Горбач Анны Владимировны. FokI, TaqI полиморфизм гена рецептора витамина D, L162V полиморфизм гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца: клинико-генетические сопоставления

Краткое описание

Горбач Анны Владимировны. FokI, TaqI полиморфизм гена рецептора витамина D, L162V полиморфизм гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца: клинико-генетические сопоставления: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Горбач Анны Владимировны;[Место защиты: Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова].- Санкт-Петербург, 2016.- 151 с.

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский
государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
ГОРБАЧ Анна Владимировна
FOKI, TAQI ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D,
L162V ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА АКТИВАТОРА
ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ-АЛЬФА
У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА:
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ
14.01.05 – кардиология
Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: Сергеева Елена Геннадьевна доктор медицинских наук
Санкт-Петербург – 2015

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 7
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1 Недостаточная обеспеченность витамином D как новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний 15
1.2 Роль витамина D в развитии атеросклеротических изменений сосудистой стенки и в регуляции иммунного воспаления 17
1.3 Структура и механизмы активации рецептора витамина D 20
1.4 Роль рецептора витамина D в развитии
сердечно-cосудистых заболеваний 21
1.5 Полиморфизм гена рецептора витамина D 23
1.6 Рецептор витамина D и ремоделирование сердца 26
1.7 Общность молекулярно-биологических эффектов рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа
и рецептора витамина D 27
1.8 Медикаментозная коррекция дефицита витамина D 31
1.9 Про- и антивоспалительные факторы
у больных ишемической болезнью сердца 34
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 38
2.1 Клинические методы обследования больных 38
2.2 Клиническая характеристика обследованных больных 39
2.3 Лабораторно-биохимическое обследование 43
2.4 Молекулярно-генетические методы исследования 44
2.5 Методы проведения иммуноферментного анализа 48
2.6 Инструментальные методы диагностики 49
2.7 Методы статистической обработки полученных результатов 53

3 Глава 3 FOKI И TAQI ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D, L162V ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА АКТИВАТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ-АЛЬФА И ОСОБЕННОСТИ
КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА 54
3.1 FokI, TaqI полиморфизм гена рецептора витамина D
у больных ишемической болезнью сердца:
клинико-генетические сопоставления 54
3.1.1 Распределение FF, Ff, ff генотипов и встречаемости F
и f аллелей гена рецептора витамина D у больных
ишемической болезнью сердца и у обследованных
без заболеваний сердечно-сосудистой системы 54
3.1.2 Традиционные факторы риска у больных ишемической
болезнью сердца – носителей FF, Ff и ff генотипов гена
рецептора витамина D 56
3.1.3 Распределение TT, Tt и tt генотипов и встречаемость
T и t аллелей гена рецептора витамина D у больных
ишемической болезнью сердца и у обследованных
без заболеваний сердечно-сосудистой системы 59
3.1.4 Традиционные факторы риска у больных ишемической
болезнью сердца – носителей TT, Tt и tt генотипов
гена рецептора витамина D 60
3.1.5 Особенности клинического течения заболевания
у больных ишемической болезнью сердца – носителей FF,
Ff и ff генотипов гена рецептора витамина D 63
3.1.6 Особенности клинического течения заболевания у больных
ишемической болезнью сердца – носителей TT,
Tt и tt генотипов гена рецептора витамина D 66
3.1.7 Характер ремоделирования миокарда левого желудочка
у больных ИБС – носителей FF, Ff, ff генотипов гена
рецептора витамина D 68

4
3.1.8 Характер ремоделирования миокарда левого желудочка
у больных ишемической болезнью сердца – носителей TT,
Tt и tt генотипов гена рецептора витамина D 70
3.1.9 Особенности атеросклеротического поражения
коронарных сосудов у больных ИБС – носителей FF, Ff
и ff генотипов гена рецептора витамина D 71
3.1.10 Особенности атеросклеротического поражения коронарных
сосудов у больных ишемической болезнью сердца –
носителей TT, Tt и tt генотипов гена рецептора витамина D ... 73
3.2 L162V полиморфизм гена рецептора активатора пролиферации
пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца:
клинико-генетические сопоставления 74
3.2.1 Распределение L162L и L162V генотипов и встречаемость
L162 и V162 аллелей гена рецептора активатора
пролиферации пероксисом-альфа у больных
ишемической болезнью сердца и у обследованных
без заболеваний сердечно-сосудистой системы 75
3.2.2 Традиционные факторы риска у больных ишемической
болезнью сердца – носителей L162L и L162V
генотипов гена рецептора активатора пролиферации
пероксисом-альфа 76
3.2.3 Особенности клинического течения заболевания
у больных ишемической болезнью сердца –
носителей L162V и L162L генотипов гена рецептора
активатора пролиферации пероксисом-альфа 77
3.2.4 Характер ремоделирования миокарда левого желудочка
и атеросклеротического поражения коронарных артерий
у больных ишемической болезнью сердца –
носителей L162L и L162V генотипов гена рецептора
активатора пролиферации пероксисом-альфа 79

5
Глава 4 ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ ВИТАМИНОМ D И ХАРАКТЕР
АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА – НОСИТЕЛЕЙ FF,
Ff, ff ГЕНОТИПОВ И TT, Tt, tt ГЕНОТИПОВ ГЕНА РЕЦЕПТОРА
ВИТАМИНА D (FOKI И TAQI ПОЛИМОРФИЗМ) 84
4.1 Обеспеченность витамином D больных ишемической
болезнью сердца и обследованных без заболеваний
сердечно-сосудистой системы 84
4.2 Дефицит и недостаточность витамина D у больных ишемической болезнью сердца – носителей FF, Ff, ff и TT, Tt, tt генотипов гена рецептора витамина D (FokI и TaqI полиморфизм) 88
4.3 Взаимосвязи содержания витамина D с показателями липидного спектра сыворотки крови, индексом массы тела, факторами иммунного воспаления у больных
ишемической болезнью сердца 88
4.4 Обеспеченность витамином D, ремоделирование миокарда
левого желудочка сердца и характер атеросклеротического
поражения коронарных сосудов у больных
ишемической болезнью сердца 89
Глава 5 ФАКТОРЫ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС – НОСИТЕЛЕЙ FF, Ff И ff ГЕНОТИПОВ; TT, Tt И tt ГЕНОТИПОВ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D (FOKI И TAQI ПОЛИМОРФИЗМ); L162L И L162V ГЕНОТИПОВ ГЕНА РЕЦЕПТОРА АКТИВАТОРА
ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ-АЛЬФА 92
5.1 Содержание факторов иммунного воспаления у больных
ишемической болезнью сердца – носителей FF, Ff и ff генотипов
и TT, Tt, tt генотипов гена рецептора витамина D (FokI и TaqI
полиморфизм); L162L и L162V генотипов гена рецептора
активатора пролиферации пероксисом-альфа 93

6
5.2 Корреляционные связи С-реактивного белка, интерлейкина-10 и интерлейкина-8, а также их соотношений с показателями липидного спектра сыворотки крови 95
5.3 Содержание С-реактивного белка, интерлейкина-10, интерлейкина-8, характер ремоделирования миокарда левого желудочка и атеросклеротического поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца 96
Глава 6 СОЧЕТАНИЯ ГЕНОТИПОВ FOKI, TAQI ПОЛИМОРФИЗМА
ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D И L162V ПОЛИМОРФИЗМА
ГЕНА РЕЦЕПТОРА АКТИВАТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ-
АЛЬФА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА:
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 99
6.1 Распределение генотипов и их сочетаний у больных ишемической болезнью сердца – носителей FF, Ff, ff генотипов и TT, Tt, tt генотипов гена рецептора витамина D (FokI и TaqI полиморфизм) , L162L и L162V генотипов гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа и обследованных без заболеваний сердечно-сосудистой системы 99
6.2 Традиционные факторы риска и характер дебюта ишемической болезни сердца у больных ишемической болезнью сердца – носителей сочетаний генотипов FokI, TaqI полиморфизма гена рецептора витамина D и L162V полиморфизма гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа 102
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 106
ВЫВОДЫ 120
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 122
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 123
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 125

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. Встречаемость f и t аллелей (FokI и TaqI полиморфизм) гена рецептора витамина D у больных ишемической болезнью сердца выше, чем у обследованных сопоставимого возраста без заболеваний сердечно-сосудистой системы, но не ассоциируется с увеличением риска развития ишемической болезни сердца. Встречаемость L162V генотипа гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца и у обследованных сопоставимого возраста без заболеваний сердечно-сосудистой системы значимо не различается.
2. У носителей f аллеля (FokI полиморфизм) гена рецептора витамина D риск дебюта ишемической болезни сердца в виде инфаркта миокарда в 1,3 раза выше, чем у носителей FF генотипа. У больных ишемической болезнью сердца с дебютом заболевания в возрасте до 55 лет включительно встречаемость t аллеля (TaqI полиморфизм) гена рецептора витамина D выше, чем с дебютом заболевания в более старшем возрасте.
3. У больных ишемической болезнью сердца – носителей L162V генотипа гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа, перенесших инфаркт миокарда, индекс массы миокарда, конечно-диастолическая толщина задней стенки левого желудочка, конечно-систолический размер левого желудочка больше, чем у носителей L162L генотипа данного гена.
4. У больных ишемической болезнью сердца носительство Ff генотипа (FokI полиморфизм) гена рецептора витамина D ассоциировано с дистальным поражением передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии и повышает риск дистального поражения данного коронарного сосуда в 3,2 раза. У больных ишемической болезнью сердца с однососудистым, двухсосудистым и

121
трехсосудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий
распределение FF, Ff, ff и TT, Tt, tt генотипов гена рецептора витамина D (FokI, TaqI полиморфизм) и L162V, L162L генотипов гена рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа значимо не различается.
5. Уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у больных
ишемической болезнью сердца ниже, чем у обследованных сопоставимого
возраста без заболеваний сердечно-сосудистой системы. У пациентов с
трехсосудистым поражением коронарных артерий уровень 25-гидроксивитамина
D значительно ниже, чем у пациентов с однососудистым поражением.
6. Содержание 25-гидроксивитамина D, интерлейкина-10, интерлейкина-8 и
С-реактивного белка в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца
не зависело от носительства FF, Ff, ff и TT, Tt, tt генотипа гена рецептора
витамина D (FokI, TaqI полиморфизм) и L162V, L162L генотипа гена рецептора
активатора пролиферации пероксисом-альфа.
7. Возраст развития ишемической болезни сердца значимо не зависел от носительства сочетаний изучаемых генотипов генов рецептора витамина D (FokI, TaqI полиморфизм) и рецептора активатора пролиферации пероксисом-альфа (L162V полиморфизм).