Rev. Assoc. Belge techol. lab. 2002. Vol. 29, № 1. P. 919.
100. Comparison of lowdensity lipoprotein cholesterol lowering by pravastatin to < 100 mg/dl versus > 100 mg/dl on brachial artery vasoreactivity in patient with severe hypercholesterolemia and previous atherosclerotic events or diabetes mellitus / J.P. Lekakis, C.M. Papamichael, P. Barbaki et al. // American Journal of Cardiology. 2002. Vol. 89, April 1. P. 857860.
101. Containment of heart failure hospitalizations and cost by angiotensinconverting enzyme inhibitor dosage optimization / A.B. Luzier, A. Forrest, S.G. Feuerstein et al. // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86, № 5. P. 519523.
102. Control of diabetes and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes: a nationwide French survey / G. Charpentier, N. Genes, L. Vaur et al. // Diabets Metab.