РІВНІ ІНТЕРЛЕЙКІНУ-1β, ІНТЕРЛЕЙКІНУ-4, ТА ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН-α У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ В ДИНАМІЦІ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДУ «ІНСТИТУТ ТЕРАПІЇ імені Л.Т. Малої АМН УКРАЇНИ»

На правах рукопису

МАЛОВІЧКО ГЕНАДІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 616.12-008.331.1:616­074

РІВНІ ІНТЕРЛЕЙКІНУ-1β, ІНТЕРЛЕЙКІНУ-4,
ТА ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН-α
У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ
В ДИНАМІЦІ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор С.М. Коваль

Харків 2009
ЗМІСТ

стор.

Перелік умовних скорочень

5

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

13

1.1. Місце системи цитокінів в механізмах розвитку та прогресування гіпертонічної хвороби

13

1.1.1. Сучасні погляди на основні патогенетичні механізми гіпертонічної хвороби

13

1.1.2. Значення цитокінів у розвитку гіпертонічної хвороби та її ускладнень

24

1.2. Сучасні підходи до антигіпертензивної терапії хворих на гіпертонічну хворобу

33

1.2.1. Загальні принципи лікування хворих на гіпертонічну хворобу

33

1.2.2. Сучасні антигіпертензивні препарати, механізми дії та підходи до їх клінічного застосування у хворих на гіпертонічну хворобу

36

1.3. Узагальнення даних огляду літератури

45

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

49

2.1. Загальна характеристика обстежених хворих

49

2.2. Методи дослідження хворих

53

2.3. Методи статистичної обробки даних

58

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВИЗНАЧЕННЯ РІВНІВ ІНТЕРЛЕЙКІНУ-1Β, ІНТЕРЛЕЙКІНУ-4 ТА ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН-Α У СИРОВАТЦІ КРОВІ ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ 1 ТА 2 СТУПЕНЯ

59

3.1. Результати визначення рівнів інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 та фактора некрозу пухлин-α у сироватці крові хворих на гіпертонічну хворобу 1 і 2 ступеня та їх особливостей в залежності від важкості та тривалості захворювання

59

3.2. Особливості змін рівнів інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 та фактора некрозу пухлин-α у сироватці крові хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від наявності метаболічного синдрому та ступеня сумарного серцево-судинного ризику

65

3.3. Обговорення результатів

77

РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ ІНГІБІТОРА АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ПЕРИНДОПРИЛУ ТА АНТАГОНІСТА РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ ІІ ІРБЕСАРТАНУ НА РІВНІ В СИРОВАТЦІ КРОВІ ІНТЕРЛЕЙКІНУ-1β, ІНТЕРЛЕЙКІНУ-4 ТА ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН-α У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ 1 ТА 2 СТУПЕНЯ

83

4.1. Вплив інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту периндоприлу на рівні в сироватці крові інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 і фактора некрозу пухлин-α у хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

83

4.1.1. Результати дослідження впливу інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту периндоприлу на клінічні, гемодинамічні та метаболічні показники у хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

83

4.1.2. Результати дослідження впливу інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту периндоприлу на рівні в сироватці крові інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 і фактора некрозу пухлин-α у хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

88

4.1.3. Обговорення результатів

93

4.2. Вплив антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ ірбесартану на рівні в сироватці крові інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 та фактора некрозу пухлин-α у хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

97

4.2.1. Результати дослідження впливу антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ ірбесартану на клінічні, гемодинамічні та метаболічні показники у хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

97

4.2.2. Результати дослідження впливу антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ ірбесартану на рівні в сироватці крові інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4, фактора некрозу пухлин-α у хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

101

4.2.3. Обговорення результатів

107

РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ АНТАГОНІСТА КАЛЬЦІЮ ЛАЦИДИПІНУ НА РІВНІ В СИРОВАТЦІ КРОВІ ІНТЕРЛЕЙКІНУ-1β, ІНТЕРЛЕЙКІНУ-4 ТА ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН-α У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ 1 ТА 2 СТУПЕНЯ

111

5.1. Результати дослідження впливу антагоніста кальцію лацидипіну на показники клінічного стану пацієнтів, гемодинамічні і метаболічні параметри хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

111

5.2. Результати дослідження впливу антагоніста кальцію лацидипіну на рівні цитокінів інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 та фактора некрозу пухлин-α в сироватці крові хворих на гіпертонічну хворобу 1 та 2 ступеня

115

5.3. Обговорення результатів

121

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

125

ВИСНОВКИ

137

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

140

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

141

ВСТУП

Актуальність роботи
За даними Атласу Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) підвищений артеріальний тиск (АТ) є однією з найбільш важливих попереджуваних причин передчасної смерті, майже у 30% дорослого населення виявляється підвищений АТ, а в літньому віці у 40-60% [166, 218, 219]. Як наслідок, в даний час артеріальна гіпертензія (АГ) є не тільки найбільш поширеним хронічним захворюванням, але й є головним фактором ризику серцево-судинної захворюваності та займає одне з перших місць серед причин смертності в різних країнах [151]. Нещодавно здійснене дослідження з використанням різних методик показало, що у світі в 2002 р. кількість людей з АГ складала 972 млн., а до 2025 р. складе майже 1,6 млрд. [148]. Є дані, що у 69% пацієнтів з першим інфарктом міокарду (ІМ), у 77% пацієнтів з першим інсультом та у 74% хворих у яких вперше діагностовано серцеву недостатність артеріальний тиск був вище ніж 140/90 мм рт. ст. [10, 111].
Поширеність АГ в Україні серед працездатного населення сягає 30% [44]. На долю гіпертонічної хвороби (ГХ) припадає до 90% від усіх випадків АГ. Велику актуальність має розробка ефективних методів її лікування на базі поглибленого вивчення головних патогенетичних механізмів ГХ [43, 82]. В нашій країні хвороби системи кровообігу є національною і соціальною проблемою, для вирішення якої необхідна державна підтримка, координація зусиль різних міністерств та органів виконавчої влади. З цією метою МОЗ України була прийнята «Програма профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні», яка затверджена Указом Президента України від 4 лютого 1999 року №117/99 [99].
В останні роки інтенсивно вивчається значення латентного запалення в атерогенезі та ураженні судин при ГХ. Підвищений рівень прозапальних цитокінів (Цк) у хворих на ГХ розглядається в якості додаткового та незалежного фактора ризику розвитку атеросклерозу [200]. Є поодинокі дані про взаємозв’язок між вазоактивними факторами та медіаторами імунної системи, серед яких важливе місце займають Цк [21, 96, 221]. Описана активація цілої низки прозапальних та протизапальних Цк на різних етапах розвитку експериментальної АГ у тварин та ГХ у людей [107]. Виявлено їх суттєвий вплив на АТ, судинний тонус і функціональну активність ендотелію: гіпертензивну дію фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α) та інтерлейкіну-2 (ІЛ-2), вазоконстрикторну активність ІЛ-1β. Показано, що ФНП-α та ІЛ-1β є маркерами гострого запального процесу, які здатні викликати суттєві ураження мікросудин, активувати гіперкоагуляцію та гемодинамічні порушення [4, 77, 181]. Обговорюється значення Цк у формуванні процесів ремоделювання судин, у тому числі, в процесах фіброзу [21, 161]. В останні роки виявлено здатність потужного вазопресорного пептиду ангіотензину ІІ (А ІІ) збільшувати синтез про- та протизапальних Цк, викликати неспецифічну запальну реакцію, як на регіональному, так і на системному рівнях [114, 194]. Однак, значення Цк у розвитку та прогресуванні ГХ, як на її початкових стадіях, так і на етапах активного формування ускладнень, залишається практично невивченою.
Окремий інтерес викликають питання взаємозв’язків Цк і системи оксиду азоту (NO). Описане протективне значення активації синтезу NО на ранніх фазах формування вазоконстрикції, але відомі й негативні наслідки цієї активації [40, 66, 200]. Такі взаємовідносини між механізмами розвитку ГХ, цитокінами і системою NО також потребують подальшого поглибленого вивчення.
Не дивлячись на суттєві досягнення в лікуванні АГ, ця проблема залишається складною та далеко невирішеною (ESH/ESC, 2007) [150]. Наведені дані про імовірне та важливе значення участі Цк в патогенетичних ланках ГХ стимулюють подальше здійснення досліджень, які спрямовані на корекцію прозапальних механізмів і розробку на цій підставі нових підходів щодо терапії ГХ. В літературі, передусім в експериментальних дослідженнях, описані протизапальні та антицитокінові ефекти низки антигіпертензивних препаратів інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та деяких β-адреноблокаторів [10, 91]. Все вищевикладене обумовило необхідність здійснення даного дослідження, а також визначило вибір мети та завдань роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Обраний напрямок досліджень пов’язаний з науковою діяльністю ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України» і входить до тематичного плану інституту. Дисертаційне дослідження є частиною науково-дослідної роботи відділу артеріальної гіпертонії: «Розробка медикаментозної терапії метаболічного синдрому-Х з урахуванням генетичних і гормонально-метаболічних змін», (КПКВ 6561030, шифр: П 01/02) номер державної реєстрації 0102U001826.

Метою дослідження було встановити закономірності змін показників ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α у сироватці крові хворих на ГХ в динаміці антигіпертензивної терапії ІАПФ, антагоністом рецептів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) та антагоністом кальцію (АК).

Виконання поставленої мети потребувало вирішення наступних завдань дослідження:
1. Вивчити зміни рівнів ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α у сироватці крові хворих на ГХ 1 та 2 ступеня.
2. Вивчити взаємозв’язок між рівнями ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α з гемодинамічними та метаболічними показниками у хворих на ГХ 1 та 2 ступеня.
3. Проаналізувати взаємозв’язок між рівнями ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α та ступенем сумарного серцево-судинного ризику хворих на ГХ 1 та 2 ступеня.
4. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії ІАПФ периндоприлом, АРА ІІ ірбесартаном та АК лацидипіном на рівні ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α в сироватці крові у хворих на ГХ 1 та 2 ступеня та характер перебігу захворювання.

Об’єкт дослідження: хворі на ГХ 1 і 2 ступеня та контрольна група практично здорових осіб (20 чоловік).

Предмет дослідження: рівні ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α в сироватці крові у хворих на ГХ 1 та 2 ступеня в динаміці лікування ІАПФ (периндоприлом), АРА ІІ (ірбесартаном) та АК (лацидипіном).

Наукова новизна отриманих результатів
Наукова новизна дисертаційної роботи полягає у тому, що на основі виконаного комплексного клінічного, лабораторного, біохімічного та інструментального дослідження встановлено значення представників системи Цк ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α у прогресуванні ГХ на її початкових етапах.
Вперше було виявлено асоціацію між підвищенням рівнів у сироватці крові ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α і зростанням ступеня сумарного ризику у хворих на ГХ 1 і 2 ступеня.
Встановлено взаємозв’язки між рівнями цих Цк у сироватці крові, важкістю, тривалістю ГХ і факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. Результати дослідження демонструють значний позитивний вплив ІАПФ периндоприлу та АРА ІІ ірбесартану на стан показників системи Цк у хворих на ГХ 1 та 2 ступеня.

Практичне значення результатів дослідження
В результаті здійсненого дослідження показана доцільність визначення рівнів Цк (ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α) в клінічній практиці для оцінювання тяжкості та характеру перебігу ГХ 1 та 2 ступеня. Встановлено, що підвищені рівні в сироватці крові ФНП-α та ІЛ-1β у хворих на ГХ можуть бути використані в якості маркерів прискорення розвитку серцево-судинних ускладнень.
Отримані дані дозволяють рекомендувати більш раннє призначення хворим на ГХ, вже на початковій стадії, ІАПФ з високою тканинною специфічністю (периндоприлу) для нормалізації змін у системі Цк та гальмування розвитку ускладнень.
Показана доцільність обов’язкового застосування таких ІАПФ в адекватних дозах для лікування хворих на ГХ 1 та 2 ступеня з проявами активації неспецифічного запального процесу, з багатокомпонентним метаболічним синдромом, з «високим» і «дуже високим» рівнем сумарного серцево-судинного ризику.
Результати дисертаційної роботи впроваджено в практику роботи клінік Українського державного НДІ медико-соціальних проблем інвалідності МОЗ України м. Дніпропетровська (акт впровадження від 29.05.09 р.), ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України» м. Харкова (акт впровадження від 5.03.08 р.) та обласних центрів медико-соціальної експертизи МОЗ України міст Дніпропетровська (акт впровадження від 20.05.09 р.), Кіровограда (акт впровадження від 22.09.09 р.) та Черкас (акт впровадження від 10.09.09 р.).
Впровадження результатів дослідження в клінічну та клініко-експертну практику дозволило підвищити якість діагностики, здійснювати контроль ефективності терапії та індивідуальний підхід до лікування хворих на ГХ 1 та 2 ступеня при наявності факторів ризику серцево-судинних ускладнень.

Особистий внесок здобувача
Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора, який самостійно виконав інформаційний пошук та здійснив аналіз наукових вітчизняних та іноземних літературних джерел. Активно використовував Internet-технології (зокрема, «Medline») для визначення актуальності вибраної теми, мети та завдань роботи, виконав патентно-інформаційний пошук даних за вибраною тематикою, визначив обсяг і методи дослідження хворих.
Автор приймав участь у здійсненні клінічного обстеження хворих на ГХ, а також осіб контрольної групи на основі загальноприйнятих методів клініко-функціональних досліджень. Приймав безпосередню участь у визначенні показників системи про- та протизапальних цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α) та рівня метаболіту оксиду азоту NO2 в сироватці крові, а також проаналізував і резюмував отримані результати. Особисто дисертантом сформовані бази даних за результатами досліджень та виконана їх статистична обробка. Узагальнив отриманий матеріал, виконав його науковий аналіз і графічну інтерпретацію, самостійно опрацював практичні рекомендації, підготував і направив наукові матеріали до друку. Сформулював висновки за результатами дослідження, оформив дисертацію та автореферат.

Апробація результатів дисертації
Результати та основні положення роботи були надані, опубліковані та доповідались автором на: Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Інноваційні діагностичні технології в медико-соціальній експертизі і реабілітації інвалідів» (Дніпропетровськ, 2005), науково-практичній конференції «Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики» (Харків, 2005), Українській науково-практичній конференції «Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії» (Київ, 2006), Південно-Українській науково-практичній конференції «Хвороби цивілізації та медична практика» (Одеса, 2007).

Публікації

За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць: 5 статей у фахових періодичних виданнях, рекомендованих ВАК України та 5 тез наукових доповідей.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації надано нове вирішення актуальної задачі кардіології патогенетичного обґрунтування раціонального вибору антигіпертензивної терапії у хворих на ГХ в залежності від чинників, які обумовлюють ступінь сумарного ризику серцево-судинних ускладнень. В роботі встановлено основні закономірності змін рівнів у сироватці крові ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α у хворих на ГХ з різним ступенем серцево-судинного ризику в динаміці антигіпертензивної терапії. Доведено можливість за допомогою сучасних антигіпертензивних препаратів, перш за все, ІАПФ периндоприлу та АРА ІІ ірбесартану достовірно знижувати продукцію прозапальних Цк, що дозволяє оптимізувати лікування хворих на ГХ.
1. У хворих на ГХ 1 ступеня виявлено достовірне підвищення в сироватці крові рівня ІЛ-4, а у хворих на ГХ 2 ступеня всіх трьох досліджуваних Цк (ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α) у порівнянні з практично здоровими особами (р<0,05). При тривалості ГХ менше 5 років у хворих спостерігалось достовірне підвищення (р<0,05) рівнів ІЛ-1β та ІЛ-4, при більш тривалому перебігу захворювання (від 5 до 10 років) всіх трьох цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α), а при тривалості захворювання більше 10 років тільки рівня ФНП-α (р<0,05) у порівнянні з показниками контрольної групи.
2. Встановлено, що у хворих на ГХ з ГЛШ на відміну від хворих без ГЛШ відмічається достовірне підвищення (р<0,05) в сироватці крові рівнів ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α у порівнянні з практично здоровими особами, а рівнів у крові ІЛ-1β і ФНП-α також у порівнянні з хворими без ГЛШ.
3. У хворих на ГХ, яка перебігає на фоні МС, виявлені більш виражені зміни Цк, ніж у хворих без МС. При асоціації ГХ з трикомпонентним МС, спостерігалось достовірне підвищення (р<0,05) в сироватці крові рівнів ІЛ-1β та ФНП-α; у хворих на ГХ на фоні чотири- та п’ятикомпонентного МС достовірне підвищення (р<0,05) рівнів у крові всіх досліджуваних Цк у порівнянні з такими в практично здорових осіб та достовірне підвищення (р<0,05) ФНП-α у порівнянні з хворими без метаболічного синдрому. У хворих на ГХ без МС достовірних змін вивчених Цк у порівнянні з контрольною групою не було.
4. Встановлені певні особливості в змінах Цк у хворих на ГХ при різних типах ДЛП: при гіперхолестеринемії достовірне (р<0,05) підвищення рівнів у сироватці крові ФНП-α та ІЛ-1β, при комбінованій ДЛП і гіпертригліцеридемії всіх досліджених Цк: ІЛ-1β ІЛ-4 та ФНП-α (у порівнянні з контролем).
5. У хворих на ГХ з «помірним» ризиком спостерігалось достовірне підвищення (р<0,05) в крові рівнів тільки ІЛ-1β, а у хворих на ГХ з «високим» і «дуже високим» ступенем ризику рівнів всіх трьох досліджених цитокінів у порівнянні з практично здоровими особами. Також виявлено достовірне підвищення в сироватці крові рівня ФНП-α та ІЛ-1β (р<0,05) у хворих «дуже високого» ризику в порівнянні з такими у хворих «помірного» ризику. Встановлене в роботі значне підвищення рівнів прозапальних Цк у хворих на ГХ з більш важким та тривалим перебігом захворювання, при поєднанні ГХ з МС та ДЛП, при «високому» та «дуже високому» сумарному ризику серцево-судинних ускладнень може бути одним із важливих патогенетичних факторів прогресування захворювання.
6. При аналізі змін у хворих на ГХ рівня в сироватці крові метаболіту оксиду азоту NO2 отримані наступні дані: достовірне (р<0,05) зниження його рівнів у хворих на ГХ 1 та 2 ступенів, тривалому перебігу ГХ (більше 5 років), наявності ГЛШ, при поєднанні з МС та ДЛП, у хворих на ГХ з «високим» і «дуже високим» ступенем ризику (р<0,05) у порівнянні з практично здоровими особами. Виявлені дані можуть вказувати на пригнічення утворення оксиду азоту у хворих на ГХ, особливо при її тривалому перебігу, МС, атерогенній ДЛП та «високому» і «дуже високому» ступенях серцево-судинного ризику.
7. Під впливом монотерапії периндоприлом у хворих на ГХ 1 та 2 ступеня виявлено статистично достовірне зниження (р<0,05) рівнів у крові всіх трьох досліджуваних Цк (ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α). Монотерапія хворих на ГХ ірбесартаном приводила до достовірного зниження (р<0,05) в сироватці крові рівнів ФНП-α та ІЛ-4, а монотерапія лацидипіном супроводжувалась достовірним зниженням (р<0,05) в крові лише рівня ФНП-α. Виявлені зміни рівнів Цк спостерігались на фоні вираженого антигіпертензивного ефекту вказаних препаратів та достовірного підвищення вмісту в сироватці крові метаболіту оксиду азоту NO2. Отримані дані про виражену антицитокінову дію, перш за все, периндоприлу та ірбесартану, обґрунтовують доцільність найбільш раннього та тривалого застосування адекватних доз зазначених препаратів для покращення прогнозу у цих хворих.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абдуллаев Р.Я. Современная эхокардиография [Текст] / Р.Я. Абдуллаев, Ю.С. Соболь, Н.Б. Шиллер / Х.: Фортуна-Пресс, 1998. 248 с.
2. Адашева Т.В. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности [Текст] / Т.В. Адашева, В.С. Задионченко, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. 2002. T. 10, № 1. С. 1116.
3. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии [Текст] / М.Н. Алехин. Москва: Б.и., 2006. 90 с.
4. Антонов А.Р. Цитокины и биометаллы [Текст] / А.Р. Антонов, Е.А. Васькина, Ю.Д. Чернякин // Современные проблемы науки и образования. 2007. № 3. С. 3943.
5. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза [Текст] / Д.М. Аронов. Москва: Триада-Х, 2000. 411 с.
6. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии [Текст] / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов Москва: МЕДпресс-информ, 2002. 295 с.
7. Ащеулова Т.В. Вплив комбінації бета-адреноблокатора і діуретика на вміст фактору пухлин альфа та С реактивного білка у хворих з артеріальною гіпертензією [Текст] / Т.В. Ащеулова, О.М. Ковальова // Укр. кардіол. журн. 2007. № 3. С. 7173.
8. Ащеулова Т.В. Модуляція активності фактора некрозу пухлини альфа його розчинним рецептором залежно від віку пацієнтів з артеріальною гіпертензією [Текст] / Т.В. Ащеулова // Укр. мед. часопис. 2007. № 3. С. 7881.
9. Беленков Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? [Текст] / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2000. № 4. С. 1823.
10. Березнюк Н.Н. Возможности блокаторов рецепторов ангиотензина в плане улучшения качества лечения артериальной гипертензии / Н.Н. Березнюк [Текст] // Серце і судини. 2007. № 4. С. 1419.
11. Бобров В.О. Ехокардіографія [практичний посібник для лікарів] / В.О. Бобров, Л.А. Стаднюк, В.О. Крижанівський. К.: Здоров’я, 1997. 152 с.
12. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению [Текст] / С.А. Бутрова // Рус. мед. журн. 2001. № 2. С. 5659.
13. Бутрова С.А. Лечение ожирения, современные аспекты [Текст] / С.А. Бутрова, А.А. Плохая // Рус. мед. журн. 2001. № 24. С. 10881094.
14. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях [Текст] / А.Ф. Ванин // Вестник Рос. АМН. 2000. № 4. С. 35.
15. Ватутин Н.Т. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений [Текст] / Н.Т. Ватутин, В.А. Чупина // Кардиология. 2000. № 2. С. 1322.
16. Вебер В.Р. Профилактика и лечение артериальной гипертонии [Текст] / В.Р. Вебер, А.Н. Бритов. Москва: В. Новгород, 2002. 239 с.
17. Верткин А.Л. Лацидипин представитель третьего поколения антагонистов кальция [Текст] / А.Л. Верткин, А.В. Тополянский // Кардиология. № 2. 2000. C. 100103.
18. Визир В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения [Текст] / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. мед. часопис. 2000. № 1. С. 2333.
19. Візір В.А. Перспективи відновлення функції ендотелію при артеріальній гіпертензії [Текст] / В.А. Візір, А.Е. Березін, А.В. Демиденко // Ліки. 2000. № 34. С. 511.
20. Влияние ирбесартана на суточный ритм артериального давления и системы оксида азота [Текст] / Е.П. Свищенко, Н.М. Гулая, Л.В. Безродная [и др.] // Укр. кардиол. журн. 2000. № 5-6. С. 4347.
21. Восканьянц А.Н. Пролиферация клеток стенки артерій человека при атерогенезе как фактор проявления иммунного ответа [Текст] / А.Н. Восканьянц, В.А. Нагорнев // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 4. С. 1013.
22. Выработка интерферона G и интерлейкина 4 тимоцитами человека in vitro [Текст] / Н.И. Шарова, М.М. Литвина, С.В. Шевелев [и др.] // Цитокины и воспаление. 2002. № 4. С. 3237.
23. Гитель Е.П. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза [Текст] / Е.П. Гитель, Д.Е. Гусев, Е.Г. Пономарь // Клин. мед. 2006. № 6. С. 1016.
24. Дзяк Г.В. Использование информационных технологий для определения степени артериальной гипертензии по данным суточного мониторирования артериального давления [Текст] / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник // Клінічна інформатика і телемедиціна. 2008. Т. 4. № 5. С. 5055.
25. Дзяк Г.В. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма [Текст] / Г.В. Дзяк, Е.А. Коваль // Журнал АМН України. 1998. Т. 4, № 1. С. 7887.
26. Дзяк Г.В. Актуальні питання антигіпертензивної терапії. Раціональний вибір препаратів: інгібітори АПФ, діуретики, комбіновані препарати [Текст] / Г.В. Дзяк, О.О. Ханюков, Ю.П. Люлька, О.В. Писаревська // Укр. мед. часопис 2009. Т. 69, № 1. С. 3846.
27. Дзяк Г.В. Ренин-анготензиновая система и гипертрофия левого желудочка: возможности предотвращения и обратного развития с помощью ангиотензинпревращающего фермента [Текст] / Г.В. Дзяк, Е.А. Коваль, Т.В. Колесник, Н. Абу Шихаб // Укр. кардіол. журн. 2002. № 6. С. 2028.
28. Дзяк Г.В. Суточное мониторирование артериального давления [Текст] / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник, Ю.Н. Погорецкий К.: «Ферзь», 2005. 200 с.
29. Дзяк Г.В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертоничекой болезнью [Текст] / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник // Укр. кардіол. журн. 2008. № 2. С. 3743.
30. Динник О.Б. Роль апоптозу, оксиду азоту та «shear-стресу» в ремоделюванні кровоносних судин [Текст] / О.Б. Динник, В.М. Залеський // Лікування та діагностика. 2004. № 2. С. 5153.
31. Драпкина О.М. Оксид азота и сердечная недостаточность [Текст] / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Терапевт. арх. 2005. № 11. С. 6268.
32. Дядык А.И. Артериальные гипертензии в современной клинической практике [Текст] / А.И. Дядык, А.Э. Багрий. Донецк: Норд-Пресс, 2006. 332 с.
33. Жарінов О.Й. Навантажувальні проби в кардіології (навчальний посібник) / О.Й. Жарінов, В.О. Куць, Н.В. Тхор. К.: «Медицина світу», 2006. 86 с.
34. Жарінов О.Й. Ремоделювання і дисфункція міокарда при артеріальній гіпертензії [Текст] / О.Й. Жарінов, Н.Д. Орищин // Укр. кардіол. журн. 1998. №6. С. 4854.
35. Илюхин О.В. Скорость распространения пульсовой волны и эластические свойства магистральных артерий: факторы, влияющие на их механические свойства, возможности диагностической оценки [Текст] / О.В. Илюхин, Ю.М. Лопатин // Вестник Волж. ГМУ. 2006. № 1. С. 38.
36. Иммуновоспалительная активация в развитии хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией [Текст] / М.Н. Кочуева, Н.Н. Наприковская, М.А. Власенко [и др.] // Врачебная практика. 2004. № 4. С. 5154.
37. Исследование ПРОЛОГ: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии [Текст] / С.А. Шальнов, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев [и др.] // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2005. № 4. С. 1015.
38. Кобалава Ж.Д. Эффективность кандесартана в лечении сердечной недостаточности: результаты программы CHARM [Текст] / Ж.Д. Кобалава, А.Г. Александрия, К.М. Гудкова // Клиническая фармакология и терапия. 2003. T. 12, № 5. С. 4046.
39. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: новое в диагностике и лечении [Текст] / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская Москва: Медицина, 2006. 453 с.
40. Ковалева О.Н. Состояние системы оксида азота при формировании гипертензивного сердца [Текст] / О.Н. Ковалева, О.А. Нижегородцева // Укр. кардіол. журн. 2003. № 3. С. 4852.
41. Ковалева О.Н. Фактор некроза опухоли-a, апоптоз при патологии сердечно-сосудистой системы [Текст] / О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова. Харьков: 2001. 172 с.
42. Коваленко В.М Серцево-судині захворювання. Класифікація стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих [Текст] / за ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая, Ю.М. Сіренка. К.: ППВЬБ, 2008. 128 с.
43. Коваленко В.М. Лікування артеріальної гіпертензії в особливих клінічних ситуаціях [Текст] / за редакцією В.М. Коваленка, Є.П. Свіщенко [та ін.] Кам’янець-Подільський: ПП. Мошак М.І., 2005. 504 с.
44. Коваленко В.М. Хвороби системи кровообігу: динаміка та аналіз [аналітично-статистичний посібник] / В.М. Коваленко, В.М. Корнацький К.: Б.в., 2008. 111 с.
45. Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии [Текст] / В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко. К.: Либідь, 2002. 504 с.
46. Коваль С.М. Вплив блокатора рецепторів ангіотензину ІІ ірбесартану та інгібітора АПФ периндоприлу на показники цитокінів і рівень метаболіту оксиду азоту у хворих на гіпертонічну хворобу [Текст] / С.М. Коваль, Г.М. Маловічко // Укр. терапевтичний журн. 2007. № 3. С. 4042.
47. Коваль С.М. Зміни рівнів інтерлейкінів-1β, ІЛ-4 та фактора некрозу пухлин-α у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від її перебігу та факторів ризику [Текст] / С.М. Коваль, Г.М. Маловічко // Медичні перспективи. 2007. Т. 12, № 1. С. 2024.
48. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов [Текст] / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. № 1. С. 3740.
49. Колесник Т.В. Хронобіологічні підходи до діагностики та лікування гіпертонічної хвороби в залежності від гіпертрофії лівого шлуночка та ремоделювання міокарду [Текст]: автореф. дис. доктора мед. наук: 14.01.11 / Т.В. Колесник; Дніпропетровська держ. мед. академія. Дніпропетровськ. 40 с.
50. Кулішов С.К. Значення прозапальних факторів для ускладненого перебігу гіпертонічної хвороби [Текст] / С.К. Кулішов, Є.О. Воробйов, Л.В. Соломатіна // Укр. мед. часопис. 2007. № 4. С. 5354.
51. Лопатин Ю.М. Значение измерения центрального аортального давления при артериальной гипертонии [Текст] / Ю.М. Лопатин // Кардиология. 2006. № 12. С. 4852.
52. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? [Текст] / М.И. Лутай // Укр. кардіол. журн. 2002. № 5. С. 4549.
53. Лутай М.И. Роль дисфункции эндотелия, воспаления и дислипидемии в атерогенезе [Текст] / М.И. Лутай, И.П. Голикова, В.А. Слободской // Укр. кардioл. журн. 2007. № 5. С. 3747.
54. Лысикова М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов [Текст] / М. Лысикова, М. Вальд., З. Масиновски // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 3. С. 4852.
55. Лякшиев А.А. Подавление активности ангиотензинпревращающего фермента при стабильной ишемической болезни сердца [Текст] / А.А. Лякшиев // Кардиология. 2005. № 1. С. 7677.
56. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы [Текст] / Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. Харьков: Торсинг, 2000. 432 с.
57. Малкоч А.В. Физиологическая роль оксида азота в организме (часть 1) [Текст] / А.В. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова // Нефрология и диализ. 2000. Т. 2, № 12. С. 6975.
58. Маловичко Г.Н. Эффективность ирбесартана при лечении больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом [Текст] / Г.Н. Маловичко, С.Н. Коваль // Інноваційні діагностичні технології в медико-соціальній експертизі і реабілітації інвалідів: тези допов. науково-практичної конференції з міжнародною участю. Дніпропетровськ, 2005. С. 212214.
59. Маловічко Г.М. Зміни рівнів цитокінів інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 та фактора некрозу пухлин-α у хворих на гіпертонічну хворобу з різним ступенем сумарного серцево-судинного ризику [Текст] / Г.М. Маловічко // Практична медицина. 2009. Т. XV, № 4. С. 5157.
60. Маловічко Г.М. Зміни рівнів цитокінів (TNF-α, ІЛ-1β, ІЛ-4) при гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу [Текст] / Г.М. Маловічко // Хвороби цивілізації та медична практика: тези допов. Південно-Української науково-практичної конференції. Одеса, 2007. С. 4142.
61. Маловічко Г.М. Особливості впливу периндоприлу, ірбесартану та лацидипіну на рівні в крові цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-4 та ФНП-α) у хворих на гіпертонічну хворобу [Текст] / Г.М. Маловічко // Хвороби цивілізації та медична практика: тези допов. Південно-Української науково-практичної конференції. Одеса, 2007. С. 4041.
62. Маловічко Г.М. Показники активності фактора некрозу пухлин альфа при гіпертонічній хворобі [Текст] / Г.М. Маловічко, С.М. Коваль // Первинна та вторинна профілактика цереброваскулярних ускладнень артеріальної гіпертензії: тези допов Української науково-практичної конференції. Київ, 2006. С. 86.
63. Маловічко Г.М. Рівень цитокінів у хворих на гіпертонічну хворобу, обтяжену ішемічною хворобою серця та серцевою недостатністю [Текст] / Г.М. Маловічко // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: тези допов. науково-практичної конференції. Харків, 2005. С. 109.
64. Маловічко Г.М. Рівні в крові інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-4 та фактора некрозу пухлин-α в динаміці монотерапії антагоністом кальцію лацидипіном у хворих на гіпертонічну хворобу [Текст] / Г.М. Маловічко // Запорожский мед. журн. 2009. Т. 11, № 5. С. 2426.
65. Маловічко Г.М. Роль дисліпідемії в порушенні балансу деяких показників системи цитокінів у хворих на гіпертонічну хворобу [Текст] / Г.М. Маловічко // Запорожский мед. журн. 2007. Т. 41, № 2. С. 5355.
66. Манухина Е.Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога [Текст] / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Рос. кардиол. журн. 2002. Т. 25. С. 5563.
67. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции эндотелия [Текст] / Х.М. Марков // Крдиология. 2005. № 12. С. 6271.
68. Маслов Л.Н. Использование цитокинов для стимуляции неоангиогенеза и регенерации сердца [Текст] / Л.Н. Маслов, С.И. Сазонова // Экспериментильная и клиническая фармакология. 2006. Т. 69, № 5. С. 7076.
69. Медведев В.В. Эффективность лечения больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ кандесартаном [Текст] / В.В. Медведев, Т.В. Богослав, Ю.В. Гуляш // Запорожский мед. журн. 2004. T. 26, № 5. С. 104107.
70. Міщенко І.В. Залежність реакцій перекисного окислення ліпідів і гемостазу від антиоксидантної активності різних тканин [Текст] / І.В. Міщенко // Фізіол. журнал. 2002. Т. 48, №5. С. 4850.
71. Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю Клиническая ультразвуковая диагностика. [Руководство для врачей: В 2-х томах] Москва: Медицина, 1987. Т. 1. 188 c.
72. Мюльберг А.А. Цитокины как медиаторы нейроиммуных взаимодействий [Текст] / А.А. Мюльберг, Т.В. Гришина // Успехи физиологических наук. 2006. Т. 37, № 1. С. 1827.
73. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления [Текст] / П.Г. Назаров. СПб.: Наука, 2001. 423с.
74. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов [Текст] / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология. 1999. № 3. С. 6673.
75. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции [Текст] / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов // Кардиоваск. терапия и проф. 2003. № 3. С. 8689.
76. Нікітін Є.В. Перспективи використання цитокінів у медичній практиці [Текст] / Є.В. Нікітін, Чабан Т.В., Сервецький С.К. // Инфекційни хвороби. 2006. № 4. С. 7075.
77. Окислительный стресс при артериальной гипертензии [Текст] / Д.Д. Церендоржиев, А.А. Демин, З.Т. Бондарева [и др.] // Хроническое воспаление в клинической практике: тезисы докладов 20-го Всерос. Симп. Новосибирск. 2000. С. 103.
78. Ольбинская Л.И. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2, № 3. С. 4144.
79. Острый коронарный синдром: патогенез, діагностика, лечение [Текст] / В.А. Шумаков, Т.В. Талаева, А.Н. Пархоменко, В.В. Братусь. К.: Четверта хвиля, 2006. 608 с.
80. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства [Текст] / В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Тер. арх. 2005. № 1. С. 8287.
81. Поливода С.Н. Обратное развитие дисфункции эндотелия у пациентов с гипертонической болезнью под влиянием эналаприла (энапа): клиническое значение и механизмы [Текст] / С.Н. Поливода, А.А. Черепок // Укр. кардіол. журн. 2001. № 4. С. 913.
82. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и гипертрофия левого желудочка у мужчин и женщин, страдающих гипертонической болезнью [Текст] / Г.В. Дзяк, Н.Г. Горовенко, Т.В. Колесник [и др.] // Укр. кардіол. журн. 2007. № 6. С. 3139.
83. Преферанская Н.Г. Лекарственные средства на основе цитокинов / Н.Г. Преферанская [Текст] // Рос. мед. журн. 2008. № 1. С. 3538.
84. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії [Текст] // Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. К.: ЗАТ «ВІПОЛ», 2008. 84 с.
85. Серик С.А. Липопротеинсодержащие иммунные комплексы при ишемической болезни сердца: взаимосвязь с показателями липидного обмена [Текст] / С.А. Серик // Укр. кардіол. журн. 2001. № 5. С. 3640.
86. Серик С.А. Система цитокинов при хронической сердечной недостаточности новая терапевтическая мишень? [Текст] / С.А. Серик, В.И. Волков, Х.Н. Саламех // Укр. кардиол. журн. 2002. № 4. С. 1418.
87. Сидоренко Б.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-ангиотензиновые блокаторы в клинической практике [Текст] / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский Москва: ЗАО Альянс ПРЕСИД, 2002. 222 с.
88. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма [Текст] / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 1. С. 916.
89. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции [Текст] / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, №2. С. 1621.
90. Скавронская Т.В. Оценка антигипертензивного эффекта тельмизартана у больных гипертонической болезнью [Текст] / Т.В. Скавронская, Л.А. Федосеева, А.И. Леус, Д.В. Преображенский // Кардиология. 2005. № 2. С. 5657.
91. Соловьев А.Г. Провоспалительные цитокининдуцирующие свойства ангиотензина ІІ и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла [Текст] / А.Г. Соловьев, Л.Л. Резников, П.Г. Назаров [и др.] // Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 3. С. 40-45.
92. Спектрофотометрический метод определения метаболитов оксид азота [Текст] // Вестник ВГУ. Серия химия, биология. 2002. № 1.
93. Статистика [навчальний посібник] / А.В. Головач, А.М. Єріна, О.В. Козирев [та ін.]. К.: «Вища школа», 1993. 623 с.
94. Тарасова О.А. Показатели воспаления при фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией, их связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / О.А. Тарасова // Рос. кардиол. журн. 2007. № 3. С. 1822.
95. Теорія статистики [навчальне видання] / П.Г. Вашків, П.І. Пастер, В.П. Сторожук, Є.І. Ткач. К.: «Либідь», 2004. 320 с.
96. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) [Текст] / В.Н. Титов // Биохимия. 2000. № 4. С. 310.
97.&n