ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ПРЕЕКЛАМПСІЇ У ВАГІТНИХ ГРУПИ РИЗИКУ

Краткое описание

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
На правах рукопису
Вигівська Людмила Анатоліївна
УДК: 618.3-06-037-084-08

Прогнозування, профілактика та лікування прееклампсії у вагітних групи ризику

14.01.01 акушерство та гінекологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор
Танько Ольга Петрівна

Харків 2009

ЗМІСТ

стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

6

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
РОЗДІЛ 1. АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ ПРЕЕКЛАМПСІЇ У ВАГІТНИХ ГРУПИ РИЗИКУ НА ДАНИЙ ЧАС

1.1. Стан системи гомеостазу при прееклампсії у вагітних групи ризику

12

1.2. Дослідження матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровообігу при прееклампсії у вагітних групи ризику

24

1.3. Сучасні методи прогнозування, терапії та профілактики прееклампсії у вагітних групи ризику

28

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1. Клінічна характеристика обстежених вагітних

37

2.2. Методи дослідження та лікування

51

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ СТАНУ СИСТЕМИ ГОМЕОСТАЗУ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСІЇ У ВАГІТНИХ ГРУПИ РИЗИКУ

68

РОЗДІЛ 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСУ ТА МІКРОГЕМОДИНАМІЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ВАГІТНИХ З ПРЕЕКЛАМПСІЄЮ

77

РОЗДІЛ 5. ВИКОРИСТАННЯ КОМПЛЕКСУ ЛАБОРАТОРНО-КЛІНІЧНИХ ДАНИХ ДЛЯ ОЦІНКИ ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ПРЕЕКЛАМПСІЇ У ВАГІТНИХ ГРУПИ РИЗИКУ

5.1. Оцінка ефективності фармакологічної корекції стану гомеостазу при прееклампсії

97

5.2. Результати лікування мікрогемоциркуляторних зрушень при прееклампсії

112

РОЗДІЛ 6. ПОБУДОВА АЛГОРИТМУ ПРОГНОЗУ ПРЕЕКЛАМПСІЇ У ВАГІТНИХ ГРУПИ РИЗИКУ
АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

121
133

ВИСНОВКИ
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

151
153
155

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

А пізня діастолічна швидкість
АВК артеріо-венозний коефіцієнт
АДФ аденозиндифосфорна кислота
АП артерія пуповини
АТ артеріальний тиск
АТФ аденозинтрифосфорна кислота
БПП біофізичний профіль плода
ВП венозна протока
ВРВ варикозне розширення вен
ВСД вегето-судинна дистонія
ГВА грудний відділ аорти
ДВЗ-синдром синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання
ДЖВШ дискінезія жовчо-вивідних шляхів
ДРП дихальні рухи плода
ЕТ-1 ендотелін-1
ЗВУР затримка внутрішньоутробного розвитку
ІР індекс резистентності
КШК крива швидкості кровотоку
МА маткова артерія
НПВ нижня порожниста вена
НСТ нестресовий тест
ПІ пульсаційний індекс
ПІВ пульсаційний індекс вени
СДС систоло-діастолічне співвідношення
СМА середня мозкова артерія
ССС серцево-судинна система
ТМБ - тетраметилбензоат
УЗД ультразвукове дослідження
фВ фактор Віллебранта
ФПН фетоплацентарна недостатність
Ха фактор Хагемана
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
ЦНС центральна нервова система
ЧСС частота серцевих скорочень
ШКТ шлунково-кишковий тракт
NO окисел азоту
n об’єм вибірки
M середнє вибіркове
Ме медіана
Rh резус-фактор
S максимальна систолічна швидкість
Vд діастолічна швидкість
Vс систолічна швидкість
Vср середня швидкість
Vмакс максимальна швидкість
у стандартне відхилення

ВСТУП

Актуальність проблеми. Охорона здоров’я матері та дитини в нашій країні є завданням державного значення в загальній проблемі збереження здоров’я населення. Стратегія розвитку акушерсько-гінекологічної допомоги базується на принципі єдності здоров'я матері та дитини [12, 57]. Боротьба за здоров’я та довголіття людини повинна починатися задовго до її народження, саме тому дослідження, спрямовані на своєчасну діагностику стану плода, є актуальною проблемою сучасної медичної науки. Одним з найтяжчих ускладнень, що впливає на перебіг вагітності, пологів та післяпологовий період, є прееклампсія, яка займає провідне місце в структурі материнської та перинатальної захворюваності й смертності [119]. Частота прееклампсії, за даними різних авторів, коливається від 2,3 до 16% і не має тенденції до зниження [12, 18, 56, 57]. Одним із найважчих проявів гестаційної артеріальної гіпертензії є розвиток прееклампсії, що зустрічається в 11-21% вагітних [12, 18, 56, 57] і посідає третє місце (10-23%) у структурі причин материнської смертності [12, 18, 56, 57, 119]. При важкій формі прееклампсії можливий розвиток такого загрозливого ускладнення, як HELLP-синдром (4-12%), який визначає високу материнську (до 75%) і перинатальну (79‰) смертність [123]. У 12-13% жінок, що перенесли прееклампсію, формується хронічна патологія нирок, розвивається гіпертонічна хвороба, ендокринні порушення [12, 18, 35, 56, 57, 66, 118, 119, ]. Патогенез гестозів складний і дотепер повністю не розкритий. Більшість авторів вважає, що гестози виникають унаслідок порушення адаптації організму матері до нових умов, які пов’язані з вагітністю, нейрогуморальної регуляції та обмінних процесів [12, 18, 32, 56, 57, 110, 119, 120].
Нормальний розвиток плода в багатьох випадках залежить від стабільності матково-плацентарного й плодового кровообігу. У сучасній літературі досить обмежені відомості про кровообіг плода при патологічній вагітності, зокрема при прееклампсії. Це однаково відноситься як до венозної, так і до артеріальної циркуляції у функціональній системі мати плацента плід [2, 10, 20, 53, 90]. Відомо, що гестоз другої половини вагітності викликає атероматозні зміни спіральних артерій, порушення реологічних властивостей крові, гемокоагуляції, мікроциркуляції [2, 62, 90, 92].
На сьогоднішній день технічні можливості ультразвукових апаратів дозволяють провести доплерометричне дослідження практично у всіх магістральних артеріях і венозних судинах плода з І триместра вагітності. Однак практичну значимість для отримання найповнішої уяви про стан гемодинаміки нині має вивчення характеру кровообігу в судинах головного мозку, грудній аорті, інтраабдомінальному відділі вени пуповини, венозній протоці, нижній порожнистій вені [90, 92, 119]. Доплерометричне дослідження гемодинаміки плода дозволяє не лише виявити зміни кровообігу в окремо взятих органах та судинах, але й діагностувати при комплексному обстеженні стадію та важкість виявлених порушень [90, 92, 119].
Не дивлячись на існування численних способів діагностики та прогнозування прееклампсії, питання оцінки стану внутрішньоутробного плода при даній патології залишається актуальним і потребує подальшого удосконалення. До цього часу недостатньо вирішеним є таке питання: використання ультразвукових параметрів фетоплацентарного комплексу при прееклампсії вагітних як діагностичного маркеру даної патології. Аналіз сучасної літератури свідчить, що особливості ехографічної картини та доплерографії при прееклампсії носять не стільки специфічний характер, скільки відображають ступінь тяжкості уражень плаценти та плода, проявом яких, поряд з органічними змінами, є і функціональні порушення. Не існує чітких критеріїв порушення матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровообігів при прееклампсії. Тому виявлення найбільш типових для прееклампсії змін матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотоків та їх адекватна оцінка мають велике значення для прогнозування прееклампсії, раціонального ведення вагітних, проведення корегуючої терапії та, у випадках виявлених критичних судинних порушень, для своєчасного вибору акушерської тактики. Арсенал препаратів, які використовуються для лікування прееклампсії, дуже великий, але не існує патогенетично обґрунтованої терапії, що корегує основні порушення в ендотеліальній системі як при прееклампсії, так і з метою профілактики даної патології у вагітних групи ризику, та повністю є безпечною для плода.
Усе вище викладене визначило актуальність даного дослідження, яке ґрунтується на вивченні стану ендотеліальної системи й стану матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровообігів у вагітних з прееклампсією, удосконаленні лабораторної, доплерометричної діагностики та медикаментозній корекції виявлених порушень і профілактиці виникнення даної патології у вагітних групи ризику.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дослідження базується на основі наукової діяльності та входить до тематичного плану Харківського національного медичного університету як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри акушерства і гінекології № 2: „Особливості стану фетоплацентарного комплексу у вагітних жінок з екстрагенітальною патологією в залежності від віку, терміну вагітності та характеру соматичних захворювань” (державний реєстраційний номер 0105U002755).
Дисертант самостійно виконав фрагмент науково-дослідної роботи, який полягає у вивченні особливостей перебігу вагітності в жінок з екстрагенітальною патологією, розроблена система прогнозування, профілактики та лікування прееклампсії в цього контингенту з урахуванням соматичного стану пацієнток.
Мета дослідження. Удосконалення методів прогнозування, профілактики та лікування прееклампсії у вагітних групи ризику з урахуванням гомеостатичних та мікрогемодинамічних порушень, що сприятиме зниженню показників перинатальної захворюваності та смертності.

Завдання дослідження:
1. Проаналізувати особливості перебігу прееклампсії у вагітних групи ризику на сучасному етапі.
2. Охарактеризувати детермінанти порушень гомеостазу при прееклампсії у вагітних групи ризику.
3. Виявити характер порушень мікрогемодинаміки в матковому та плацентарному басейнах, у залежності від тяжкості прееклампсії.
4. Встановити ступінь порушення мікрогемодинаміки плода та визначити диференційно-діагностичні критерії стану внутрішньоутробного плода в залежності від тяжкості гомеостатичних та мікрогемодинамічних порушень при прееклампсії у вагітних групи ризику.
5. Розробити комплексне лікування та профілактику прееклампсії у вагітних групи ризику в залежності від тяжкості гомеостатичних та мікрогемодинамічних порушень у фетоплацентарному комплексі.
6. Розробити методику прогнозування прееклампсії у вагітних групи ризику.
Об’єкт дослідження: прееклампсія у вагітних групи ризику.
Предмет дослідження: перебіг вагітності та пологів, діагностичні й прогностичні маркери ураження ендотеліальної системи та порушень матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоку у вагітних групи ризику при прееклампсії.
Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, ехографічне та доплерометричне сканування, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. На підгрунті проведення комплексного клініко-лабораторного, ультразвукового та доплерометричного обстеження вперше виявлено особливості перебігу прееклампсії у вагітних групи ризику на сучасному етапі, охарактеризовано детермінанти порушень гомеостазу, визначено ступені порушень мікрогемодинаміки в матковому й плацентарному басейнах та в плода в залежності від ступеня тяжкості прееклампсії. Уперше розроблено диференційно-діагностичні критерії стану внутрішньоутробного плода та комплексне лікування прееклампсії у вагітних групи ризику.
Уперше обґрунтовано методи профілактики прееклампсії у вагітних групи ризику в залежності від тяжкості мікрогемодинамічних та гомеостатичних порушень, розроблено експертні системи для прогнозування можливості виникнення прееклампсії та ступеня ії тяжкості.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі досліджень, які проведено, визначено особливості перебігу прееклампсії у вагітних жінок, які належать до групи ризику, надано характеристику детермінантам порушень гомеостазу при прееклампсії, визначено ступінь порушення мікрогемодинаміки в матковому та плацентарному басейнах та в плода в залежності від ступеня тяжкості прееклампсії, визначено диференційно-діагностичні критерії стану внутрішньоутробного плода в залежності від тяжкості гомеостатичних та мікрогемодинамічних порушень при прееклампсії у вагітних групи ризику, доведено, що використання лікувального комплексу, що запропоновано, покращує стан вагітних групи ризику в залежності від тяжкості прееклампсії, розроблено експертні системи для прогнозування можливості виникнення прееклампсії та її ступеня тяжкості.
Рекомендації щодо профілактики та лікування прееклампсії у вагітних групи ризику, що надано, сприятимуть зниженню показників материнської та перинатальної захворюваності й смертності.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в лікувальних та діагностичних закладах м. Харкова (комунальні установи охорони здоров'я пологові будинки № 1, 2, 5, 7, Харківська обласна клінічна лікарня).
Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто, або при його безпосередній участі, проводилися всі клініко-лабораторні дослідження 200 вагітних основної та контрольної груп. Автором особисто проведено ультразвукове та доплерометричне дослідження матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоків усіх вагітних, які досліджувалися, проаналізовано результати, які отримано, проведено їх статистичну обробку, розроблено схеми діагностики, лікування та профілактики прееклампсії у вагітних групи ризику, розроблено експертні системи прогнозування виникнення прееклампсії та її ступеня тяжкості у вагітних, сформульовано висновки, забезпечено впровадження результатів дослідження в практичну діяльність охорони здоров'я.
Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи представлено на Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів "Від фундаментальних досліджень до медичної практики" (Харків, 2005), міжвузівській конференції молодих вчених "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 2006, 2007) на засіданні Харківського відділення асоціації акушерів-гінекологів України (Харків, 2008), на сумісному засіданні співробітників кафедр акушерства та гінекології №1 і №2 ХНМУ (2008).
Публікації за темою дисертації. Опубліковано 9 наукових робіт, 4 з яких у спеціалізованих журналах, зареєстрованих ВАК України. Серед публікацій 2 патенти на винаходи, 4 тези на конференціях та з’їздах.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації викладено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, що виявилося у визначенні особливостей перебігу, частоти, структури ускладнень вагітності та пологів у вагітних з прееклампсією з групи ризику, ураховуючи зміни показників стану гомеостазу, стану мікрогемодинаміки у функціональній системі мати плацента плід. Розроблено схеми прогнозування, профілактики та комплексної терапії, які сприяють запобіганню виникнення прееклампсії та її переходу в більш тяжкий ступінь, покращенню результатів лікування, зниженню частоти перинатальних та акушерських ускладнень у даного контингенту вагітних.
1. Перебіг прееклампсії у вагітних групи ризику на сучасному етапі характеризується змінами стану ендотелію та виникненням мікрогемодинамічних порушень у функціональній системі мати-плацента-плід.
2. Детермінанти порушень гомеостазу при прееклампсії у вагітних групи ризику характеризуються підвищенням активності згортаючої системи (протромбін-117,5(2,5)%, фібриноген-8,5(1,5)г/л), наявністю тромбоцитопенії (тромбоцити-130(20)·109/л), ендотеліальної дисфункції. Вираженість гомеостатичних порушень залежить від тяжкості даної патології і є основною причиною розвитку важких станів та тромботичних ускладнень.
3. Порушення матково-плацентарного кровотоку можна розглядати як об'єктивний показник ступеня тяжкості прееклампсії незалежно від її клінічних проявів. Порушення матково-плацентарного кровотоку супроводжується зниженням кінцевої діастоличної швидкості (8,8±24,97 мм/с), збільшенням індексу судинної резистентності (0,89±0,062), появою дикротичної виїмки. Підвищення судинного опору (0,9±0,03) в середній мозковій артерії супроводжується централізацією кровообігу в плода.
4. Зіставлення детермінант порушень гомеостазу з даними мікрогемодинамічних порушень у функціональній системі мати-плацента-плід забезпечують більш диференційований підхід до визначення ступеня тяжкості прееклампсії. Інформативними диференційно-діагностичними критеріями стану внутрішньоутробного плода є підвищення рівня фВ, активність згортуючої системи, тромбоцитопенія, зміни матково-плацентарно-плодової гемодинаміки.
5. Винайдена закономірність між співвідношенням ПІ ГВА та ПІВ НПВ - артеріо-венозний коефіцієнт (АВК=ПІГВА/ПІВНПВ), визначає ступінь тяжкості прееклампсії: 0,9÷1,0 нормальний перебіг вагітності, 0,9÷0,8 прееклампсія легкого ступеня, 0,7÷0,6 прееклампсія середнього ступеня, 0,6÷0,5прееклампсія тяжкого ступеня.
6. Включення в комплексну терапію та профілактику прееклампсії препаратів "Глутаргін" та "Фраксипарин" сприяє підвищенню біодоступності та продукції NO, створенню антикоагуляційного та антитромботичного ефектів, що покращує мікрогемодинаміку у фетоплацентарному комплексі та запобігає виникненню й переходу в більш тяжкий ступінь даної патології.
7. Розроблено алгоритми прогнозування появи прееклампсії та оцінки ступенів її тяжкості в жінок групи ризику, що дає можливість контролювати виникнення патологічного стану у вагітних, сприяє своєчасній та адекватній корекції, профілактиці та усуненню розвитку невідкладних станів та їх наслідків.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Ураховуючи збільшення частоти вагітностей у жінок із групи ризику, високий відсоток ускладнень гестаційного процесу, пологів та післяпологового періоду, їх необхідно включати до групи високого ризику за розвитком акушерської та перинатальної патології, що обумовлює необхідність комплексного обстеження, динамічного спостереження, ефективної терапії та профілактики виявлених порушень.
2. Для ранньої діагностики прееклампсії у вагітних групи ризику рекомендується: разом із загальними клініко-лабораторними дослідженнями визначати рівень показників стану ендотелію, зокрема фВ, ЕТ-1, S-нітрозотіолів з метою виявлення можливого прихованого їх відхилення від норми та обґрунтованого призначення препаратів, які підвищують біодоступність NO-групи і є її донаторами, і препаратів з антикоагуляційним та антитромботичним ефектами.
3. Для оцінки стану адаптаційних механізмів організмів матері та плода у вагітних групи ризику рекомендується проводити доплерометричне обстеження артеріального та венозного кровотоків у функціональній системі мати-плацента-плід з метою визначення АВК, що дає можливість діагностики та подальшої корекції виявлених порушень.
4. До складу профілактики та комплексної терапії прееклампсії у вагітних групи ризику рекомендується вводити препарати "Глутаргін" та "Фраксипарин" за нижче зазначеними схемами: "Глутаргін" призначати при вагітності терміном 28-30, 32-34, 36-41 тиждень вагітності - по 50 мл 4% розчину внутрішньовенно крапельно на 150 мл фізіологічного розчину один раз на добу, 5-7 ін'єкцій на курс, у залежності від ступеня тяжкості прееклампсії та плацентарної дисфункції, жінкам з тяжким ступенем прееклампсії лікування продовжувати й у післяпологовому періоді. Усім вагітним надалі переходити на пероральний прийом "Глутаргіну", по 750 мг 3 рази на добу протягом 10-14 діб. Протягом вагітності проводити 1-3 курси терапії. Вагітні групи ризику отримують даний препарат із профілактичною метою по 750 мг 3 рази на добу протягом 10 днів, 1 курс. Препарат "Фраксипарин" вводиться вагітним з прееклампсією середнього та тяжкого ступенів двічі на добу (через 12 годин), підшкірно в дозі, відповідно до ваги тіла вагітної, протягом 10 діб.
5. Запропонована методика прогнозування прееклампсії та ступеня тяжкості у вагітних групи ризику базується на комплексній оцінці клінікоанамнестичних даних, стану мікрогемодинаміки у функціональній системі мати плацента плід, системи гомеостазу, дає можливість передбачати й розпочинати своєчасну профілактику та лікування даного ускладнення вагітності.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве / Абрамченко В.В. СПб.: Деан, 2001. 212 c.
2. Айламазян Э.К. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе / Э.К. Айламазян, М.С.Зайнулина, Н.Н.Петрищев // Журнал акушерства и женских болезней. 1998. - №1. С. 19-23.
3. Аккер Л.В. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л.В. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А. Ельчанинова // Акушерство и гинекология. 2000. - №4. С. 17-20.
4. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: материалы международного симпозиума ["Гестозы"] / [Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, О.Б. Панина и др.]. М.,1998. С. 8-9.
5. Акушерские кровотечения / [Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакиров А.М. и др.]. М.: Триада-Х, 1998. 94 с.
6. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001. 62с.
7. Баскаков П.Н. Профилактика перинатальной патологии у женщин с патологическим прелиминарным периодом на фоне фетоплацентарной недостаточности / П.Н. Баскаков, С.Е. Регушевский // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. - №4. С. 14 -17.
8. Башмакова Н.В. К вопросу о патогенезе гестоза в свете современных представлений о синдроме системного воспалительного ответа (ССВО) /
Н.В. Башмакова, Г.А.Черданцева, И.Д Медвинский // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2002. Т.1. Вып.1. С. 35-38.
9. Блощинская И.А. Микроциркуляция при беременности: возможность доклинического прогнозирования развития гестоза / [И.А. Блощинская, Т.Ю. Пестрикова, И.М. Давидович И.М. и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - №6. С. 4-6.
10. Блощинская И.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия при физиологической беременности и гестозе / И.А. Блощинская, Т.А. Петричко, И.М. // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. Т.LII. вып.1. С. 26-31.
11. Богатирьова Р.В. Ведення вагітності та пологів при пізніх гестозах, їх прогнозування, діагностика, лікування і профілактика: метод. рекомен / Р.В. Богатирьова, Б.М. Венцківський, В.С. Шашкевич. К., 1999. 32 с.
12. Богатирьова Р.В. Здоров’я дітей та жінок в Україні / [Богатирьова Р.В., Бердник О., Ворник Б. та ін.]. К., МОЗ України. Держ. комітет статист. України. НАН України. ЮНІСЕФ. ПРООН. ВООЗ. Світ банк., 1997. 152 с.
13. Боровиков В.П. Программа STATISTSCA для студентов и инженеров / Боровиков В.П. [2-е изд.] М: Компьютер-Пресс, 2001. 152 с.
14. Боровиков В.П. STATISTSCA: Искусство анализа данных на компьютере / Боровиков В.П. СПб: Питер., 2001. 214 с.
15. Боровиков В.П. STATISTSCA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М: Информационно издательский дом "Филин"., 1997. 315 с.
16. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. Т.63. С. 924-938.
17. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS синдрома системного воспалительного ответа / [Шано В.П., Гюлбмамедов Ф.И., Нестеренко А.Н. и др.] // Анестезиол. и реаниматол. 1997. - №6. С. 48-53.
18. Венцковский Б.М. Современные принципы лечения позднего токсикоза беременных / Б.М. Венцковский, В.Г. Жегулович // Лікув. та діагностика. 1997. - №1. С.42-44.
19. Вигівська Л.А. Визначення фактора Віллебранта з метою прогнозування тяжкості прееклампсії у вагітних групи ризику / Л.А. Вигівська // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. 2007. Т.143,част.ІІІ. С. 35-37.
20. Воскресенский С.Л. Оценка состояния плода. Кардиотокография, допплерометрия, биофизический профиль / Воскресенский С.Л. Минск.: Книжный дом, 2004. 303с.
21. Выговская Л.А. Допплерометрия, как метод неинвазивной диагностики преэклампсии в третьем триместре беременности: матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів ["Від фундаментальних досліджень до медичної практики"], (Харків, 16 листопада 2005 р.)/ Л.А. Выговская. Х.: Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМНУ, 2005. С. 27-28.
22. Выговская Л.А. Оценка состояния гемодинамики плода у беременных с преэклампсией во II половине беременности: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених ["Медицина третього тисячоліття"], (Харків, 17-18 січня 2006 р.) / Л.А. Выговская, М.В. Самойлова. Х., ХДМУ, 2006. С. 125-126.
23. Вигівська Л.А. Вплив метаболітів оксиду азоту на тонус судин при прееклампсії у вагітних групи ризику: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених ["Медицина третього тисячоліття"], (Харків, 16-17 січня 2007 р.) / Л.А. Вигівська, М.В Самойлова Х., ХДМУ, 2007. С. 130-131.
24. Гайструк Н.А. Стан окисної модифікації білків та системи L-аргінін/NO у вагітних з артеріальною гіпертензією та їх корекція / Н.А. Гайструк, А.Н. Гайструк, А.В. Мельник // Репродуктивное здоровье женщины. 2006. - №3(28). С. 91-93.
25. Гипоксия и оксид азота / [И.Ю. Малышев, Е.А. Монастырская, Б.В. Смирин и др.] // Вестник РАМН. 2000. - №9. С. 44-48.
26. Голубев В.А. Направления научных исследований ведущих университетских центров Западной Европы и Северной Америки в области акушерства и гинекологии / В.А. Голубев, Н.Л. Пиганова // Акуш. и гинек. 1996. - №4. С. 37-40.
27. Горюшина Н.Б. Биофизический профиль плода у беременных с резус-сенсибилизацией: автореф. дис. на здобуття наук ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.01"Акушерство та гінекологія" / Н.Б. Горюшина. М., 1996. 20с.
28. Гланц С. Медико - биологическая статистика / Гланц С.; пер с англ. М.: Практика, 1998. 308 с.
29. Гомазкова О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / Гомазкова О.А. // Успехи физиологических наук. 2000. Т.31, №4. С. 48-59.
30. Грищенко В.І. Гострий гіпотензивний ефект при артеріальній гіпертензії у вагітних / В.І. Грищенко, А.А. Дубиницький // Педіатр., акуш. і гінек. 1991. - №1. С. 43-45.
31. Грищенко В.И. Новые подходы к исследованию патогенеза и диагностике прегестоза / В.И. Грищенко, О.П. Липко, Т.В. Рубинская // Международный медицинский журнал. 2004. Т.10, №3. С. 114-116.
32. Грищенко В.И. Применение фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии: метод. рекомендации / В.И. Грищенко, Т.Н. Щедрова. Харьков, 2000. 6 с.
33. Грищенко В.И. Использование лечебных свойств гипотермии в акушерстве и гинекологии / В.И. Грищенко, О.П. Липко // Нетрадиционные методы лечения в акушерстве и гинекологии. К.: Здоровья, 1996. С. 120-136.
34.Грищенко В.І. Імунологічні зміни у патогенезі пізнього гестозу / В.І. Грищенко, М.О. Щербина, О.П. Ліпко // Педіатр., акуш. та гінек. 1997. - №1. С.51-54.
35. Грищенко В.И. Поздний гестоз у беременных / В.И. Грищенко, Н.А. Щербина, О.П. Липко // Харьк. мед. журн. 1996. - №3. С.43-46.
36. Грищенко В.И. Иммунологические аспекты невынашивания беременности при позднем гестозе/ В.И. Грищенко, Н.А. Щербина, О.П. Липко // Актуальні проблеми невиношування, інтенсивного виходжування та лікування передчасного народжених дітей: зб. наук. пр. К., 1995. С. 9-10.
37. Грищенко О.В. Основные направления диагностики, профилактики и терапии преэклампсии беременных / [О.В. Грищенко, И.В. Лахно, Н.В.Лисицина]. Харьков: ХГМУ 2004. 24 с.
38. Грищенко О.В. Фетоплацентарная недостаточность: учебное пособие. / О.В. Грищенко, И.В Лахно и др.: Харьков. ХГМУ. 1999. 52 с.
39. Грищенко О.В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности / О.В. Грищенко, И.В. Лахно, Ю.В. Зеленин // Провизор. 2001. - №16. С. 34 - 35.
40. Дашкевич В.Є. Плацентарна недостатність: сучасні аспекти патогенезу, діагностики, профілактики та лікування / [В.Є. Дашкевич, С.М. Янюта, Т.В. Коломийченко та ін.] // Мистецтво лікування. 2004. - №4. С. 22-25.
41. Денисов И.Н. Клинические рекомендации для практикуючих врачей, основанные на доказательной медицине / Денисов И.Н., Кулаков В.И., ХаитовР.М.; пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 1248 с.
42. Деримедведь Л.В. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / [Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др.]. Х. :Мегаполис, 2002. 87 с.
43. Діагностична оцінка ступеня пізнього гестоза. / [В.Я. Голота, В.О. Бенюк, О.А. Диндар и др.] // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. 2004. Т.140. С.16-18.
44. Жиглявский А.А., Некруткина В.В. Статистические методы в клинических испытаниях.: сб. научн. статей / А.А. Жиглявский, В.В. Некруткина. СПб.: Деан, 1999. 218 с.
45. Зайнулина М.С., Петрищева Н.Н. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М.С. Зайнулина, Н.Н. Петрищева // Журнал акушерства и женских болезней. 1997. - №3. С. 18-22.
46. Значение иммунологического компонента в патогенезе HELLP-синдрома / [О.П. Танько, Л.И. Зуб, В.Е. Чадаев, Л.А. Выговска] // Медико-соціальні проблеми сім'ї. 2006. Т. 11, №2. С. 79-82.
47. Иванов И.И. Значение окислительной модификации белка в нарушении трансмембранного обмена кальция при преэклампсии беременных / И.И. Иванов // Таврический медико биологический вестник. 2000. Т.3, №1-2. С. 42-46.
48. Иванов И.И. Состояние перекисного окисления липидов и белков при преэклампсии беременных / И.И. Иванов // Вісник проблем біології і медицини. 2000. - №1 С. 23-27.
49. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2т. / В.С. Камышников. Минск: Интерпрессервис, 2003. Т.1. 2003. 279 с.
50. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / Камышников В.С. М.: МЕД пресс-информ, 2004. 920 с.
51. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / Карпищенко А.И. С.-Петербург.: Интермедика, 1997 296 с.
52. Клиническая биохимия. / [Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Мясоедов В.В., Завгородний И.В.]. М.: Медицина, 2002. 504 с.
53. Ковалева Л.Г. Цветовое допплеровское картирование в акушерстве и гинекологии / Л.Г. Ковалева, М.В. Медведев // Ультразвук. диагн. акуш. гин. педиат. 1992. - №1. С. 6-15.
54. Кожухар Г.В. Вміст фактора Іа, що індукується гіпоксією, білка bcl-2 та сателітні індикатори процесів внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції у плаценті жінок з затримкою внутрішньоутробного розвитку / Г.В. Кожухар // Інтегральна антропологія. 2005. - №1-2 (5-6). С. 27-31.
55. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада - Х, 1997. 480 с.
56. Коломійцева А.Г. Поздние гестозы беременных / А.Г. Коломійцева // Вісник асоц. ак.-гін. 1999. -№3. С. 79-89.
57. Коломийцева А.Г. Профилактика и терапия ранних гестозов беременных / А.Г. Коломійцева // Журнал практикуючого лікаря. 2000. - №1. С. 34-35.
58. Комаров Ф.И. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней: [Справочник] / Ф.И. Комаров, Б.Ф Коровкин. М.: Медпресс-информ, 2002. 208 с.
59. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. М.: Элиста: АП "Джангар", 2001. .216 с.
60. Конычева Е.А. Нарушения гемостаза при беременности, пути диагностики и коррекции: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук.: спец.14.01.01 "Акушерство та гінекологія" / Е.А. Конычева. СПб., 1996. 36 с.
61. Клінічні протоколи з акушерської та гінекологічної допомоги. Частина ІІ. Наказ Міністерства охорони здоров’я України. від 31.12.2004, № 676 / [автор. колектив]. К.: МОЗУ, 2004. 186с.
62. Круговий А.А. Пренатальна доплерографія.: методичні рекомендації / А.А. Круговий, Р.В. Богатирьова Харьков, 1998. 29 с.
63. Круть Ю.Я. Роль цитокінів та оксиду азоту в розвитку прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією / Ю.Я. Круть // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2003.- №6. С. 73-77.
64. Круть Ю.Я. Стан системи L-аргінін/оксид азоту та її роль у патогенезі прееклампсії при артеріальній гіпертензії у вагітних / Ю.Я. Круть, Г.С. Янюта // Здоровье женщины. 2004. - №1(17). С. 48-51.
65. Кудревич І.О. Особливості патогенезу та удосконалення методів лікування раннього гестозу вагітних: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук.: спец.14.01.01 "Акушерство та гінекологія" / І.О. Кудревич. Х., 2006. 19 с.
66. Кулаков В.И. Акушерство и гинекология / Кулаков В.И. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2005. 512 с.
67. Кулаков В.И. Акушерско-гинекологическая помощь. Руководство для врачей / Кулаков В.И. М.: МЕДпресс, 2000. 512 с.
68. Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины / Кулаков В.И. // Акуш. и гинекол. 1996. - №5. С. 19-22.
69. Кулаков В.И. Клиническая трансфузиология в акушерстве, гинекологии и неонатологии / Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакиров А.М. М.: Триада-Х, 2001. 331 с.
70. Кулаков В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Руководство для практикующих врачей. В 9 т. / В.И. Кулаков, В.Н. Серов. М.: Литтера, 2006. Т. 9. 2006. 1152 с.
71. Кулаков В.И. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнева Ю.И. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 320 с.
72. Кулаков В.И. Руководство по безопасному материнству. / В.И. Кулаков, В.Н. Серов [и др.]. М.: Литтера, 1999. 367 с.
73. Лабиринты гестоза / [Черний В.И., Галалу С.И., Кабанько и др.] К.: "Здоров'я", 2001. 267 с.
74. Лабораторная гематология / [С.А. Луговская, В.Т. Морозова, М.Е. Почтарь, и др.]. М.: ЮНИМЕД-пресс, 2002. 120 с.
75. Лахно І.В. Результати клінічного застосування кріоконсервованої суспензії плаценти з метою лікування фетоплацентарної недостатності / І.В. Лахно // Педіатр., акуш. та гінек. 1998. - №5. С. 65-68.
76. Ліпко О.П. Імуноморфологічні взаємовідношення у системі плацента-плід при пізньому гестозі / О.П. Ліпко // Педіатр., акуш. та гінек. 1995. - №6 С. 46-48.
77. Ліпко О.П. "Середні молекули" в патогенезі пізнього гестозу / О.П. Ліпко // Педіатр., акуш. та гінек. 1996. - №5-6. С. 71-74.
78. Ліпко О.П. Сучасні уявлення про етіопатогенез пізнього гестозу / О.П. Ліпко // Педіатр., акуш. та гінек. 1997. - №3. С. 92-94.
79. Ліпко О.П. Місце та роль імунної системи в патогенезі пізнього гестозу та дія на неї з метою терапії: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук: спец. 14.01.01 "Акушерство та гінекологія"/ О.П. Ліпко. Харків, 1997. 36с.
80. Липко О.П. Дифференциация терапии позднего гестоза в зависимости от состояния иммунологической системы у беременных / О.П. Липко // Здоровье женщины (спец. выпуск журнала "Провизор"). 1997. - №3. С.22.
81. Липко О.П. К диагностике претоксикоза / О.П. Липко // Медицина сегодня и завтра. Харьков, 1996. С.197.
82. Липко О.П. Иммуноморфологические взаимоотношения при позднем гестозе различной степени тяжести у перво- и повторнородящих / О.П. Липко // Медицина сегодня и завтра. Харьков, 1996. С.193.
83. Липко О.П. К патогенезу позднего гестоза / О.П. Липко // Медицина сегодня и завтра. Харьков, 1996. С.198.
84. Липко О.П. Клинико иммунологические и морфологические особенности гестационной гипертензии / О.П. Липко, В.В. Лазуренко // Нефрогенная гипертензия. Харьков: Прапор, 1996. С. 204-206.
85. Липко О.П. Нейрогуморальные взаимоотношения при позднем гестозе у перво- и повторнородящих / О.П. Липко // Медицина сегодня и завтра. Харьков, 1997. С.104.
86. Лифшиц В.М. Медицинские лабораторные анализы / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. М.: "Триада-Х", 2002. 312 с.
87. Лубяная С.С. Фетоплацентарная недостаточность / С.С. Лубяная, И.В. Чибисова. Луганск, 2001 110 с.
88. Майоров М.В. Беременность и лактация: проблемы и особенности фармакотерапии / М.В. Майоров // Провизор. 2001. - №11. С. 19-22.
89. Маркін Л.Б. Комплексна оцінка стану плода при затримці його розвитку / Л.Б. Маркін, Т.Ю. Мартин // Педіатр., акуш. та гінек. 1999. - №5. С. 83-85.
90. Митькова В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: в 4т. / В.В. Митькова, М.В. Медведев. М.: Видар.,1996. Т. 2: Допплеровское исследование маточно-плацентарного и плодового кровотока. 1996. 279 с.
91. Мищенко В.П. Репродуктивное здоровье населения как показатель экологического фона / В.П. Мищенко // Харьковский мед. журн. 1996. - №3. С. 60-62.
92. Медведев М. В. Допплерография в акушерстве / Медведев М. В., Курьяка А., Юдина Е. В. М.: Реальное время, 1999. 111 с.
93. Медведев М.В. Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В Юдина. М.: РАВУЗДПГ, 1998. 237 с.
94. Мещеринова Г.В. Антенатальные и интранатальные факторы риска рождения детей в состоянии асфиксии. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы III Всероссийской конференции / [Мещеринова Г.В., Могилевкина И.А. и др.] М., 2002. С. 82-83.
95. Морфофункциональное обоснование результатов допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности / [М.В. Медведев, М.А. Стрижакова, А.П. Кирющенков и др.] // Ультразвук. диагн. акуш. гинек. педиат. 1992. - №1. С. 44-51.
96. Особенности продукции цитокинов и характеристика моноцитов при осложненной гестозом беременности / [Хонина Н.А., Дударева А.В., Тихонова М.А. и соавт.] // Иммунология. 2005. Т.26, №3. С. 156-160.
97. Островський О.Й. Ранній гестоз: патогенетичні особливості, діагностика, лікування / О.Й. Островський К.: Здоровья, 2004. 152 с.
98. Паращук Ю.С., Сафонов Р.А. Стан системи гемостазу у вагітних з аліментарно-конституційним ожирінням / Ю.С. Паращук, Р.А. Сафонов // Вісник наукових досліджень. 2004. - №2. С. 234-236.
99. Пат. 13413 Україна, МПК А61В10/001. Спосіб до клінічної діагностики ступеня тяжкості пізнього гестозу / [Грищенко В.І., Щербина М.О., Семенченко О.Ю., Ліпко О.П.]; заявитель та патентовласник ХДМУ. - №96051953; заявл. 20.05.96.; опубл. 26.11.96. 10с.
100. Пат. 21610, Україна, МПК А61К31/727, А61Р7/02. Спосіб лікування прееклампсії вагітних / Танько О.П., Вигівська Л.А.; заявитель та патентовласник ХДМУ. - №u200611284; заявл.26.10.06.; опубл.15.03.07., Бюл.№3. 8с.
101. Пат. 21077, Україна, МПК А61В5/021, А61В5/026. Спосіб оцінки стану внутрішньоутробного плода при прееклампсії вагітних / Танько О.П., Вигівська Л.А.; заявитель та патентовласник ХДМУ. - №u200610471; заявл.02.10.06.; опубл.15.02.07., Бюл.№2. 6с.
102. Патоморфологическое обоснование перинатальных факторов риска развития патологи / [Яковцова А.Ф., Губина-Вакулик Г.И., Сорокина И.В. и др.] // Врач. практ. 1998. - №4. С. 8-12.
103. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности / [Л.Е. Мурашко, Ф.С. Бадаева, Т.И. Асымбекова и др.] // Акуш. и гинек. 1996. - №4. С. 43-45.
104. Платонов А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. М.: РАМН, 2000. 389 с.
105. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение / [Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Ковалева Т.Г. и др.]. СПб., 2002. 53с.
106. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция / [Д.Н. Киншт, Е.И.Верещагин, Н.М. Пасман и др.] // Вестн. интенс. терапии. 1999. - № 2. С. 23-28.
107. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С.Н. Поливода, А.А. Черепок // Укр. ревматол. журн. 2000. № 1. С. 13-17.
108. Попова Л.В. Применение озонотерапии в комплексе профилактики и лечения плацентарной недостаточности / Попова Л.В., Николаев Н.Н., Макаров О.В.// Акуш. и гинекол. 2002. - №4. С. 48-52.
109. Препараты фармацевтической компании "Здоровье" Прегнакер и Глутаргин: новые возможности решения проблем, возникающих при беременности. Обзор // Здоровье Украины. 2004. - №7(92). С. 58.
110. Преэклампсия: метод. реком / [Чайка В.К., Яковлева Э.Б., Могилевкина И.А. и др.]. К., 2000. 35 с.

111. Применение "феокарпина" в комплексном лечении гестоза: материалы І всероссийской конференции ["Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России"] / Г.Ф. Сумская, С.Н. Гайдуков, А.А. Осипов [и др.]. М.:Из-во Росс. Ун-та дружбы., 2003. С.54.
112. Проблемы и трудности в диагностике и лечении гестозов в клинической практике / [В.В. Свиридова В.В., А.А. Спалек, Т.С. Мирошникова и др.] Донецк., 2007. 157 с.
113. Прочан Е.Н. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе преэклампсии / Е.Н. Прочан // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. 2004. Т.140. С. 120-124.
114. Разбойникова А.Г. Активация перекисного окисления липидов клеточных мембран эритроцитов в биоритмическом аспекте, как пусковой механизм развития гестоза: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.01 "Акушерство та гінекологія"/ А.Г. Разбойникова. Омск, 1998. 20 с.
115. Реброва О.Ю. Статистичекий анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTSCA. / Реброва О.Ю. М.: Медиа Сфера, 2006. 312 с.
116. Роговая О.Н. Современные взгляды на патогенез преэклампсии беременных / Роговая О.Н. // Мед.-соц. проблеми сім'ї. 2000. Т. 5, №2. С. 80-87.
117. Руководство по практическому акушерству / [В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А.Маркин и др.]. М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 1997. 424 с.
118. Савельева Г.М. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности / Савельева Г.М. // Вестн. мед. 1998. - №2. С. 101-105.
119. Савельєва Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии /. Савельєва Г.М. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 720 с.
120. Савельева Г.М.Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина //Акуш. и гинек. 1998. - №5. С. 6-9.
121. Савельева Г.М. Перинатология. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности: материалы II Российского форума ["Мать и дитя"] / Савельева Г.М. М.,2000. С. 235-237.
122. Серов В.Н. Эклампсия. Руководство для врачей / В.Н. Серов, С.А. Маркин, Н.Ю. Лубнин. М.: Медицинское информационное агенство, 2002. 464 с.
123. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследовани