Рохлина Фаина Валерьевна. Молекулярно-биологические факторы прогноза терапии ювенильного идиопатического артрита у детей

Краткое описание

Рохлина Фаина Валерьевна. Молекулярно-биологические факторы прогноза терапии ювенильного идиопатического артрита у детей: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.08 / Рохлина Фаина Валерьевна;[Место защиты: Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет].- Санкт-Петербург, 2014.- 125 с.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Санкт – Петербургский государственный
педиатрический медицинский университет» Министерства Здравоохранения
Российской Федерации
На правах рукописи
Рохлина Фаина Валерьевна
МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА У ДЕТЕЙ
14.01.08 – педиатрия 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Г.А. Новик доктор медицинских наук, профессор Н.М. Калинина
Санкт-Петербург 2014

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список используемых сокращений ………………………………………… 4
Введение...……………………………………………………………………………...6
Глава I: Обзор литературы..…………………………………………………… 13
1.1. Первые описания ревматоидного артрита, терминология…..……..………….13
1.2. Ювенильный идиопатический артрит – определение, классификация,
клинические проявления………………………………………………………… 15
1.3. Терапия ювенильного идиопатического артрита.…...……………….………...23
1.4. Метотрексат – препарат выбора………………………………………………...28
1.5. MDR1-ген (ген множественной лекарственной устойчивости), P-
гликопротеин – определение, функции……………………………………………...35
1.6. Полиморфизм С3435Т гена MDR1……………………………………………...37
1.7. Провоспалительные цитокины…………………………………………………39 Глава II: Материалы и методы исследования….……………………………….43

2.1. Клиническая характеристика больных..………….……………….……… 43
2.2. Оценка суставного статуса………………………………………………………50
2.3. Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови………………..51
2.4. Определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих P-
гликопротеин………………………………………………………….………………52
2.5. Выделение ДНК фенольным методом….………………………………………55
2.6. MDR1-ген, полиморфизм С3435Т ……………………………………………..56
2.7. Определение уровня цитокинов (IL1β, IL6, TNFα) в сыворотке крови больных ЮИА…………………………………………………………………...………………58
2.8. Методы статистической обработки результатов исследования…..…………..58 Глава III: Собственные данные……...…………………………………………..60
3.1. Определение полиморфизма С3435Т MDR1 гена……………....…..…………60
3.2. Определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-
гликопротеин (продукт MDR1 гена), до и после стимуляции IL-2....……..………70
3.3. Определение концентрации метотрексата в сыворотке крови………..………76

3
3.4. Определение цитокинов (IL1β, IL6, TNFα) в сыворотке крови………………81 3.5. Прогнозирование перехода из «активной» болезни в «неактивную» у больных
с ЮИА…………………………………………………………………….… 87
Глава IV: Обсуждение………………………………………………………………96 Глава V: Выводы…………………………………………………………….……..104 Список литературы...…………………………………………………………….. 107

4

Список используемых сокращений:
ACR – Американская коллегия ревматологов; DAS – шкала активности заболевания;
DMARD – болезньмодифицирующие противоревматические лекарственные средства;
EULAR – Европейская лига ассоциации ревматологов против ревматизма; FDA – министерство здравоохранения США (Food&Drug administration); IL – интерлейкин;
ILAR – Международная антиревматическая лига;
LymP-gp – относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих P-гликопротеин;
MDR – ген множественной лекарственной устойчивости; P-gp – Р-гликопротеин (продукт гена MDR1); PRES – Европейское общество детских ревматологов; TNF – фактор некроза опухоли; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АНА – антинуклеарные антитела; АНФ – антинуклеарный фактор; АСЛО – антистрептолизин «О»; АСТ – аспартатаминотрансфераза;
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения; ГИБП – генно-инженерный биологический препарат; ГК – глюкокортикостероидный препарат; ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота; МАС – синдром макрофагальной активации; МТХ – метотрексат;
НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат; НПВС – нестероидный противовоспалительный средства; ПДРФ – анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов;

5
ППТ - площадь поверхности тела;
ПЦР - полимеразноцепная реакция;
РА - ревматоидный артрит;
РФ - ревматоидный фактор;
СОЭ - скорость оседания эритроцитов;
СРБ - С-реактивный белок;
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;
ЮИА - ювенильный идиопатический артрит;
ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит;
ЮХА - ювенильный хронический артрит.

6

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – определяют, как воспалительное заболевание суставов неустановленной причины, которое охватывает все формы артрита, начинающиеся до 16-летнего возраста и продолжающиеся более, чем 6 недель, а также имеющие неизвестное происхождение [1, 5, 123]. ЮИА одно из самых распространенных хронических ревматических заболеваний у детей [86] и является одной из основных причин долгосрочной инвалидности [155]. Частота ЮИА среди детей 1:1000 [32].
Часто в терапии хронических заболеваний встречается феномен
лекарственной устойчивости. Одним из важнейших механизмов
химиорезистентности клетки является невозможность индуцировать ее апоптоз. Это может быть связано как с гиперэкспрессией генов, ответственных за выведение лекарственных препаратов из клетки, так и с мутациями генов, ответственных за апоптоз [11].
Семейство генов MDR (ген множественной лекарственной
устойчивости) включает в себя MDR1 и MDR2 гены. MDR1-ген отвечает за
устойчивость к различным цитотоксическим препаратам, функции MDR2-
гена остаются неизвестными [137]. Полиморфизм в гене MDR1 может влиять
на фармакокинетику многих лекарственных средств, например,
цитостатиков, включая противоопухолевые препараты [117].
Продукт MDR1-гена – Р-гликопротеин (P-gp). Этот белок действует как трансмембранный насос и влияет на действие многих лекарств [4, 112]. P-gp локализован на хромосоме 7q21. Р-gp действует как энергозависимый насос, выкачивая из клетки против концентрационного градиента разнообразные цитотоксические соединения. P-gp – типичный белок транспортера AТФ-связывающей кассеты, составленный из двух половин, каждая из которых

7
содержит трансмембранную область и нуклеотид связывающую область, отделенных гибким пространством [129, 151].
Мембранные транспортеры, такие как P-gp, играют существенную роль в развитии множественной лекарственной устойчивости [74]. Известно, что полиморфизм C3435T коррелирует с активностью Р-gp [147].
В клинических исследованиях установлено, что уровень экспрессии Р-gp достоверно коррелирует с активностью ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит [143].
«Золотым стандартом» для лечения ЮИА является метотрексат (МТХ) [114] – цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию [68, 72, 80].
Оценка полиморфизма C3435T гена MDR1 у детей с ЮИА является актуальным вопросом в детской ревматологии, так как неизвестны частота распределения данного полиморфизма у детей, степень его влияния на эффективность терапии и прогноза течения ЮИА. Изучение экспрессии гена MDR1 (Р-gp), отражающее функциональное состояние данного гена, может быть важным звеном в оценке эффективности терапии артрита.
Цель исследования
Изучить структурные (полиморфизм C3435T) и функциональные (Р-гликопротеин) особенности MDR1 гена у детей с ювенильным идиопатическим артритом для разработки рекомендаций по оценке прогноза течения болезни и оптимизации терапевтической тактики.
Задачи исследования
1. Выявить особенности течения и оценить эффективность терапии
у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита.

8
2. Изучить характер распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма С3435Т гена MDR1 у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита.
3. Оценить характер экспрессии гена MDR1 у детей с ювенильным идиопатическим артритом в зависимости от активности артрита, пола ребёнка и характера суставного поражения.
4. Выявить зависимость уровня метотрексата в сыворотке крови у больных с ювенильным идиопатическим артритом от варианта течения заболевания, носительства аллелей и генотипов полиморфизма С3435Т гена MDR1 и экспрессии P- гликопротеина.
5. Определить уровень основных провоспалительных цитокинов (TNFα, IL1β, IL6) в сыворотке крови в зависимости от носительства аллелей и генотипов полиморфизма С3435Т, экспрессии Р-гликопротеина и уровней метотрексата в сыворотке крови.
6. На основании результатов клинико-лабораторных и молекулярно-генетических данных разработать факторы прогноза перехода больных с ювенильным идиопатическим артритом из «активной» болезни в «неактивную».
Научная новизна исследования
1. Впервые в исследовании проведена оценка характера распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма С3435Т гена MDR1 у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита в зависимости от активности артрита, пола ребёнка и характера суставного поражения.
2. Впервые проведено изучение функционального состояния гена множественной лекарственной устойчивости по уровню Р-гликопротеина на лимфоцитах в периферической крови (базального и стимулированного IL2) у детей с ювенильным идиопатическим артритом.

9
3. Впервые изучена концентрация метотрексата в сыворотке крови у детей с различными вариантами течения ювенильного идиопатического артрита, возрастом дебюта и активностью заболевания.
4. Впервые разработана бальная шкала оценки вероятности перехода больного с ювенильным идиопатическим артритом из «активной» болезни в «неактивную», с учётом иммунологических показателей.
Практическая значимость
Полученные результаты следует использовать для оценки
эффективности базисной терапии ювенильного идиопатического артрита (определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, до и после стимуляции IL2, в периферической крови).
С целью оптимизации терапии рекомендовано использование бальной шкалы прогнозирования перехода больного из «активной» болезни в «неактивную».
Положения, выносимые на защиту
1. Пациенты с генотипом ТТ полиморфизма С3435Т гена MDR1 характеризуются более высокой клинико-лабораторной активностью заболевания на фоне низкой активности гена множественной лекарственной устойчивости с отсутствием прироста относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, после стимуляции IL2 (in vitro).
2. Пациенты с «активным» ювенильным идиопатическим артритом имеют более высокое относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин (как до стимуляции IL2 in vitro, так и после), что не сопровождается ожидаемым увеличением концентрации МТХ

10
в сыворотке крови. Увеличение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин в сочетании с низкой концентрацией МТХ в сыворотке крови свидетельствует о существовании независимого от MDR1 гена механизма регуляции внутри- и внеклеточной концентрации цитостатиков.
3. У больных с системным вариантом ювенильного
идиопатического артрита, в отличие от других вариантов артрита, отмечается
достоверное повышение IL6, как в состоянии «активной», так и
«неактивной» болезни, что подтверждает ведущее значение данного
цитокина в формировании заболевания. Больные ювенильным
идиопатическим артритом, несмотря на применение генно-инженерных биологических препаратов (TNFα), имеют более высокий уровень TNFα в сыворотке крови, чем у больных, получающих только базисную терапию, что характеризует данную группу, как более тяжёлую.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на школе молодых
учёных, организованной PRES (Анталия, Турция 2011 г.); в рамках 18-го
Европейского конгресса детских ревматологов PRES-2011 (Брюгге, Бельгия,
2011 г.); на XI Северо-Западной научно-практической конференции по
ревматологии (Санкт-Петербург, 2011г); на V Региональной научно-
практической конференции «Воронцовские чтения-2012» (Санкт-Петербург,
2012г.); на IV Российской научно-практической конференции
«Аллергологические и иммунопатологические заболевания – проблема XXI века» (Санкт-Петербург, 2012г.); на VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013г); на I Международном Форуме «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» (Санкт-Петербург, 2013г); на 20-м Европейском конгрессе детских

11
ревматологов PRES-2013 (Любляна, Словения, 2013 г.); на V Российской
научно-практической конференции «Аллергологические и
иммунопатологические заболевания – проблема XXI века» (Санкт-Петербург, 2013 г.); на VII научно-практической конференции с международным участием «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2014»; на Конференции молодых ученых «Перспективы развития медицинской науки и практики», 22 мая 2014, Санкт-Петербург.
Работа выполнена при поддержке Правительства Санкт-Петербурга, с использованием гранта для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов наук-2012.
Подана заявка на получение патента «Способ определения активности MDR1 гена», приоритетная справка №2013134902 от 23.07.2013
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных влиянию полиморфизма С3435Т гена MDR1 и продукта этого гена (Р-гликопротеина) на эффективность базисной терапии ЮИА. Совместно с научными руководителями была сформулирована цель исследования, определены задачи, выбраны оптимальные методы исследования для проведения научной работы (клинико-биохимический, иммунологический, генетический). Был разработан план исследования. Автор осуществляла набор, клинический осмотр и динамическое наблюдение за пациентами в соответствии с планом исследования. Освоила современный генетический метод ПЦР-ПДРФ анализ (выделение ДНК, амплификация, электрофорез в геле). Была разработана специальная электронная база данных для хранения и статистической обработки результатов. Полученные данные были обобщены, проанализированы и обсуждены. Сформулированы выводы и практические рекомендации.

12
Заключение этической комиссии
Методы одобрены этическим комитетом государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт–Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и
состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением общей
характеристики пациентов, используемых методов исследования,
собственных результатов исследования и их обсуждения, выводов, указателя литературы. Диссертация содержит 31 отечественный и 126 зарубежных источников литературы, проиллюстрирована 32 таблицами, 35 рисунками. Представлен клинический пример.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ: 2 из которых – статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 10 статей и тезисов, 3 из которых – в иностранной печати.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. Результаты исследования выявляют у 73,8% обследованных пациентов,
больных ювенильным идиопатическим артритом, «активную» болезнь, а у 26,2%
«неактивную», на фоне базисной терапии метотрексатом. Среди пациентов в
состоянии «активной» болезни генно-инженерные препараты получали 39,5%, а
с «неактивной» болезнью – 18,5%.
2. Результаты исследования распределения аллелей и генотипов полиморфизма С3435Т гена MDR1 в общей группе детей с ювенильным идиопатическим артритом и в группе сравнения не выявили достоверных различий. В группе больных ювенильным идиопатическим артритом генотип CT был выявлен у 58,25%, генотип СС – у 17,48% и генотип ТТ – у 24,27%, а в группе сравнения соответственно – СТ – 57,69%, СС – 7,69% и ТТ – 34,62%.
3. У больных ювенильным идиопатическим артритом с «активной» болезнью относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин (до стимуляции IL2), был 82,8±0,64, а у больных с «неактивной» болезнью – 77,1±1,84 (Р<0,01). Относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, после стимуляции IL2 in vitro у больных с «активной» болезнью 85,1±0,57, а в группе больных с «неактивной» болезнью – 80,4±1,85 (Р<0,01). Выявление более высокого относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих на мембране Р-гликопротеин (как до, так и после стимуляции IL-2), у больных ювенильным идиопатическим артритом в состоянии «активной» болезни, свидетельствует о высокой активности MDR1 гена.

105
4. В группе больных ювенильным идиопатическим артритом, у которых не отмечалось прироста относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, после стимуляции IL2 in vitro концентрация метотрексата (2,13±0,17 мкмоль/л) была достоверно выше, чем в группе с приростом после стимуляции IL2 (1,69±0,07 мкмоль/л (Р=0,044). Более низкая концентрация метотрексата в сыворотке крови у больных с приростом относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, свидетельствующего о наличии активности MDR1 гена, указывает на наличие независимых от гена множественной лекарственной устойчивости механизмов регуляции внутри- и внеклеточной концентрации метотрексата.
5. У больных с ювенильным идиопатическим артритом выявлено повышение уровня основных провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) в состоянии «активной» болезни. Системный вариант ювенильного идиопатического артрита характеризовался достоверным повышением уровня IL6, как в состоянии «активной», так и «неактивной» болезни. У больных, получавших генно-инженерные биологические препараты, сохранялся высокий уровень TNF-α в сыворотке крови, несмотря на проводимую анти-TNF терапию.
6. Разработанная бальная шкала прогнозирования перехода больных ювенильным идиопатическим артритом из «активной» болезни в «неактивную», учитывающая основные клинико-лабораторные показатели и относительное количество лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин, позволяет оценить эффективность проводимой терапии. При сумме баллов от 1-2 шанс перехода повышается в 3 раза, при сумме 3 балла - вероятность увеличивается в 8 раз, а при сумме баллов 4 и более шанс увеличивается в 13 раз.

106

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В качестве критерия для оценки риска перехода из состояния «активной» болезни в «неактивную», необходимо определение относительного количества лимфоцитов, экспрессирующих Р-гликопротеин (как до, так и после стимуляции IL-2) с использованием разработанной бальной шкалы.
2. Для выделения пациентов из группы риска по «активной» болезни следует проводить молекулярно-генетическое исследование полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости.

107

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. Ювенильный артрит: возможности
медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном
этапе (часть 1) // Лечащий Врач. 2011. №8. С.84-89
2. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит:
этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук.
Для врачей, преподавателей, науч. сотр. [под общ. ред. A.A. Баранова]
М.: Веди, 2007. 360 c.
3. Варюшина Е.А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репарации: Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. СПб, 2012. 45 с.
4. Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1) – маркер терапевтической резистентности и степени тяжести заболеваний. / Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Симакова М.А., Янчина Е.Д., Дубина М.В. // Российский Аллергологический Журнал. 2010. №3. С. 9-13.

5. Детская ревматология. Под ред. А.А. Баранова, Е.И. Алексеевой. М.: Союз педиатров России, 2011. 236 с. (Серия «Клинические рекомендации для педиатров»).
6. Джонсон Н., Лион Ф. Статистика и планирование эксперимента в технике и науке. Методы обработки данных. [под ред. канд.техн.наук Э.К.Лецкого]. [Пер.с англ.] М.: Издательство «Мир», 1980. 610 с.

7. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии / Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Колхир С.В., Кукес В.Г. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. №14(1). С. 1-5.
8. Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебное пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования. Под.редакцией В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.:Медицина, 2001. 272 с.

108
9. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая Онкология. 2003. Том 4. №3.
С.131-139
10. Кайлина А.Н. Клинико-диагностическое значение матриксных металлопротеиназ при ювенильных артритах у детей: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Томск, 2013. 19 с.
11. Кожевников А.Н. Роль полиморфизма гена апоптоза р53 у больных ювенильным идиопатическим артритом: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. СПб, 2013. 25 с.

12. Кузьмин М.К. История медицины. М.: Медицина, 1978. 44 с.
13. Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Никишина И.П. Современный взгляд на терминологические и классификационные аспекты ювенильных артритов // Вопросы современной педиатрии. 2006. Том 5. № 2. С. 54-61.
14. Кузьмина Н.Н., Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационные аспекты // Научно-практическая ревматология. 2000. №1. С. 35-41.
15. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии // Российский Аллергологический Журнал. 2013. № 1. С. 15-24
16. Лисицын Ю.П. История медицины: Учебник. М: ГЭОТАР - МЕД, 2004. 400 с.
17. Мазуров В.И. Клиническая ревматология (руководство для врачей).
СПб.:ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2005. 520 с.
18. Макарова Т.П., Сенек С.А. Ювенильный ревматоидный артрит:
современные аспекты // Казанский мед.журн. 2004. №4. C.291-297
19. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: учебник для студентов
медицинских вузов. М.:АСТ; СПб.: Сова, 2005. 518 с.

109
20. Муравьев Ю.В. О классификации ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2005. №4. С. 107-108.
21. Насонов Е.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии // Лечащий врач. 2006. №2. С. 50-53

22. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата // Научно-практическая ревматология. 2012. №2, приложение 1. С. 1-24
23. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. Филоматис, 2005. 196 с.
24. Опыт применения метотрексата у больной с ранним
олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом /
Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Митенко
Е.В. // Педиатрическая фармакология. 2013. Том 10. № 2. С. 67-72
25. Оценка активности болезни у детей с ювенильным артритом / Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Чистякова, Е.Г., Чомахидзе А.М., Исаева К.Б., Слепцова Т.В., Митенко Е.В. [Под ред. Е.И.Алексеевой]. М.: Союз педиатров России, 2012. 32 с.
26. Слизовский Н.В., Масалова В.В., Зинченко М.А. Артриты у детей. Учебное пособие [под редакцией И.М. Воронцова]. СПб: издательство ГПМА, 2004. 67 с.
27. Современные патогенетические методы лечения ювенильного ревматоидного артрита. Методическое пособие. Дубко М.Ф., Часнык В.Г., Солодкова И.В., Меркулова М.В.. Издание СПбГПМА, 2008. 40 с.

28. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая Онкология. 2007. Том 8. №4. С.211–218
29. Шойфет М.С. Сто великих врачей. М., Вече, 2004. 528 с.
30. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов / Кузьмина Н.Н., Воронцов И.М., Никишина И.П., Салугина С.О. // Научно-практическая ревматология. 2001. №1. С. 41-45

110
31. Ювенильные артриты – опыт диагностики и лечения / Новик Г.А., Абакумова Л.Н., Летенкова Н.М., Слизовский Н.В., Слизовская Н.Н. // Лечащий врач. 2008. №4. С.23-27
32. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic irthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features / Beukelman T., Patkar N.M., Saag K.G., Tolleson-Rinehart S., Cron R.Q., Dewitt E.M., Ilowite N.T., Kimura Y., Laxer R.M., Lovell D.J., Martini A., Rabinovich C.E., Ruperto N. // Arthritis Care & Research. 2011. Vol.63(4). P.465–482

33. 2013 Update of the 2011 american college of rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis / Ringold S., Weiss P.F., Beukelman T., DeWitt E.M., Ilowite N.T., Kimura Y., Laxer R.M., Lovell D.J., Nigrovic P.A., Robinson A.B., Vehe R.K. // Arthritis & Rheumatism. 2013. Vol.65(10). P.2499–2512
34. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate / Ruperto N., Murray K.J., Gerloni V., Wulffraat N., Feitosa de Oliveira S.K., Falcini F., Dolezalova P., Alessio M., Burgos-Vargas R., Corona F., Vesely R., Foster H, Davidson J., Zulian F., Asplin L., Baildam E., Consuegra J.G., Ozdogan H., Saurenmann R., Joos R., Pistorio A., Woo P., Martini A. // Arthritis Rheum. 2004. Vol.50. P.2191–2201.
35. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for
the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis / Ruperto
N., Lovell D.J., Cuttica R., Wilkinson N., Woo P., Espada G., Wouters C.,
Silverman E.D., Balogh Z., Henrickson M., Apaz M.-T., Baildam E., Fasth
A., Gerloni V., Lahdenne P., Prieur A.-M., Ravelli A., Saurenmann R.K.,
Luz Gamir M., Wulffraat N., Marodi L., Petty R.E., Joos R., Zulian F.,
McCurdy D., Myones B.L., Nagy K., Reuman P., Szer I., Travers S., Beutler

111
A., Keenan G., Clark J., Visvanathan S., Fasanmade A., Raychaudhuri A., Mendelsohn A., Martini A., Giannini E.H. // Arthritis & Rheumatism. 2007. Vol.56(9). P. 3096–3106
36. A reappraisal of intra-articular corticosteroid therapy in juvenile idiopathic
arthritis / Scott C., Meiorin S., Filocamo G., Lanni S., Valle M., Martinoli
C., Martini A., Ravelli A. // Clinical And Experimental Rheumatology.
2010. Vol.28. P.774–781
37. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis / Lovell D.J., Ruperto N., Goodman S., Reiff A., Jung L., Jarosova K., Nemcova D., Mouy R., Sandborg C., Bohnsack J., Elewaut D., Foeldvari I., Gerloni V., Rovensky J., Minden K., Vehe R.K., Weiner L.W., Horneff G., Huppertz H.-I., Olson N.Y., Medich J.R., Carcereri-De-Prati R., McIlraith M.J., Giannini E.H., Martini F. // N Engl J Med. 2008. Vol.359. P.810-820
38. Aghighi Y., Attarod L., Javanmard M. Efficacy of methylprednisolone pulse therapy in children with rheumatoid arthritis // Clin Rheumatol. 2008. Vol.27. P.1371–1375

39. Al-Shawiand M.K., Omote H. The remarkable transport mechanism of P-glycoprotein; a multidrug transporter // J Bioenerg Biomembr. 2005. Vol.37(6). P.489–496
40. Association of the MDR1 3435 polymorphism in patients with refractory rheumatoid arthritis in a Chinese population / Chen J., Chen L., Mao N., Liu Y. // Rheumatol Int. 2011.

41. Asthma – Towards endotype – specific therapy?. 2011 Frontiers in Respiratory Medicine meeting. Ireland. 2011. 3 p.
42. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // Lotvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A., Lemanske R.F., Wardlaw A.J., Wenzel S.E., Greenberger P.A. // J allergy clin immunol. 2011. P.355–360.

112
43. Barr T., Carmichael N.M., Sándor G.K.B. Juvenile idiopathic arthritis: a chronic pediatric musculoskeletal condition with significant orofacial manifestations // JCDA. Vol. 74(9). P.813–821
44. Benedetti F. Targeting interleukin-6 in pediatric rheumatic diseases // Current Opinion in Rheumatology. 2009. Vol.21. P.533–537
45. Benedetti F. Targeting interleukin-6 in pediatric rheumatic diseases // Current Opinion in Rheumatology. 2009. Vol.21. P.533–537
46. Beresford M.W. Juvenile Idiopathic Arthritis. New Insights into
Classification, Measures of Outcome, and Pharmacotherapy // Pediatr
Drugs. 2011. Vol.13(3). P.161–173
47. Beresford M.W., Baildam E.M. New advances in the management of
juvenile idiopathic arthritis — 1: Non-biological therapy // Arch Dis Child
Educ Pract Ed. 2009. Vol.94. P.144–150
48. Beresford M.W., Baildam E.M. New advances in the management of
juvenile idiopathic arthritis — 2: The era of biologicals // Arch Dis Child
Educ Pract Ed. 2009. Vol.94. P.151–156
49. Beukelman T., Guevara J.P., Albert A.A. Optimal treatment of knee
monarthritis in juvenile idiopathic arthritis: a decision analysis // Arthritis &
Rheumatism (Arthritis Care & Research). 2008. Vol.59(11). P.1580–1588
50. Biology multifunctional cytokines: IL-6 and related molecules (IL-1 and TNF) // Akira S., Hirano T., Taga T., Kishimoto T. // The FASEB Journal. 1990. Vol.4. P.2860–2867.
51. Bodor M., Kelly E.J., Ho R.J. Characterization of the Human MDR1 Gene // The AAPS Journal. 2005. Vol.7(1). P.1-5
52. Bongartz T. Tocilizumab for rheumatoid and juvenile idiopathic arthritis //
Lancet. 2008. Vol.371. P. 961-963
53. Bossaller L., Rothe A. Monoclonal antibody treatments for rheumatoid arthritis // Expert Opin. Biol. Ther. 2013. Vol.13(9) 16 p.
54. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes / Han M.L.K, Agusti A., Calverley P.M., Celli B.R., Criner G., Curtis J.L., Fabbri L.M., Goldin J.G.,

113
Jones P.W., Nee W.M., Make B.J., Rabe K.F., Rennard S.E., Sciurba F.C., Silverman E.K., Vestbo J., Washko G.R., Wouters E.F.M., Martinez F.J. // American journal of respiratory and critical care medicine. 2010. Vol.182. Р.598–604.
55. Colbert R.A. Classification of juvenile spondyloarthritis: enthesitis-related
arthritis and beyond // Nat Rev Rheumatol. 2010. Vol.6(8). P.477–485
56. Coss J.A., Boots R.M. Juvenile rheumatoid arthritis // J. Pediatr. 1946. Vol.29. P.143
57. Costimulation blockade in rheumatic diseases: where we are? / Goeb V., Buch M.H., Vital E.M., Emery P. // Current Opinion in Rheumatology. 2009. Vol.21. P.244–250
58. Costimulation blockade in rheumatic diseases: where we are? / Goeb V.,
Buch M.H., Vital E.M., Emery P. // Current Opinion in Rheumatology.
2009. Vol.21. P.244–250
59. Cytokine genotypes correlate with pain and radiologically defined joint damage in patients with juvenile rheumatoid arthritis / Oen K., Malleson P.N., Cabral D.A., Rosenberg A.M., Petty R.E., Nickerson P., Reed M. // Rheumatology. 2005. Vol.44. P.1115–1121
60. Cytokine levels in serum of patients with juvenile rheumatoid arthritis / Ylmaz M., Kendirli S.G., Altntas D., Bingol G., Antmen B. // Clin Rheumatol. 2001. Vol.20. P.30–35
61. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines // CHEST. 2000. Vol.118(2). P.503–508
62. Disease modifying anti-rheumatic drug use in the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional analysis of the CARRA registry / Beukelman T., Ringold S., Davis T.E., DeWitt E.M., Pelajo C.F., Weiss P.F., Kimura Y., Sanzari J.M. // J Rheumatol. 2012. Vol.39(9). P.1867– 1874.

114
63. Early predictors of juvenile sacroiliitis in enthesitis-related arthritis / Pagnini I., Savelli S., Matucci-Cerinic M., Fonda C., Cimaz R., Simonini G. // J Rheumatol. 2010. Vol.37(11). P.2395-2401
64. Effectiveness and toxicity of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: comparison of 2 initial dosing regimens / Becker M., Rosé C., Cron R., Sherry D., Bilker W., and Lautenbach E.// J Rheumatol. 2010. Vol.37(4). P.870–875
65. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile
idiopathic arthritis / Dueckers G., Guellac N., Arbogast M., Dannecker G.,
Foeldvari I., Frosch M., Ganser G., Heiligenhaus A., Horneff G., Illhardt A.,
Kopp I., Krauspe R., Markus B., Michels H., Schneider M., Singendonk W.,
Sitter H., Spamer M., Wagner N., Niehues T. // Clinical Immunology. 2012.
Vol.142. P.176–193
66. Expression of the multidrug transporter, P-glycoprotein, in acute leukemia
cells and correlation to clinical drug resistance / Kuwazuru Y., Yoshimura
A., Hanada S., Utsunomiya A., Makino T., Ishibashi K., Kodama M.,
Iwahashi M., Arima T., Akiyama S.-I. // Cancer. 1990. Vol.66. P.868–873
67. FADS gene cluster modulates the effect of breastfeeding on asthma. Results
from the GINI plus and LISA plus studies for the GINI plus and LISA plus
Study Group / Standl M., Sausenthaler S., Lattka E., Koletzko S., Bauer C.-
P., Wichmann H.-E., von Berg A., Berdel D., Kramer U., Schaaf B.,
Lehmann I., Herbarth O., Klopp N., Koletzko B., Heinrich J. // Allergy.
2012. Vol.67. P.83–90
68. Foeldvari I., Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile
idiopathic arthritis in clinical practice // J Rheumatol. 2010. Vol.37(8).
P.1763–1767.
69. Fransen J., Stucki G., van Riel P.L.S.M. Rheumatoid arthritis measures
disease activity score (DAS), disease activity score-28 (DAS28), rapid
assessment of disease activity in rheumatology (RADAR), and rheumatoid
arthritis disease activity Index (RADAI) // Arthritis & Rheumatism

115
(Arthritis Care & Research) American College of Rheumatology. 2003. Vol.49(5s). P. S214–S224
70. Frosch M., Roth J. New insights in systemic juvenile idiopathic arthritis — from pathophysiology to treatment // Rheumatology. 2008. Vol.47. P.121– 125
71. Functional polymorphisms of the human multidrugresistance gene: Multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo / Hoffmeyer S., Burk O., Richter O., Arnold H.P., Brockmoller J., Johne A., Cascorbi I., Gerloff T., Roots I., Eichelbaum M., Brinkmann U. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. Vol.97(7). P.3473–3478
72. Generation of novel pharmacogenomic candidates in response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: correlation between gene expression and genotype / Moncrieffe H., Hinks A., Ursu S., Kassoumeri L., Etheridge A., Hubank M., Martin P., Weiler T., Glass D.N., Thompson S.D., Thomson W., Wedderburn L.R. // Pharmacogenetics and Genomics. 2010. Vol.20. P.665–676

73. Genetic polymorphisms in metabolic and cellular transport pathway of methotrexate impact clinical outcome of methotrexate monotherapy in japanese patients with rheumatoid arthritis / Kato T., Hamada A., Mori S., Saito H. // Drug Metab. Pharmacokinet. 2012. Vol.27(2). P.192–199.
74. Gottesman M.M., Ling V. The molecular basis of multidrug resistance in cancer: The early years of P-glycoprotein research // FEBS Letters 580. 2006. P.998–1009
75. Grellner W. Time-dependent immunehistochemical detection of proinflammatory cytokines (IL-1beta, IL-6, TNF-alpha) in human skin wounds // Forensic Sci Int. 2002. Vol.130(2-3) P.90–96.
76. Hahn Y.-S., Kim J.-G. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis // Korean J Pediatr. 2010. Vol.53(11). P.921–930
77. Haines K.A. Juvenile idiopathic arthritis therapies in the 21st Century //
Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2007. Vol.65(3). P.205-211

116
78. Hayward K., Wallace C.A. Recent developments in anti-rheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2009. Vol. 11(1).
79. Hayward K., Wallace C.A. Recent developments in anti-rheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2009. Vol. 11(1).
80. High prevalence of methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis / Bulatovic M., Heijstek M.W., Verkaaik M., Dijkhuizen E.H.P., Armbrust W., Hoppenreijs E.P.A., Kamphuis S., Kuis W., Egberts T.C.G., Sinnema G., Rademaker CM.A., Wulffraat N.M. // Arthritis & Rheumatism American College of Rheumatology. 2011. Vol.63(7). P.2007-2013
81. Historical perspective on the etiology of rheumatoid arthritis / Entezami P., Fox D.A., Clapham P.J., Chung K.C. // Hand Clin. 2011. Vol.27(1). P. 1-10
82. Hofer M. Spondylarthropathies in children — are they different from those in adults? // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. Vol.20(2) P.315-328
83. Human intestinal P-glycoprotein activity estimated by the model substrate digoxin / Larsen U.L., Olesen I.H., Nyvold C.G., Eriksen J., Jakobsen P., 0stergaard M., Autrup H., Andersen V. / Scand J Clin Lab Invest. 2007. Vol.67. P. 123-134
84. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program / Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E., Teague W.G., Li H., Li X., D’Agostino R, Castro M., Curran-Everett D., Fitzpatrick A.M., Gaston B., Jarjour N.N., Sorkness R, Calhoun W.J., Chung K.F., Comhair S.A.A., Dweik R.A., Israel E., Peters S.P., Busse W.W., Erzurum S.C., Bleecker E.R. // American journal of respiratory and critical care medicine. 2010, Vol.181. P.315-323
85. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-

117
controlled trial / Emery P., Keystone E., Tony H.P., Cantagrel A., Vollenhoven R., Sanchez A., Alecock E., Lee J. and Kremer J. // Ann Rheum Dis. 2008. Vol.67. P.1516-1523.
86. Ilowite N.T. Update on biologics in juvenile idiopathic arthritis // Current Opinion in Rheumatology. 2008. Vol.20. P.613–618
87. Inactive disease in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: current patterns and associations / Ringold S., Seidel K.D., Koepsell T.D., Wallace C.A. // Rheumatology. 2009. Vol.48. p.972–977
88. Influence of polymorphisms within the methotrexate pathway genes on the toxicity and efficacy of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis / Yanagimachi M., Naruto T., Hara T., Kikuchi M., Hara R., Miyamae T., Imagawa T., Mori M., Kaneko T., Morita S., Goto H., Yokota S. // British journal of clinical pharmacology. 2010. Vol.71(2). P.237-243
89. Interleukin-1 receptor antagonist (Anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France // Lequerré T., Quartier P., Rosellini D., Alaoui F., Bandt M., Mejjad O., Kone-Paut I., Michel M., Dernis E., Khellaf M., Limal N., Job-Deslandre C., Fautrel B., Le Loët X., Sibilia J. // Ann Rheum Dis. 2008. Vol.67. P.302-308
90. Kahn P. Juvenile idiopathic arthritis. Current and future therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009. Vol.67(3). P. 291-302
91. Kaiser H. Mayer S. Diamantberger (1864-1944). The first person to describe
juvenile chronic arthritis. // Z Rheumatol. 2009. Vol.68(3). P.264–266, 268–
270.
92. Khan Z.A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol.9(2). P.151–169
93. Kirwan J., Power L. Glucocorticoids: action and new therapeutic insights in rheumatoid arthritis // Curr Opin Rheumatol. 2007. Vol.19. P.233–237
94. Kishimoto T. The biology of IL-6 // Blood. 1989. Vol.74(1). P.1-10

118
95. Kumar P., Banik S. Pharmacotherapy options in rheumatoid arthritis // Clinical medicine insights: arthritis and musculoskeletal disorders. 2013. Vol.6. P.35–43
96. Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update 2010 / Breda L., Nozzi M., Sanctis S., Chiarelli F. // Elsevier Semin Arthritis Rheum. 2010. Vol.40. P.53–72
97. Lack of association between the C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment / Sills G.J., Mohanraj R., Butler E., McCrindle S., Collier L., Wilson E.A., Brodie M.J. // Epilepsia. 2005. Vol.46(5). P. 643-647

98. Lawrence C., Parish A.B. An historical approach to the nomenclature of rheumatoid arthritis // Arthritis & Rheumatism. 1963. Vol.6. P.138–158.
99. Leflunomide or methotrexate for juvenile Rheumatoid arthritis / Silverman E., Mouy R., Spiegel L., Jung L.K., Saurenmann R.K., Lahdenne P., Horneff G., Calvo I., Szer I.S., Simpson K., Stewart J.A., Strand V. // N Engl J Med. 2005. Vol.352. P.1655-1666.
100. Macrophage activation syndrome in 13 children with systemic-onset
juvenile idiopathic arthritis / Zeng H.-S., Xiong X.-Y., Wei Y.-D., Wang
H.-W., Luo X.-P. // World J Pediatr. 2008. Vol.4(2). P.97-101
101. Mangge H., Gallistl S., Schauenstein K. Long-term follow-up of
cytokines and soluble cytokine receptors in peripheral blood of patients with
juvenile rheumatoid arthritis // Journal of interferon and cytokine research.
1999. Vol.19. P.1005–1010
102. McCann L.J., Woo P. Biologic therapies in Juvenile idiopathic
arthritis: Why and for whom? // Acta reum port. 2007. Vol.32. P.15-26
103. McInnes I.B., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis // Nature reviews immunology. 2007. Vol.7. P.429–441
104. MDR1 (C3435T) polymorphism: relation to the risk of breast cancer
and therapeutic outcome / Cizmarikova M., Wagnerova M., Schonova L.,

119
Habalova V., Kohut A., Linkova A., Sarissky M., Mojzis J., Mirossay L., Mirossay A. // The Pharmacogenomics Journal. 2010. Vol.10. P.62-69
105. Mechanism of multidrug recognition by MDR1/ABCB1 / Kimura Y., Morita S., Matsuo M., Ueda K. // Cancer Sci. 2007. Vol. 98(9). P. 1303-1310
106. Methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: process to approval for JIA indication in Japan / Mori M., Naruto Т., Imagawa Т., Murata Т., Takei S., Tomiita M., Itoh Y., Fujikawa S., Yokota S. // Mod Rheumatol. 2009. Vol.19. P.1-11
107. Methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: process to approval for JIA indication in Japan / Mori M., Naruto Т., Imagawa Т., Murata Т., Takei S., Tomiita M., Itoh Y, Fujikawa S., Yokota S. // Mod Rheumatol. 2009. Vol.19. P.1-11
108. Methotrexate improves the health-related quality of life of children with juvenile idiopathic arthritis / Céspedes-Cruz A., Gutiérrez-Suárez R, Pistorio A., Ravelli A., Loy A., Murray K.J., Gerloni V., Wulffraat N., Oliveira S., Walsh J., Calvo Penades I., Alpigiani M.G., Lahdenne P., Saad-Magalhães C., Cortis E, Lepore L., Kimura Y, Wouters C., Martini A., Ruperto N. / Ann Rheum Dis. 2008. Vol.67. P.309-314
109. Methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis: when is the right time to stop? / Foell D., Frosch M., Schulze zur Wiesch A., Vogl Т., Sorg C., Roth J. // Ann Rheum Dis. 2004. Vol.63. P.206-208.
110. Methotrexate withdrawal at 6 vs 12 Months in Juvenile Idiopathic Arthritis in Remission / Foell D., Wulffraat N, Wedderburn L.R., Wittkowski H., Frosch M., GerB J., Stanevicha V., Mihaylova D., Ferriani V, Tsakalidou K. et al // JAMA. 2010. Vol.303(13). P.1266-1273
111. Moore T.L. Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis // Current opinion in rheumatology. 1999. Vol.11. P.377-383

120
112. Multidrug resistance 1 gene in inflammatory bowel disease: A Meta-
analysis / Annese V., Valvano M.R., Palmieri O., Latiano A., Bossa F.,
Andriulli A. // World J Gastroenterol. 2006. Vol.12(23). P.3636–3644
113. Naik S. Towards personalized medicine – the role of methotrexate //
Indian J Med Res. 2011.Vol.133. P.253–255
114. Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis // Pediatr Drugs. 2006. Vol.8(6). P.347-356
115. Pepmueller P.H., Moore T.L. Juvenile spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatology. 2000. Vol. 12. P. 269–273
116. P-Glycoprotein: clinical significance and methods of analysis /
Heyden S., Gheuens E., De Bruijn E., Oosferom A.V., Maes R. // Critical
Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 1995. Vol.32(3). P.221-264.
117. P-glycoprotein: from genomics to mechanism / Ambudkar S.V.,
Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z.E., Gottesman M.M. // Oncogene. 2003. Vol.22.
P.7468–7485
118. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance / Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2004. Vol.75. P.13–33.
119. Positive family history of psoriasis does not affect the clinical expression and course of juvenile idiopathic arthritis patients with oligoarthritis / Tsitsami E., Bozzola E., Magni-Manzoni S., Viola S., Pistorio A., Ruperto N., Martini A., Ravelli A. // Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) American College of Rheumatology. 2003. Vol.49(4). P.488–493.
120. Predictors of poor response to methotrexate in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of the PRINTO methotrexate trial / Vilca I., Munitis P.G., Pistorio A., Ravelli A., Buoncompagni A., Bica B., Campos L., Häfner R., Hofer M., Ozen S., Huemer C., Bae S.C., Sztajnbok F., Arguedas O., Foeldvari I., Huppertz H.I., Gamir M.L., Magnusson B.,

121
Dressler F., Uziel Y., Rossum M., Hollingworth P., Cawkwell G., Martini A., Ruperto N. // Ann Rheum Dis. 2010. Vol.69. P.1479-1483
121. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of Adalimumab versus Infliximab / Simonini G., Taddio A., Cattalini M., Caputo R., De Libero C., Naviglio S., Bresci C., Lorusso M., Lepore L., Cimaz A. // Arthritis Care & Research. American College of Rheumatology. 2011. Vol.63(4). P.612–618
122. Ramanan A.V., Whitworth P., Baildam E.M. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis // Arch Dis Child. 2003. Vol.88. P.197–200

123. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. Vol.369. P.767–778
124. Relationship between psoriatic arthritis and moderate–severe psoriasis: analysis of a series of 166 psoriatic arthritis patients selected from a hospital population / Busquets-Pérez N., Rodriguez-Moreno J., Gómez-Vaquero C., Nolla-Solé J.M. // Clinical Rheumatology. 2011.
125. Rheumatoid arthritis pharmacotherapy and predictors of disease-
modifying anti-rheumatic drug initiation in the early years of biologic use in
Quebec, Canada / Roussy J.-P., Bessette L., Rahme E., Bernatsky S., Legare
J., Lachaine J. // Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2013.
126. Rudwaleita M., Taylor W.J. Classification criteria for psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis/axial spondyloarthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2010. Vol.24. P.589–604
127. Sakaguchi S., Powrie F., Ransohoff R.M. Re-establishing immunological self-tolerance in autoimmune disease // Nature medicine. 2012. Vol.18(1). P.54-58
128. Sato Y., Ohshima T. The expression of mRNA of proinflammatory
cytokines during skin wound healing in mice: a preliminary study for
forensic wound age estimation (II) // Int J Legal Med. 2000. Vol.113. P.140–
145

122
129. Sauna Z.E., Kim I.-W., Ambudkar S.V. Genomics and the
mechanism of P-glycoprotein (ABCB1) // J Bioenerg Biomembr. 2007.
Vol.39. P.481–487
130. Schwab M., Eichelbaum M., Fromm M.F. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. Vol.43. P.285–307
131. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes. / Mangge H., Kenzian H., Gallistl S., Neuwirth G., Liebmann P., Kaulfersch W., Beaufort F., Muntean W., Schauenstein K. // Arthritis Rheum. 1995. Vol.38(2). P.211–220.
132. Sharom F.J. Multidrug Resistance Protein (P-Glycoprotein; MDR1). Department of Molecular and Cellular Biology. University of Guelph. Canada. 56 p.
133. Smith J.A. Testing for rheumatological diagnoses in children // Eur Paediatr Rev. 2009. Vol.3(1). P.30–34.
134. Spondyloarthritis in a pediatric population: risk factors for sacroiliitis
/ Stoll M.L., Bhore R., Dempsey-Robertson M., Punaro M. // J Rheumatol.
2010. Vol. 37(11) P.2402-2408
135. Still J.F. On a form of chronic joint disease in children // Med. Chir.
Trans. 1897. Vol.80. P.47. (Reprinted in Arch. Dis. Cild. 1941. Vol.16.
P.156).
136. Stoll M.L., Punaro M. Psoriatic juvenile idiopathic arthritis: a tale of two subgroups // Current Opinion in Rheumatology. 2011. Vol.23
137. Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family / Chin J.E., Soffir R., Noonan K.E., Choi K., Roninson I.B. // Molecular and cellular biology. 1989. Vol.9(9). P.3808-3820
138. Subtype-specific peripheral blood gene expression profiles in recent-onset juvenile idiopathic arthritis // Barnes M.G., Grom A.A., Thompson S.D., Griffin T.A., Pavlidis P., Itert L., Fall N., Sowders D.P., Hinze C.H.,

123
Aronow B.J., Luyrink L.K., Srivastava S., Ilowite N.T., Gottlieb B.S., Olson J.C., Sherry D.D., Glass D.N., Colbert R.A. // Arthritis & Rheumatism. 2009. Vol.60(7). P.2102–2112
139. Sullivan K.E. Inflammation in juvenile idiopathic arthritis // Rheum Dis Clin. 2007. Vol.33. P.365–388
140. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis / Aaltonen K.J., Virkki L.M., Malmivaara A., Konttinen Y.T., Nordstrom D.C., Blom M. // Plos ONE. 2012. Vol.7(1).

141. Systematic review of disease-modifying antirheumatic drugs for juvenile idiopathic arthritis / Kemper A.R., Mater H.A., Coeytaux R.R., Williams Jr J.W., Sanders G.D. / BMC Pediatrics. 2012. Vol.12(29). 10 p.
142. Takken T., van der Net J.J., Helders P.P.J.M. Methotrexate for treating juvenile idiopathic arthritis // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. Vol.4. 14 p.
143. Tanaka Y., Tsujimura S. Multi-drug resistance in the treatments of autoimmune diseases // Jpn. J. Clin. Immunol. 2006. Vol.29(5). P.319–324

144. TDxFLx system operations manual. Abbott Laboratories, 1993. 466 p.
145. The drug efflux pump Pgp1 in pro-inflammatory lymphocytes is a target for novel treatment strategies in COPD / Hodge G., Holmes M., Jersmann H., Reynolds P.N., Hodge S. // Respiratory Research. 2013. Vol.14.

146. The heterogeneity of asthma phenotypes in children and young adults / Hesselmar B., Enelund A.-C., Eriksson B., Padyukov L., Hanson L.A., Aberg N. //Journal of Allergy. 2012. 6 p.
147. The MDR1 3435 polymorphism in patients with rheumatoid arthritis / Pawlik A., Wrzesniewska J., Fiedorowicz-Fabrycy I., Gawronska-Szklarz B. // Int J Clin Pharmacol Ther. 2004. Vol.42(9). P.496–503.

124
148. Tian H., Cronstein B.N. Understanding the mechanisms of action of
methotrexate implications for the treatment of rheumatoid arthritis //
Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2007. Vol.65(3). P.168–
173
149. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis / Albers H.M., Wessels J.A.M., M.Van Derstraaten R.J.H., Brinkman D.M.C., Suijlekom-Smit L.W.A., Kamphuis S.S.M., Girschick H.J., Wouters C., Schilham M.W., Lecessie S., Huizinga T.W.J., Tencate R., Cuchelaar H.J. // Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). 2009. Vol.61(1). P.46–51
150. Transcriptional regulation of multidrug resistance-1 gene by interleukin-2 in Lymphocytes // Tsujimura S., Saito K., Nakayamada S., Nakano K., Tsukada J., Kohno K., Tanaka Y. // Genes to Cells. 2004. Vol.9. P.1265–1273
151. Treatment strategies for childhood noninfectious chronic uveitis: an
update / Cantarini L., Simonini G., Frediani B., Pagnini I., Galeazzi M.,
Cimaz R. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2012. Vol.21(1). 6 p.
152. Vastert S.J., Kuis W., Grom A.A. Systemic JIA: new developments in the understanding of the pathophysiology and therapy // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009. Vol.23(5). P.655–664
153. Wallace C.A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best practice & research clinical rheumatology. 2006. Vol.20(2). P.279–300
154. Wallace C.A., Sherry D.D. Preliminary report of higher dose
methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992.
Vol.19. P.1604-1607
155. Weiss J.E., Ilowite N.T. Juvenile Idiopathic Arthritis // Rheum Dis
Clin. 2007. Vol.33. P. 441–470
156. Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors
and cytokines // Physiol Rev. 2003. Vol.83. P.835–870.

125
157. Wood P.H.N. Epidemiological aspects of rheumatic diseases and their
relevance to clinicians // Baillière's Clinical Rheumatology. 1987. Vol.1(3). P.437–453