МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ ПІД ВПЛИВОМ ЦИСПЛАТИНУ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ЕНТЕРОСГЕЛЕМ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КУШНІР ОКСАНА РОМАНІВНА

УДК: 591.39+616.36-002+591.4+615.065+615.244

МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ ПІД ВПЛИВОМ ЦИСПЛАТИНУ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ЕНТЕРОСГЕЛЕМ

14.03.09 гістологія, цитологія, ембріологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Дєльцова Олена Іванівна,
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ 2008

ЗМІСТ
стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 3
ВСТУП. 4
РОЗДІЛ 1 Вплив цисплатину на будову і функцію печінки та при
корекції пошкоджень ентеросгелем (огляд літератури)..... 10
1.1 Побічні ефекти протипухлинної терапії... 10
1.2 Цисплатин. Механізм дії. Використання цисплатину в
лікуванні хворих на злоякісні пухлини. Побічні дії цисплатину.
Гепатотоксичність цисплатину 13
1.3 Медикаментозні ураження печінки. Гепатопротектори.. 20
РОЗДІЛ 2 Матеріал і методи дослідження. 30
2.1 Характеристика експериментальних моделей.. 30
2.2 Морфологічні і морфометричні методи дослідження.. 32
2.3 Електронномікроскопічні методи дослідження.... 33
2.4 Біохімічні методи дослідження... 34
2.5 Статистичні методи дослідження... 35
РОЗДІЛ 3 Морфо-функціональні зміни печінки під впливом цисплатину36
3.1. Морфологічні зміни печінки під впливом цисплатину..36
3.2. Функціональні зміни печінки під впливом цисплатину...104
РОЗДІЛ 4 Морфо-функціональні зміни печінки за умов корекції
цисплатин-індукованої гепатотоксичності ентеросгелем....108
4.1. Морфологічні зміни печінки за умов корекції
цисплатин-індукованої гепатотоксичності ентеросгелем 108
4.2. Функціональні зміни печінки за умов корекції
цисплатин-індукованої гепатотоксичності ентеросгелем.... 175
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 178
ВИСНОВКИ................................................................................................... 195
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 198

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АЕС агранулярна ендоплазматична сітка;
АЛТ аланінамінотрансфераза;
АСТ аспартатамінотрансфераза;
Аф автофаголізосома;
В вакуоля;
ГЕС гранулярна ендоплазматична сітка;
Д десмосома;
ДК дієнові кон'югати;
ЕГ ентеросгель;
Ен ендотеліоцит;
Ер еритроцит;
ЖК жовчний капіляр;
КІ клітина Іто;
Л лізосома;
ЛВ ліпідна вакуоля;
ЛФ лужна фосфатаза;
Лц лімфоцит;
М мітохондрія;
Мв мікроворсинка;
П пероксисома;
ПД просвіт Діссе;
ПК пластинчастий комплекс;
Пк просвіт капіляра;
Р рибосоми;
СПГц судинний полюс гепатоцита;
ТБК тіобарбітурова кислота;
Тр тромбоцит;
ТК тільце Каунсильмена;
Хр хроматин;
Цп цисплатин;
Я ядро;
Яд ядерце.

ВСТУП

Актуальність теми
Проблема лікування онкологічних хворих не стає менш актуальною, незважаючи на постійне вдосконалення шляхів боротьби з пухлинними захворюваннями. Онкопатологія залишається однією з найпоширеніших у світі [1, 2].
Одним із провідних методів лікування онкологічних захворювань вважається хіміотерапія. Даний метод є високоефективним по відношенню до ряду пухлин. Він використовується як самостійний, або, частіше, у комбінації з хірургічним, променевим та іншими методами [3, 4]. Як правило всі хіміотерапевтичні препарати, окрім впливу на ракові, здійснюють доволі агресивний вплив на нормальні клітини організму. Висока токсичність протипухлинних агентів є тим фактором, який перешкоджає проведенню адекватного лікування хворих онкологічного профілю. Пухлинна інтоксикація, токсичні реакції з боку тих чи інших органів зумовлюють розвиток поєднаного ендотоксикозу, який значно погіршує якість життя пацієнтів, що є найважливішим (після виживання) критерієм оцінки результатів протипухлинного лікування [5, 6, 7].
На сьогодні зокрема, велику увагу почали звертати на гепатотоксичні ефекти цитостатиків. Оскільки значна частина хіміопрепаратів спричиняє порушення функції печінки, поглиблюючи ендотоксемію, яка виникла за наявності пухлинного процесу [8].
Цисплатин високоефективний протипухлинний препарат, який використовують у численних хіміотерапевтичних схемах. Він, як і інші середники володіє рядом небажаних побічних впливів на неушкоджені органи і тканини організму, у тому числі й на печінку. На сьогодні вивчають структурні особливості клітин печінки при проведенні хіміотерапії цисплатином у клінічних та експериментальних умовах [9, 10, 11, 12, 13]. Як правило такі експериментальні дослідження гепатотоксичності цисплатину проводили після одноразового введення високих доз препарату. Морфологічні зміни печінки в умовах тривалого впливу цисплатину, морфометричні дослідження гепатоцитів при цьому маловивчені.
Із метою корекції, профілактики побічних ефектів хіміотерапії використовують різноманітні протектори [14, 15]. Для онкологічних хворих необхідні засоби, які б могли полегшувати прояви інтоксикації, спричиненої раковою ендотоксемією та впливом протипухлинних препаратів. До таких відносять ентеросорбенти [16, 17]. Так, добре зарекомендував себе ентеросгель, який володіє антиоксидантними, цитопротекторними властивостями [18, 19, 20] і може бути застосований при медикаментозних ушкодженнях печінки, викликаних тривалою хіміотерапією [21].
Отже, дані багатьох експериментальних і клінічних досліджень вказують на недостатність комплексного вивчення морфо-функціонального стану тканини печінки після введення цисплатину та ентеросгелю в якості гепатопротектора.

Зв'язок роботи з різними науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана в межах комплексної наукової роботи Івано-Франківського державного медичного університету Морфо-функціональний стан органів травної, центральної та периферійної нервової систем за умов впливу токсичних факторів (малі дози радіації, пестициди, кадмій, хіміопрепарати)” (№ державної реєстрації 0102U001009) (здобувач виконавець фрагменту).

Мета і задачі дослідження
Метою проведеного дослідження є встановлення особливостей структурно-функціональної перебудови печінки під впливом цисплатину та за умов корекції виявлених порушень ентеросгелем в експерименті.
Задачі дослідження:
1). Вивчити особливості гістологічних змін гепатоцитів та стромальних елементів печінки білих щурів під впливом цисплатину.
2). Дослідити порушення ультраструктури гепатоцитів та літриальних клітин, індуковані цисплатином.
3). Встановити закономірності перебігу реактивних, альтеративних та компенсаторних процесів у морфогенезі цисплатин-індукованого токсичного гепатиту.
4). Визначити функціональні прояви пошкодження печінки, викликані цисплатином.
5). Оцінити вплив ентеросгелю на стан структурних елементів печінки та її функцію в динаміці корегуючої терапії.
Об’єкт дослідження: печінка білих рандомбредних щурів, які були піддані 9-тижневому впливу цисплатину і корегуючій терапії ентеросгелем.
Предмет дослідження: морфологічні зміни печінки, які виникають у результаті дії цисплатину та впливу ентеросгелю.
Методи дослідження: гістологічні та електронномікроскопічні методи для дослідження структурних змін печінкових клітин, судин мікроциркуляторного русла; комп’ютерний морфометричний аналіз із застосуванням аналізатора зображень та спеціально адаптованого програмного забезпечення; біохімічні: визначення в сироватці крові активності аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), лужної фосфатази (ЛФ), рівня ТБК-активних продуктів, дієнових кон’югатів (ДК), церулоплазміну, каталази; кореляційного аналізу та варіаційної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів
Уперше подано детальний опис виникнення і розвитку морфо-функціональних змін паренхіми печінки під впливом хіміопрепарату цисплатину. Вивчені зміни гемомікроциркуляторного русла печінкової часточки за умови введення цисплатину та коригуючої дії ентеросгелю.
У роботі використані дослідження морфометричних параметрів печінкових клітин, а саме: показників площ профілів гепатоцитів і їх ядер, відношення площ профілів гепатоцитів та їх ядер, коефіцієнтів форми печінкових клітин і їх ядер із метою об’єктивної оцінки структурних змін тканини печінки в різні терміни досліду.
Уперше використано поєднаний підхід до вивчення перебігу морфологічних порушень печінки в результаті введення цисплатину та їх корекції ентеросгелем, який полягає в застосуванні гістологічного дослідження паренхіми печінки, комп’ютерного морфометричного аналізу зрізів печінки та електронномікроскопічних методів дослідження змін структури гепатоцитів, гемокапілярів синусоїдного типу в динаміці експерименту.

Практичне значення одержаних результатів
Встановлені в роботі зміни печінки, викликані введенням Цп, підтверджують гепатотоксичні властивості даного хіміопрепарату. Застосування Ег поліпшує морфо-функціональний стан печінки. Отримані наукові результати мають безпосереднє практичне клінічне значення, оскільки можуть бути використані для обґрунтування комплексного лікування пацієнтів.
Застосований алгоритм комп’ютерного морфометричного дослідження з використанням аналізаторів зображення дає можливість проводити оцінку стану тканини печінки в біопсійному, автопсійному та експериментальному матеріалах, визначати наявність, ступінь розвитку і вираженості дистрофічних процесів, відстежувати динаміку патологічних процесів, що може бути використане в експериментальних і клінічних дослідженнях.
Матеріали дисертації впроваджені в навчальний процес на кафедрах гістології, цитології та ембріології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського, Івано-Франківського державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача
Здобувачем самостійно проведений літературний пошук, розроблена концепція роботи, проведено експерименти, забір і підготовка матеріалу для світлооптичного та електронномікроскопічного дослідження. Вивчення мікропрепаратів на світлооптичному рівні, проведення їх морфометричного аналізу з наступною статистичною обробкою здійснені автором особисто з використанням оригінального алгоритму на базі лабораторії морфометричного аналізу ІФДМУ. Електронномікроскопічні дослідження виконані на базі лабораторії електронної мікроскопії ІФДМУ самостійно. Забір матеріалу для біохімічних досліджень виконано самостійно на базі лабораторії кафедри медичної хімії ІФДМУ. Підготовка тексту дисертації та ілюстрації проведені здобувачем особисто. Висновки сформульовані разом із науковим керівником. У статтях, опублікованих у співавторстві, автору належить набір матеріалу, обробка даних, написання тексту та підготовка до друку.

Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації оприлюднено на ІV міжнародній конференції студентів і молодих вчених (Дніпропетровськ, 2003), 56 Всеукраїнській студентській науковій конференції (Ужгород, 2003), 8 міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2004), ІІІ Міжнародних Пироговських читаннях (Вінниця, 2006), Всеукраїнській науковій конференції Актуальні питання вікової анатомії та ембріотопографії” (Чернівці, 2006), VI Міжнародному Конгресі з інтегративної антропології (Вінниця, 2007), науково-практичній конференції Досвід і проблеми сучасних морфологічних методів дослідження органів і тканин у нормі та при діагностиці патологічних процесів” (Тернопіль, 2007), ІХ з’їзді ВУЛТ (Вінниця, 2007), науково-практичній конференції Прикладні аспекти морфології експериментальних і клінічних досліджень” (Тернопіль, 2008 р.).

Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць, у тому числі 3 роботи у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 1 одноосібна), 7 у матеріалах з’їздів та конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота є вирішенням актуальної наукової медичної задачі встановлення закономірностей структурно-функціональних змін структур печінки під впливом цисплатину та корегуючої терапії на основі комплексного дослідження тканини печінки в умовах експерименту з використанням світлооптичних, морфометричних, ультраструктурних, біохімічних методик.
1.У результаті введення тваринам цисплатину протягом 9 тижнів у печінці виявлені значні порушення гістотопографії печінкових часточок дискомплексація печінкових пластинок, внутрішньочасточкові лімфоїдні інфільтрати, дистрофічні, некробіотичні та некротичні зміни гепатоцитів усіх зон, активація макрофагів до 14 доби після останнього введення хіміопрепарату. У міжчасточковій сполучній тканині і в портальних трактах набряк і лімфо-плазмоцитарна інфільтрація при збережених печінкових тріадах. Синусоїдні гемокапіляри нерівномірно розширені в усіх зонах печінкового ацинуса з поширенням деформації і повнокрів’я на центральні і міжчасточкові вени.
2. За допомогою комп’ютерного морфометричного аналізу гістологічних зрізів печінки в усі терміни експерименту виявлялись метричні порушення гепатоцитів. У динаміці досліду до 14 доби простежувалася тенденція до збільшення числа печінкових клітин із великою площею профілю та ядра й одночасного зменшення кількості малих і середніх гепатоцитів. Коефіцієнт форми гепатоцитів та їх ядер зростав, що свідчило за порушення форми гепатоцитів та їх ядер.
3. Електронномікроскопічні дослідження підтвердили дистрофічні зміни в гепатоцитах: деструкція цитолеми на судинному і жовчевому полюсах із виходом формених елементів крові в перисинусоїдний простір. У цитоплазмі гепатоцитів виявлені ознаки гелізації”, пошкодження органел (деструкція мітохондрій, зменшення елементів гранулярної ендоплазматичної сітки та її дегрануляція, погіршення стану апарату Гольджі, збільшення числа лізосом, пероксисом і автофагосом, значна вакуольна трансформація з появою численних ліпідних вакуолей). У стінці синусоїдних гемокапілярів спостерігаються прояви ендотеліальної дисфункції зміни цитолеми ендотеліоцитів, дистрофічні прояви в цитоплазмі, розширення люків” в їх периферійних зонах.
4. Морфогенез цисплатин-індукованої гепатотоксичної дії характеризується наявністю динамічно перебігаючих реактивних, альтеративних і компенсаторних процесів: на 3-7 добу фаза наростання ущільнення цитоплазми вакуольно-гідропічної дистрофії гепатоцитів на тлі морфологічних і функціональних проявів токсичного ятрогенного гепатиту; 7-14 доби фаза прогресуючих дистрофічних змін, які переходять у некробіотичні та вогнищеві некротичні; 14-28 доби фаза компенсаторних змін із деяким послабленням проявів запальної реакції.
5.Результати біохімічних досліджень у цих же тварин показали зростання активності амінотрансфераз майже в п’ять разів, лужної фосфатази більш, ніж у чотири рази на кінець курсу введення цисплатину. До 28-ї доби їх активність дещо зменшилась, але залишалась вірогідно підвищеною, порівняно з нормою, що характеризує виражену активність запального процесу в печінці. Виявляються порушення прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу посилення реакцій перекисного окислення ліпідів (значне збільшення вмісту малонового альдегіду і дієнових кон’югатів) і пригнічення системи антиоксидантного захисту (зменшення активності каталази і зростання концентрації церулоплазміну).
6. Корекція ентеросгелем показала, що в печінці під впливом сорбенту відбуваються позитивні зміни в усіх структурних ланках органа. Протягом 14 діб застосування препарату виявляється відновлення цитоархітекнонічної картини печінкових часточок, зменшення деструктивних ознак гепатоцитів і внутрішньочасточкової лімфо-плазмоцитарної інфільтрації, зростає кількість двохядерних гепатоцитів і з фігурами мітозу. Біохімічні дослідження виявили покращення функціонального стану паренхіми печінки (прояви гіперферментемії, активності лужної фосфатази, вміст малонового альдегіду і дієнових кон’югатів зменшувалися, активність каталази зростала, визначалась тенденція до нормалізації вмісту церулоплазміну). Морфометричний аналіз показав збереження кількості гепатоцитів та їх ядер з великою площею, гепатоцити набували полігональної форми. Водночас електронномікроскопічно констатували активізацію компенсаторно-пристосувальних процесів - стабілізацію цитолеми гепатоцитів, нормалізацію ультраструктури мітохондрій, збільшення кількості цистерн гранулярної ендоплазматичної сітки та відновлення їх будови.
7. У наступні 14-28 діб експерименту (терміни після закінчення введення ентеросгеля) відновлювальні процеси мембранних і немембранних структур гепатоцитів уповільнюються. На кінець 28-ї доби стан цитолеми гепатоцитів та їх органел погіршується, порівняно з 14-ю добою; нормалізація їх функціонального стану призупиняється, тобто наявні ознаки зриву адаптаційних процесів.
8. Отримана морфо-функціональна характеристика змін печінки під впливом цисплатину та результати комплексного морфологічного, морфометричного, електронномікроскопічного та біохімічного дослідження некорегованих і корегованих ентеросгелем гепатотоксичних проявів показали, що застосовані методи дозволили об’єктивно оцінити зміни структурних компонентів печінки у взаємозв’язку з їх функціональною здатністю, довести позитивний вплив ентеросорбенту в перші 14 діб лікування після припинення введення цитостатика і неспроможність нормалізації морфо-фнкціонального стану печінки в подальші терміни. Це може служити обгрунтуванням доцільності застосування сорбентів при ятрогенних ураженнях печінки більш тривалі, ніж 14 діб, терміни.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Стан прооксидантної та антиоксидантної систем при різних онкопатологіях / Н.В. Фартушок, О.П. Хаврона, О.П. Мелех [та ін.] // Медична хімія. 2006. Т.8, № 3. С. 48 50.
2. Мосиенко В.С. Возможности, недостатки и перспективы лекарственной терапии опухолевой болезни / В.С. Мосиенко // Український хіміотерапевтичний журнал. 2001. Т.9, № 1. С. 10 14.
3. Коррекция токсических проявлений цисплатина полифенолами винограда / Г.И. Соляник, О.Н. Пясковская, И.Н. Тодор [и др.] // Онкология. 2004. Т.6, № 1. С. 222 224.
4. Термохіміотерапія хворих на рак молочної залози, шлунка та кишечнику з метастазами в печінці / І.В. Кас'яненько, С.П. Осинський, В.М. Півнюк [та ін.] // Онкология. 2000. Т.2, № 1 2. С. 34 36.
5. Евтушенко Г.В. Побочные эффекты химиотерапии и их коррекция у больных с распространенным раком яичника / Г.В. Евтушенко, В.С. Свинцицкий // Український хіміотерапевтичний журнал. 2000. Т.8, № 4. С. 32 36.
6. Шалімов С.О. Деякі фундаментальні механізми медикаментозної терапії хворих на злоякісні новоутворення / С.О. Шалімов, С.О. Сівкович, І.В. Шепеленко // Онкология. 2007. Т.9, № 3. С. 180 183.
7. Захараш М.П. Качество жизни онкологических больных / М.П. Захараш, Р.Н. Абу Шамсия, А.Ю. Иоффе // Лікарська справа. 2007. № 4. С. 812.
8. Гершанович М.Л. Применение метадоксила для коррекции гепатотоксического действия химиотерапии у онкологических больных / М.Л. Гершанович, В.В. Тихонова // Вопросы онкологи. 2002. Т.48, № 45. С. 598 600.
9. Корекція гепатотоксичної дії цисплатину препаратами природного походження та метаболічної структури / В.А. Барабой, Н.О. Горчакова, С.А. Олійник [та ін.] // Ліки. 2000. № 5. С. 60 62.
10. An improved resazurin-based cytotoxicity assay for hepatic cells / M.K. McMillian, L. Li, J.B. Parker [et al.] // Cell. Biol. Toxicol. 2002. Vol.18, № 3. Р. 157 173.
11. Role of intracellular glutathione in cell sensitivity to the apoptosis induced by tumor necrosis facnor {alpha}-related apoptosis-inducing ligand/anticancer drug combinations / O. Meurette, L. Lefeuvre-Orfila, A. Rebillard [et al.] // Clin. Cancer Res. 2005. Vol.11, № 8. P. 3075 3083.
12. Yilmaz H.R. The activities of liver adenosine deaminase, xanthine oxidase, catalase, superoxide dismutase enzymes and the levels of malondialdehyde and nitric oxide after cisplatin toxicity in rats: protective effect of caffeic acid phenethyl / H.R. Yilmaz, S. Sogut, B. Ozyurt // Toxicol. Ind. Health. 2005. Vol.21, №3 4. P. 67 73.
13. Liver organotropism and biotransformation of a novel platinum-ursodeoxycholate derivate, Bamet-UD2, with enhanced antitumour activity / M.G. Larena, M.C. Martinez-Diez, M.J. Monte [et al.] // J. Drug Target. 2001. Vol.9, № 3. P. 185 200.
14. Застосування церулоплазміну при протипухлинній хіміотерапії в експерименті та клініці / Л.М. Гуніна, Н.К. Бердинських, С.В. Гоголь [та ін.] // Онкология. 2001. Т.3, № 1. С. 48 50.
15. Тарасова О.М. Профілактика ускладнень хемотерапії раку грудної залози та жіночих геніталій альгігелем / О.М. Тарасова // Український радіологічний журнал. 2001. № 9. С. 292 294.
16. Ходарченко Г.Б. Аналіз препаратів групи ентеросорбентів на вітчизняному фармацевтичному ринку / Г.Б. Ходарченко, О.І. Тихонов, Л.І Яковенко // Вісник фармації. 2002. Т.32, № 4. С. 55 59.
17. Ентеросорбція ефективний і доступний метод корекції токсичного гепатиту / Я.І. Гонський, С.О. Ястремська, С.С. Рябоконь [та ін.] // Медична хімія. 2005. № 4. С. 6 9.
18. Гарник Т. Применение энтеросорбции в комплексной терапии и реабилитации больных хроническими гепатитами / Т. Гарник // Ліки України. 2002. № 10. С. 25.
19. Беляева А.О. Применение энтеросорбции в комплексной терапии заболеваний печени / А.О. Беляева, В.Г. Семенов // Провизор. 2004. № 9. С. 44.
20. Горчакова Н.А. Вивчення фармакологічної активності та безпечності препарату ентеросгель / Н.А. Горчакова // Журнал практичного лікаря. 2005. № 4. С. 51 54.
21. Николаев В. Энтеросорбция сегодня: сорбционные материалы и механизмы действия / В. Николаев, Н. Гурина // Вісник фармакології і фармації. 2005. №6. С. 7 17.
22. Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей / К.А. Галахин, О.Г. Югринов, Е.Г. Курик [и др.] // Український хіміотерапевтичний журнал. 2000. Т.8, № 4. С. 8 12.
23. Сивашинский М.С. Гетерогенность популяции ракових клеток в отношении их реакции на цисплатину / М.С. Сивашинский, Р.И. Салганик // Вопросы онкологи. 2001. Т.47, № 1. С. 66 68.
24. Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период / О.Р. Грек, С.В. Позднякова, А.П. Надеев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т.68, № 6. С. 49 51.
25. Масная Н.В. Реакции иммунной и кроветворной систем на антигенное раздражение при цитостатической болезни / Н.В. Масная, Г.М. Ратнер // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. Т.126, № 11. С. 576 578.
26. Фецич Т.Г. Застосування ентеросорбції та плазмаферезу в процесі хіміотерапії хворих на рак легенів / Т.Г. Фецич // Лікарська справа. 1999. № 3. С. 137 140.
27. Оценка безопасности препаратов сопровождения химиотерапии онкологических больных / Т.А. Гуськова, З.М. Елисеева, Л.М. Чувильская [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. 2007. Т.6, № 1. С. 32.
28. Исеева Е.А. Морфофункциональные изменения эпителия пищевода при воздействии цитостатика / Е.А. Исеева, В.Л. Быков // Морфология. 2006. Т.139, № 6. С. 62 67.
29. Біохімічні критерії токсичних і мутагенних ускладнень цитостатичної фармакотерапії / Л.А. Сергєєва, Л.Л. Челпан, Е.А. Майлян [та ін.] // Лікарська справа. 2002. № 2. С. 88 92.
30. Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии и присоединившейся вирусной инфекции путем регуляции метаболической активности печени: от эксперимента в клинику / Т.А. Богуш, Е.А. Богуш, Л.А. Дурнов [и др.] // Вопросы онкологии. 2001. Т.47, № 6. С. 662 671.
31. Состояние антиоксидантной и иммунной систем организма с токсикозом, индуцированным злокачественным процессом и противоопухолевым лечением / Е.Р. Немцова, О.А. Безбородова, Ю.Б. Золотавкина [и др.] // Российский онкологический журнал. 2006. № 5. С. 27 33.
32. Шляховенко В. Молекулярні мішені сучасної протипухлинної терапії / В. Шляховенко // Вісник фармакології і фармації. 2004. № 11. С. 2 10.
33. Антианемічна активність церулоплазміну у хворих на рак шлунка та рак прямої кишки / Л.М. Гуніна, О.П. Кабан, Н.К. Бердинський [та ін.] // Український хіміотерапевтичний журнал. 2001. № 1. С. 55 57.
34. Тропісерон-КМП у профілактиці нудоти і блювання під час хіміотерапії цисплатином / Я.В. Шпарик, Т.Е. Качмар, Е.Т. Косенко [та ін.] // Онкология. 2003. Т.5, № 4. С. 310 313.
35. Чехун В.Ф. Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей / В.Ф. Чехун, Ю.В. Шишова // Онкология. 2000. Т.2, № 1 2. С. 11 15.
36. Передопераційна поліхіміотерапія (доцетаксел + цисплатин) з приводу місцево-поширеного раку легені ІІІ А-Б стадії / В.Л. Ганул, І.І. Смоланка, А.В. Ганул [та ін.] // Український хіміотерапевтичний журнал. 2001. № 1. С. 52 54.
37. Оцінка впливу протипухлинних засобів на біохімічні показники сироватки крові тварин-пухлиноносіїв / Г.М. Олійник, О.О. Хавич, Н.І. Шарикіна [та ін.] // Ліки. 2006. № 3 4. С. 50 56.
38. Євчев Ф.Д. Застосування екзогенного церулоплазміну для корекції гомеостазу у хворих з рецидивними пухлинами гортані / Ф.Д. Євчев // Ліки. 2005. № 1 2. С. 106 110.
39. Коррекция цитотоксической нейтропении с помощью препаратов различного механизма действия / И.В. Озерская, Д.А. Бодягин, В.И. Романенко [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. 2007. Т.6, № 1. С. 37 38.
40. О ранних и отдаленных последствиях действия карбоплатина на систему крови / Г.В. Карпова, Т.И. Фомина, О.Л. Воронова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т.132, № 11. С. 530 534.
41. Ионова Т.И. Понятие качества жизни больных онкологического профиля / Т.И. Ионова, А.А. Новик, Ю.А. Сухонос // Онкология. 2000. Т.2, № 1 2. С. 25 28.
42. Войтко Н.Л. Зменшення еметогенних ускладнень протипухлинної медикаментозної терапії / Н.Л. Войтко, О.В. Пономарьова // Онкология. 2004. Т.6, № 3. С. 215 217.
43. Онкологія / [Щепотін І.Б., Ганул В.Л., Кліменко І.О. та ін.]; за ред. І.Б. Щепотіна. К.: Книга плюс, 2006. 496 с.
44. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов / Е.Д. Гольдберг, Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. Т.126, № 11. С. 561 565.
45. Справочник по онкологии / [Шалимов С.О., Гриневич Ю.Я., Возианов О.Ф. и др. ] под ред. С.О. Шалимова, Ю.Я. Гриневича, Д.В. Мясоедова. К.: Здоров'я, 2000. 560 с.
46. Биохимические показатели в диагностике и мониторинге нейротоксичности противоопухолевых цитостатиков / Н.В. Любимова, М.Г. Томс, И.Н. Шакирова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т.132, № 11. С. 561 564.
47. Гольдберг Е.Д. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов / Е.Д. Гольдберг, Т.Г. Боровская / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т.135, № 3. С. 244 252.
48. Морфологическое и функциональное состояние яичников крыс в ранние и отдаленные сроки при введении платиносодержащих цитостатических препаратов / Т.Г. Боровская, В.Е. Гольдберг, Т.И. Фомина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. Т.137, № 4. С. 374 378.
49. Боровская Т.Г. Состояние потомства крыс, получавших платиносодержащие цитостатические препараты / Т.Г. Боровская, В.Е. Гольдберг, М.Е. Полуектова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. Т.138, № 9. С. 302 305.
50. Пайкуш В.А. Порівняльна характеристика кремнійвмісних ентеросорбентів при застосуванні у дітей з онкозахворюваннями / В.А. Пайкуш, Р.П. Козак, Г.С. Гаврилишин // Практична медицина. 2002. Т.8, № 4. С. 53 57.
51. Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний / Переводчикова Н.И. Москва : Медицина, 2001. 198с.
52. Effect of platinum coordination complex (PtCx) on citrate uptake by rat renal brush border membrane vesicles (BBMV): cisplatin-intoxicated rats / K. Sato, Y. Kusaka, Y. Chiba, K. Okada [et al.] // Ind.Health. 2001. Vol.39, № 4. Р. 317 321.
53. Low in vivo toxicity of a novel cisplatin-ursodeoxycholic derivative (Bamet-UD2) with enhanced cytostatic activity versus liver tumors / Maria F. Dominquez, Rocio I.R. Macias, Irantzu Izco-Basurko [et al.] // Pharmacology. 2001. Vol. 297. P. 1106 1112.
54. Алгоритмы современной онкологии : Учеб. пособ. / [И.Б. Щепотин, Г.В. Бондарь, В.Л. Ганул и др.] К. Книга плюс, 2006. 304 с.
55. Морфологічні зміни в реґіонарних метастазах несеміномних герміногенних пухлин яєчка після індукційної хіміотерапії / О.Ф. Возіанов, А.В. Сакало, А.М. Романенко [та ін.] // Патологія. 2007. Т.4, № 2. С. 13 15.
56. Приминение оригинального производного платины для лечения опухолевой язвы кожи при раке молочной железы / С.А. Шалимов, И.И. Волченскова, А.А. Литвиненко [и др.] / Онкология. 2006. Т.8, № 1. С. 74 77.
57. Цисплацел эффективное средство для лечения злокачественных новообразований головы и шеи / Бычковский П.М., Юркштович Т.Л., Капуцкий Ф.Н. [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. 2007. Т.6, № 1. С. 43.
58. Гагуа О.Р. Клиническая эффективность препарата арглабин в комбинации с полихимиотерапией при местнораспространенном раке молочной железы / О.Р. Гагуа, Г.А. Тевтадзе, М.В. Заридзе // Российский биотерапевтический журнал. 2007. Т.6, № 1. С. 44.
59. Wang D. Cellular processing of platinum anticancer drugs / D. Wang, S.J. Lippard // Nat. Rev. Drug Discov. 2005. Vol.4, № 4. Р. 307 320.
60. Experimental and theoretical studies on the pharmacodynamics of cisplatin in jurkat cells / K.A. Tacka, D. Szalda, A.K. Souid [et al.] // Chem. Res. Toxicol. 2004. Vol.17, № 11. Р. 1434 1444.
61. p12(CDK2-AP1) mediates DNA damage responses induced by cisplatin / Y. Kim, J. McBride, R. Zhang [et al.] // Oncogene. 2005. Vol.24, № 3. Р. 407 418.
62. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты / Булкина З.П. К.: Наук. думка: Ин-т проблем онкологии им. Р.Е. Кавецкого, 1991. 304с.
63. Ототоксическое действие цисплатина и возможности его профилактики / М.Р. Богомильский, И.Н. Дьяконова, В.Г. Поляков [и др.] // Вестник оториноларингологии. 2002. № 2. С. 7 10.
64. Sedletska Y. Cisplatin is a DNA-damaging antitumour compound triggering multifactorial biochemical responses in cancer cells: importance of apoptotic pathways / Y. Sedletska, M.J. Girand-Panis, J.M. Malinge // Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents. 2005. Vol.5, №3. Р.251 265.
65. Melatonin, a pineal secretory product with antioxidant properties, protects against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats / M. Hara, M. Yoshida, H. Nishijima [et al.] // J. Pineal Res. 2001. Vol.30, № 3. Р. 129 138.
66. Protective agent, erdosteine, against cisplatin-induced hepatic oxidant injury in rats / A. Koc, M. Duru, H. Ciralik [et al.] // Mol. Cell. Biochem. 2005. Vol.278, № 1 2. Р. 79 84.
67. Lu Y. Cisplatin-induced hepatotoxity is enhanced by elevated expression of cytochrome P450 2E1 / Y. Lu, A.I. Cederbaum // Toxicol. Sci. 2005. № 10. Р. 26 31.
68. Wozniak K. Cisplatin-evoked DNA fragmentation in normal and cancer cells and its modulation by free radical scavengers and the tyrosine kinase inhibitor STI571 / K. Wozniak, A. Czechowska, J. Blasiak // Chem. Biol. Interact. 2004. Vol.147, № 3. Р. 309 318.
69. Role of early plasma membrane events in chemotherapy-induced cell death / M.T. Dimanche-Boitrel, O. Meurette, A. Rebillard [et al.] // Drug. Resist. Updat. 2005. Vol.8, № 1 2. Р. 5 14.
70. Qin L.F. Induction of apoptosis by cisplatin and its effect on cell cycle-related proteins and cell cycle changes in hepatoma cells / L.F. Qin, I.O. Ng // Cancer Lett. 2002. Vol.175, № 1. Р. 27 38.
71. Continuous exsposure to low-dose cisplatin and apoptosis / S. Kishimoto, Y. Kawazoe, M. Ikeno [et al.] // Biol. Pharm. Bull. 2005. Vol.28, № 10. Р. 1954 1957.
72. Proapoptotic effect on normal and tumor cells of cytostatic drugs with enterohepatic organotropism / M.J. Monte, M.R. Ballestero, O. Briz [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol.315, № 1. Р. 24 35.
73. Effect of cell cycle inhibition on cisplatin-induced cytotoxicity / M.L. Fishel, D.R. Nevell, R.J. Griffin [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol.315, № 1. Р. 206 213.
74. Thimidine phosphorylase inhibits apoptosis induced by anticancer agents / R. Ikeda, T. Furukawa, T. Sumizawa [et al.] // Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003. Suppl.122. Р.84 86.
75. Hepatocyte growth factor sensitizes human ovarian carci