РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ ГЕЛЮ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВУГРОВОЇ ХВОРОБИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

На правах рукопису

БАРАНОВА ІННА ІВАНІВНА

УДК 663. 837:663. 424:615. 243

РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ
ГЕЛЮ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВУГРОВОЇ ХВОРОБИ

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Зав. кафедрою косметології і аромології НФАУ
д. ф. н., проф. Башура О. Г.

ХАРКІВ - 2001

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1
СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ЛІКУВАННЯ ВУГРОВОЇ ХВОРОБИ (огляд літератури)

10

1.1. Сучасні аспекти етіопатогенезу і клініки вугрової хвороби

10

1.2 Лікування вугрової хвороби хіміотерапевтичними засобами

16

1.3 Застосування ефірних масел для профілактики і лікування дерматологічних захворювань

22

1.3.1 Ефірна олія чайного дерева - перспективна субстанція для лікування патологій шкіри

27

ВИСНОВКИ

30

РОЗДІЛ 2
ОБ'ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

31

2.1. Об'єкти досліджень

31

2.2. Методи досліджень

34

2.2.1. Фізико-хімічні методи

34

2.2.2. Мікробіологічні методи

39

2.2.3. Методика ідентифікації і кількісного визначення ефірної олії чайного дерева в гелі

41

РОЗДІЛ 3
РОЗРОБКА І ДОСЛІДЖЕННЯ ГЕЛів НА ОСНОВІ КАРБОПОЛУ 2001

42

3.1. Порівняльна оцінка загущуючої спроможності гелеутворювачів

42

3.2. Вивчення впливу різних нейтралізуючих агентів на загущуючі властивості карбополу 2001

46

3.3. Вивчення впливу концентрації карбополу 2001 на реологічні характеристики гідрогелів

51

3.4. Вивчення структурно-механічних властивостей гідрогелів карбополу 2001 з вмістом його в межах 0,1-0,5 %

53

3.4.1. Органолептична оцінка гелів

53

3.4.2. Реологічні дослідження

54

3.4.3. Вивчення впливу гліцерину на структурно-механічні властивості карбополу

56

3.5. Вивчення стабільності гелевих основ при зберіганні

58

ВИСНОВКИ

62

РОЗДІЛ 4
РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ гелю ДЛЯ ЛІКУВАННЯ вУГРоВОї ХВОРОБИ

64

4.1. Обгрунтування складу гелю з ефірною олією чайного дерева

64

4.2. Розробка технології гелю з ефірною олією чайного дерева

67

4.3. Вивчення структурно-механічних властивостей гелю з ефірною олією чайного дерева

73

4.4. Дослідження стабільності гелю з ефірною олією чайного дерева

74

4.5. Розробка методів якісного і кількісного визначення ефірної олії у гелі

78

4.6. Вивчення впливу умов і строку зберігання на фізико-хімічні та мікробіологічні властивості гелю з ефірною олією чайного дерева

85

ВИСНОВКИ

88

РОЗДІЛ 5
МІКРОБІОЛОГІЧНІ, ТОКСИКОЛОГІЧНІ І ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ гелю З ЕФІРНОЮ ОЛІЄЮ ЧАЙНОГО ДЕРЕВА І ЙОГО ОСНОВИ

90

5.1. Вивчення антібактериальної активності гелю з ефірною олією чайного дерева

90

5.2. Вивчення гострої токсичності гелю з ефірною олією чайного дерева і його основи

93

5.3. Вивчення хронічної токсичності препарату в подостром досвіді

96

5.3.1. Вивчення шкірно-резорбтивного дії з утриманням ефірною олією чайного дерева 5 %

97

5.3.2. Оцінка можливої алергізуючої дії гелю з ефірною олією чайного дерева

98

5.3.3. Вивчення місцевої подразнюючої дії гелю з 5 % ефірною олією чайного дерева

102

ВИСНОВКИ

103

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

105

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

108

ДОДАТКИ

122

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД аналітична нормативна документація
ВОЗ Всесвітня організація здоров’я
МОЗ Міністерство охорони здоров’я
НФАУ Національна фармацевтична академія України
ТОВ товариство з обмеженою відповідальністю
ТУ технічні умови

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема профілактики і лікування гнійно-запальних процесів шкіряних покривів, до яких відноситься таке дерматологічне захворювання як вугрова хвороба (акне), не дивлячись на успіхи сучасної дерматології, залишається актуальною.
За даними ВОЗ 60-80% осіб у віці від 12 до 24 років страждають вуграми в тій чи іншій формі, а в однієї третини вугрова хвороба потребує тривалого лікування.
Для місцевого лікування акне традиційно використовують препарати, які виявляють антимікробну, протизапальну, регенеруючу дію. Не зважаючи на широкий асортимент препаратів даного напрямку, слід відмітити, що їх основна частина представлена засобами зарубіжного виробництва і містить лікарські субстанції синтетичного походження, які в свою чергу, здатні виявляти значну побічну дію на організм людини, особливо при тривалому застосуванні.
Одним з перспективних об'єктів дослідження і розробки нових препаратів для лікування шкіри є ефірна олія чайного дерева. Досвід застосування цієї субстанції у світовій дерматологічній практиці вказує на ефективність її використання для лікування акне і робить актуальною проблему створення нового лікарського препарату на її основі.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідницьких робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U007008) і проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є створення лікарського препарату в формі гелю з ефірною олією чайного дерева, що має широкий спектр антимікробної дії для лікування і профілактики акне.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- проаналізувати дані літератури з питань етіології, патогенезу і терапії вугрової хвороби;
- провести аналіз асортименту лікарських препаратів для лікування акне на фармацевтичному ринку України;
- на підставі вивчення технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних властивостей зразків гідрогелів науково обгрунтувати оптимальний склад і технологію гелю з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби;
- розробити методики якісного і кількісного визначення ефірної олії чайного дерева в лікарському препараті;
- вивчити стабільність гелю з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби в процесі зберігання;
- провести дослідження біологічної активності і нешкідливості запропонованого препарату;
- розробити нормативно-технічну документацію на гель і представити матеріали до Державного Фармакологічного центру МОЗ України з метою отримання дозволу на проведення клінічних випробувань.
Об'єкт дослідження. Об'єктом дослідження є м’яка лікарська форма з олією чайного дерева на гелевій основі.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу і технології лікарського препарату в формі гелю з ефірною олією чайного дерева для використання в дерматології і косметології.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використовувані наступні фізичні і фізико-хімічні методи:
- потенціометричне визначення показника рН розчинів дослідних зразків гелю;
- вимірювання структурно-механічних властивостей зразків гелю (структурна в’язкість, тиксотропність та інші) за допомогою ротаційного віскозиметру;
- гравіметричне визначення масової частки води і сухого залишку, а також масової частки гліцерину та інших багатоатомних спиртів.
Якісний і кількісний аналіз діючої речовини - ефірної олії чайного дерева в зразках гелю проводили методом газо-рідинної хроматографії.
Для вивчення антимікробної активності препарату використовували мікробіологічний метод дифузії в агар - метод «колодязів».
Встановлення токсичності гелю проводили в дослідженнях з постановкою орієнтованого експерименту визначення середньолетальних доз за методом
Т. В. Пастушенкова з співавторами.
Обробку експериментальних даних здійснювали за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. На підставі результатів фізико-хімічних, реологічних, біологічних досліджень вперше науково обгрунтовано оптимальний склад і технологію гелю з ефірною олією чайного дерева, як засобу цілеспрямованої антимікробної дії для лікування вугрової хвороби.
Вивчено закономірності впливу на структурно-механічні властивості гелевих основ наступних чинників: температури, виду речовини для нейтралізації, концентрації розчинників та гелеутворювача.
Розроблено методику якісного і кількісного визначення ефірної олії чайного дерева в препараті.
Встановлено антимікробну активність та доведено нешкідливість препарату.
Визначено оптимальні умови зберігання та раціональну упаковку гелю, що забезпечують його стабільність протягом двох років.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та апробовано в умовах виробництва ТОВ Відродження LTD” (м. Харків) технологію гелю з ефірною олією чайного дерева, викладену в технологічному регламенті.
Розроблено нормативно-технічну документацію на гель з ефірною олією чайного дерева: проект АНД і затверджено ТУ У № 23766377.005-2000.
Проведено обмежені доклінічні випробування розробленого препарату.
Матеріали підготовлено для подання до Державного Фармакологічного центру МОЗ України.
Гель з ефірною олією чайного дерева планується до промислового випуску на базі ТОВ Відродження LTD” у 2002 році.
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету, кафедри технології ліків з курсом промислової фармації Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького та кафедри косметології і аромології Національної фармацевтичної академії України.
Особистий внесок дисертанта. Автором особисто здійснено пошук і аналіз даних літератури з сучасного стану терапії вугрової хвороби. Проведено фізико-хімічні і технологічні дослідження властивостей гелеутворювача на основі поліакрилової кислоти марки «карбопол 2001». Теоретично обгрунтований і експериментально підтверджений склад і розроблено технологію нового препарату - гелю з ефірною олією чайного дерева. Встановлено умови і термін зберігання гелю. Розроблено нормативно-технічну документацію на даний препарат.
В наукових працях, опублікованих із співавторами О.Г. Башурою, Є.В. Гладухом, Н.П. Кісельовою, Л.М. Малоштан, І.Л. Диким, О.Г. Гейдерих, В.О. Лебединцем, дисертантом проведено порівняльну характеристику різних марок карбополу, розроблено методику аналізу діючої субстанції в препараті, вивчено антимікробні властивості гелю.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на: Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження ректора ХФІ, д-ра фарм. наук, проф. Сала Дмитра Павловича (Харків, 1998), V Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999), II Національному Конгресі дерматологів «Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини» (Донецьк, 2001), науковій конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 робіт, у тому числі 5 статей в наукових фахових журналах і 4 тези доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об’єктів і методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Дисертація викладена на 121 сторінці машинопису, містить 19 рисунків, 10 таблиць і 7 додатків. Список використаної літератури включає 171 джерело, в тому числі 72 іноземних авторів.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено необхідність створення складу і технології м’якої лікарської форми гелю для лікування вугрової хвороби на основі ефірною олії чайного дерева.
2. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень розроблено оптимальний склад нового лікарського препарату на гелевій основі з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби: ефірної олії чайного дерева 5,0 г; карбополу 2001 0,3 г; 10 % розчину амонію гідроксиду до рН 6,0; гліцерину 4,0 г; води очищеної до 100,0 г.
3. З метою вибору оптимального гелеутворювача вивчено реологічні властивості наступних полімерів різної природи: натрію карбоксиметилцелюлози, гуарової смоли, карбополу марок 2001 і 2020 та вплив на них температурного режиму. Встановлено, що оптимальним гелеутворювачем є карбопол марки 2001.
4. Здійснено оцінку впливу на структурно-механічні властивості і споживчі характеристики гідрогелевих систем на основі карбополу 2001 наступних чинників: концентрації полімеру, типу нейтралізуючого агента, присутність неводного розчинника. Встановлено, що варіюючи вміст вищеназваних компонентів, можна керувати реологічними показниками цих систем.
5. Експериментально встановлено, що оптимальна намазуюча і екструзійна спроможність гелю з вмістом ефірної олії чайного дерева 5 % обумовлена його структурно-механічними і тиксотропними властивостями.
6. Доведено стабільність і визначено умови зберігання гелю з вмістом ефірної олії чайного дерева 5 % у алюмінієвих тубах протягом двох років при температурі (20±5)ºС і (13±1,5)ºС.
7. Вивчено органолептичні та фізико-хімічні показники якості гелю: зовнішній вигляд, рН 10% водного розчину гелю, кількісний вміст ефірної олії чайного дерева, втрата у масі зразка, масова частка сухого залишку і масова частка гліцерину.
8. Розроблено методи стандартизації гелю з 5 % вмістом ефірної олії чайного дерева за допомогою газо-рідинної хроматографії в поєднанні з екстракцією. Розроблена методика базується на відділенні ефірної олії чайного дерева від інших компонентів гелю шляхом розподілу проби в спеціально підібраних розчинниках. Одночасно, за послідовністю виходу піків на хроматограмі визначається тотожність. Запропонована методика відзначається достовірною репродуктивністю результатів та чутливістю.
9. Мікробіологічними дослідженнями встановлено високу антимікробну активність гелю з ефірною олією чайного дерева 5 % (препарат порівняння: гель Окси”) з вираженою бактерицидною дією відносно широкого спектру тестових штамів: Pseudomonas aеruginosa АТСС 27853, Escherichia coli АТСС 25922, Staphylococcus aureus АТСС 25923 та Bacillus subtilis АТСС 6633.
10. Фармакологічними дослідженнями встановлено, що гель з вмістом ефірної олії чайного дерева 5 % при тривалому застосуванні не виявляє хронічної токсичності, не проявляє сенсибілізуючої дії (препарат порівняння «Оксигель») і не викликає місцевого подразнення кон'юнктиви очей.
11. За результатами проведених досліджень розроблена необхідна нормативно-технічна документація, яка підготовлена для подання до Державного Фармакологічного центру МОЗ України. Впровадження гелю з ефірною олією чайного дерева у промислове виробництво планується на ТОВ Відродження LTD” у 2002 р. Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу програм ряду вищих навчальних фармацевтичних закладів III-IV рівнів акредитації.

Список літератури

1. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества: Свойства и применение. Л.: Химия, 1981. 304 с.
2. Абрамзон А.А., Зайченко Л.П., Файнгольд С. И. Поверхностно-активные вещества: Синтез, анализ, свойства, применение. Л.: Химия, 1988. С. 160-200.
3. Агофонов А.В. Косметика с грядок и полей.- Минск.: Полымя, 1995.- С. 252.
4. Айземан Б.Е., Смирнов В.В., Бондаренко А.С. Фитонциды и антибиотики высших растений. - К.: Наук. думка, 1984. - 280 с.
5. Акопов И.Э. Важнейшие отечественные лекарственные растения и их применение. - М.: Медицина, 1990.- 444 с.
6. Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии: Методические указания. Ташкент, 1988. С.79-83.
7. Алексеев К. В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис...д-ра. Фармац. наук: 15.00.01. - М., 1993. 223 с.
8. Алексеева О.Г., Петкевич А.И. К методике определения аллергенных свойств химических веществ // Гигиена и санитария. 1972. - №3. С. 64-67.
9. Апоян К. А., Мелконян М. С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия // Экспериментальная и клиническая медицина. 1986. -№26 (5). - С.432436.
10. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции. Дисс... канд. Фармац. наук. 15.00.01 Х., 1982. 192 с.
11. Артамышев А.А. Природные целебные средства. - Кыргызстан: Бишкек, 1991. - 100 с.
12. Ахмедов Р.Б. В растениях - целебная сила: В 3 т. Т.2. - М.: АО «Байт», 1994. - 96 с.
13. Блинова К.Ф., Яковлева Г.М. Ботанико-фармакогностический словарь.-М.: Высш. шк., 1990.-270 с.
14. Бруд В.С., Конопацкая И. Душистая аптека. Тайны ароматерапии. / Пер. с польского С. Дьяченко. - М.: Изд-во «ГИТИС», 1996. 152 с.
15. Буцька В.С. Технологія та фізико-хімічна стабільність лікарських гелів на основі полиметилсолоксану: Дисс... канд. Фарм. наук: 15.00.01. К., 2000. 135 с.
16. Ванионек А., Ванионек Л. Ароматерапия. Цветочные настои доктора Бака: Пер. с нем. - М.: АО «Интерэксперт», 1995 367 с.
17. Ваниорек Л., Ваниорек А. Масло чайного дерева: эликсир для тела и души: Пер. с нем. - М.: АО «Интерэксперт», 1998. 156 с.
18. Виламо Х. Косметическая химия: Пер. с финск. М.: Мир, 1990. - с.264-266.
19. Войткевич С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии.- М.: Пищевая промышленность, 1999. - С. 260-262.
20. Войткевич С.А. Эфирные масла, ароматизаторы, консерванты. Ограничения при использовании. М.: Пищевая промышленность. - 2000. 96 с.
21. Войцеховская А.Л., И.К.Вольфензон. Косметика сегодня. М.: Химия, 1988. - С. 46-49.
22. Вольфганг Стикс, Улла Вайгершторфер. В царстве запахов. Эфирные масла и их действие: Пер. с нем. - М.: Навеус, 1998. - С.29;103.
23. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные растения: Растения-целители. - М.: Высш. шк., 1990. - 544 с.
24. Ганич А.Н., Фатула Н.И. Фитотерапия.- Ужгород, 1993.-. 313 с.
25. Глухенький Б.Т. Гнойничковые болезни кожи.- К.: Здоровье, 1993. С.26.
26. ГНД 09-001-98. Продукція медичної та мікробіологічной промисловості. Регламент виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження. На заміну О Т 42У-9-92, - Введ. 27.05.98. К.: Держкоммедбіопром, 1998. 75 с.
27. Государственная фармакопея СССР/ Под. ред. М.Д. Машковского. - Х изд. - М.: Медицина, 1968.
28. Государственная фармакопея СССР / Под. ред. М.Д. Машковского. - ХІ изд. - вып.1 - М.: Медицина, 1987.
29. Государственная фармакопея СССР / Под. ред. М.Д. Машковского. - ХІ изд. - вып.2 - М.: Медицина, 1989.
30. ГСТУ 42-3-93. Лекарственные средства. Порядок установления срока годности. Взамен ОСТ 42-2-72; Введ. 01.07.93. К: Мин-во здравоохр. Украины, 1993. 17 с.
31. Губіна Т.М., Назарова О.С., Шитєєва Т.О. Трансдермальні лікарські засоби в Україні: підсумки і перспективи розробок ДНЦЛЗ // Фармаком. - 1999. - №3. С. 65-70.
32. Гудзь О.В. Санитарно-гигиенические показатели и нормы безопасности косметических средств // Провизор. - 1998. - №17. - С. 46-48.
33. Даценко Б.М., Бирюкова С.В., Тамм Т. И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран (МЗ СССР Фармакологический Комитет). -М., 1989. 46 с.
34. Державний реєстр лікарських засобів України. К.: PC World Ukraine, 1996. 400 с.
35. Дудченко Л. Ароматы здоровья: лечение эфирными маслами. - К.: Глобус, 1997. 150 с.
36. Иванченко В.А. Секреты вашей бодрости М.: Знание, 1988. 200 с.
37. Калантаевская К.А. Морфология и физиология кожи человека. - К.: Здоровье, 1972. - 238 с.
38. Каспаров Г.Н. Основы производства парфюмерии и косметологии М.: Пищевая пром-сть, 1978. - 255 с.
39. Ковалев В. М. Угревая болезнь. - К.: Здоровья, 1991. - 145 с.
40. Кожный зуд, акне, урогенитальная хламидийная инфекция / Под. ред. Е.В. Соколовского. С. П., 1998. С. 68-110.
41. Компендиум 1999/2000 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К.: Морион, 1999.— С. 30.
42. Кустова С.Д. Справочник по эфирным маслам. - М.: Пищевая промышленность, 1978.- 208 с.
43. Кэрол Мак-Гилвери, Джими Рид. Основы ароматерапии: Пер. с англ. - М.: Росмэн, 1997. - С. 12-14; 16-34.
44. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник/ Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П.; Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина. 1987. 383 с.
45. Листопад А. Препараты для лечения акне // Провизор.— 2000.— № 12.— С. 10-15.
46. Лікарські рослини: Енциклопедичний довідник / За ред. А.М. Гродзинського. - К.: Голов. ред. УРЕ, 1991. - 544 с.
47. Лотоцкая М. Е. Применение акмида в качестве вспомогательного вещества в технологии гормональных мазей: Дисс... канд. Фарм. наук: 15.00.01. М., 1992. 212 с.
48. Майорова А. В., Алексеев К. В., Суслина С. Н. Опыт использования редкосшитого акрилового полимера "Ареспол" в составе новых дерматологических препаратов // Актуальные вопросы косметологии: Материалы научно-практич. конф.. - С.-П. - 2000. - С. 80.
49. Майорова А. В., Алексеев К. В., Суслина С. Н. Специфическая активность новых дерматологических препаратов арники // Актуальные вопросы косметологии: Материалы научно-практ. конф.. С.-П. - 2000. - С. 79.
50. Майорова А. В., Суслина С. Н. Разработка состава и технологии геля противовоспалительного действия // Современные проблемы фармации. М, 1999. 209214 с. Рус. Деп. в ГЦНМБ России 29.05.2000, №Д-26485.
51. Медицинская косметика. Руководство / Под ред. П. Михайлова; Пер. с болг. М.: Медицина, 1985 - 208 с.
52. Методические рекомендации по представлению документации на лекарственные средства в Фармакологический Комитет Министерства здравоохранения Украины. К., 1993. 36 с.
53. Миргородская С. Ароматерапия: мир запахов - запахи мира. - М.: Невус, 1998. - 120с.
54. Николаевский В.В. Биологическая активность эфирных масел М.: Медицина, 1987. - С. 5-7; 29-40.
55. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: Метод. рек./ Калиниченко Н.Ф., Волянский Ю.Л., Старобимец З.Г. и др. Х., 1991. - 16 с.
56. Особенности изучения безвредности мазей и суппозитов / Я.И. Хаджай, Т.В. Оболенцева, А.В. Николаева и др // Фармация. - 1993. - № 1. С. 22-26.
57. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование ПДУ загрязнений кожи (методические указания МЗ СССР). М. - 1980. 123 с.
58. Лечение заболеваний запахами/ Заочная школа повышения квалификации врачей. М.: Союзмединформ, 1993. - 50 с.
59. Павловская С. Роаккутан. Новые возможности в лечении тяжелых форм угревой болезни //Аптека.— 2000.— № 2.— С. 10.
60. Палов М. Энциклопедия лекарственных растений. - М.: Мир, 1998.- С. 108-109.
61. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ// Гигиена и санитария. 1985. - № 6. С. 46-49.
62. Башура О.Г., Е. В. Гладух, Баранова І.І., Кисельова Н.П. / Перспективи використання карбополів у технології косметичних і лікарських гелів / Вісник фармації. 1999.-№2 (20). С.73-76.
63. Петровська Л.С. Вивчення листя горіху грецького для розробки складу та технології косметичного засобу: Автореферат дис... канд. фармац. наук: 15.00.01 / УкрФА- Х, 1999.- 16 с.
64. Печенежская Л.А. Пиминов А.Ф. Бирюкова. Экспериментальное изучение противомикробной активности новой мази// Провизор. 1999. -№15. С.90.
65. Полонская Н. Угревая болезнь: классификация, патогенез, лечение // Косметика и медицина. 2000. - № 4. С. 77-83.
66. Полимеры в фармации. / Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. - М., Медицина, 1985. - 256 с.
67. Промышленная технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2/ Под ред. проф. В.И. Чуешова. - Х.: Основа, 1999. - 697 с.
68. Редфорд Дж. Полная книга семейной ароматерапии / Пер. с англ. Н.И. Коруц. - Мн.: ООО «Попурри», 1996. - 240с.
69. РЛС-доктор. Регистр лекарственных средств России. -Москва:Ремаком,1997/1998.-С.32.
70. Рот М.Д., Грант-Келс Д.М, Угри: современный подход к выбору лечения// Медицина світу. 2000. - №9.- С. 163-168.
71. Рут фон Брауншвейг Бронежилет из мануки и кануки // Косметик. - 1997. -№5.- С.54-55.
72. Салій О.О. Розробка складу, технології та дослідження супозиторіїв і гелю метронідазолу у поєднанні з мебетизолом для комплексної терапії вагінальних інфекцій: Дис... канд. Фарм. наук: 15.00.1 Запоріжжя, 1992. 134 с.
73. Самцов А. В. Скинорен. Препарат для лечения и профилактики угревой болезни/'/Аптека.— 2000.— № 17.— С. 7.
74. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1979. № 13. С. 47-51.
75. Соколовский Е.В., Аравийская Е.А. Угревая болезнь - как ее лечить. М.: Мир медицины. - 1998.- С.21.
76. Соколовский Е.В., Аравийская Е.А. Угревая болезнь - что это такое?. М.: Мир медицины. - 1998.- С.21.
77. Солдатченко С.С., Кащенко Г.Ф., Пидаева А.В. Эфирные масла - аромат здоровья: Древний и современный опыт профилактики и лечения заболеваний эфирными маслами. - Симферополь.: Редотдел Крымского комитета по печати и информационным коммуникациям, 1997. 166 с.
78. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: ЗАО «АстраФармСервис, 1995. 1167с.
79. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: ЗАО «АстраФармСервис», 1999.- 1520 с.
80. Справочник Фарминдекс. Лекарственные препараты 97. К.: Морион, 1997. - 1030 с.
81. Стикс В., Вайгершторфер У. В царстве запахов. / Пер. с нем. - М.: Невус. 1998. 130 с.
82. Стомпур В. Вульгарные угри (Acne vulgaris) -клинический образ и методы лечения //Новости фармации и медицины. - 1996. - № 4. 200 с.
83. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, - 1980. 191 с.
84. Термины фармакологии и фармации: Словарь/И. С. Чекман, В. А. Туманов, Н. А. Лрганова, 0. К. Усатенко.— К.: Вищ. шк., 1989.—155 с.
85. Технология жиров /Под ред. Жданова-Пушкина М.Н., Миркина Е.Ю.,. Либермана С.Т, Помаренко М.Р. - М.; Л.: Пищепромиздат, 1940. 230с.
86. Технология и стандартизация лекарств. Сб. науч. трудов ГНЦЛС, госкоммедбиопром. / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «Рирег», 1996. 784 с.
87. Технология лекарственных форм: В 2 т. / Р.В.Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и П.Н. / Под ред. Л.А. Ивановой. - М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - 544 с.
88. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: В 2 т. Т.2/ Под ред. И. М. Перцева, И.А. Зупанца. - Х.: Изд-во НФАУ, 1999. Т.2. - 431 с.
89. Фарминдекс. Лекарственные препараты 1997 / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: НПП Морион, 1997. 1030 с.
90. Фицпатрик Т.Е., Джонсон Р., Вулф К. Дерматология: атлас- правочник / Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 1088 с.
91. Фицпатрик Т.Е., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии. М., 1999.-С.385-393.
92. Хойерова Я., Стерн П. Применение простых реологических исследований для сравнения текучести косметических загустителей // SÖFW (русская версия). 2001. - № 2.- С.45-50.
93. Чалмерс Л. Химические средства в быту и промышленности Л.: Химия. -1969. - с.445-456.
94. Чирков А.И. Киликеев А.А. Лекарственные растения в дерматологии и косметике. - М.: Медицина, 1995. - 127 с.
95. Чуралинов Г. Фитотерапия в дерматологии и косметике: Пер. с болг. - София: Медицина и физкультура, 1979.- С. 15; 25;74; 82; 117.
96. Эфирные масла - аромат здоровья / С.С. Солдатченко Г.Ф. Кащенко, А.В. Пидаева, М.И. Гладун/ Под ред. С.С. Солдатченко. - Симферополь, 1997. - 165 с.
97. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ / Т.В. Пастушенко, Л.Б. Маруший, А.А. Жуков, Ю. А. Пилипенко // Гигиена и санитария. 1985. - № 6. С. 46-49.
98. Явнюк В. В. Диане-35. Эффективное решение проблемы акне и гирсутизма //Аптека.— 2000.—№ 15.— С. 7.
99. Ягодка В.С. Лекарственные растения в дерматологии и косметологии/ Отв. ред. Скрипкин Ю.К. Киев: Наук. думка, 1991. - С.86-171; 272.
100. Altman P. M. Australian tea tree oil // Australian Journal of Pharmacy.- 1988. Vol.69. -№6. Р. 276-278.
101. Anjnymous. Drag for acne //The medical letter., 1980. - № 4 . Р. 22- 31.
102. Anonymous. Retinoic acid and sun caused skin cancer. FDA Drug Bulletin // Antimicrobial Chemotherapy. - 1995. -. Vol. 4. - №5. Р. 40-48.
103. Apted J. H. Contact dermatitis associated with the use of tea-tree oil // Australian Journal of Dermatology. 1991. - Vol 32. - №6. - Р. 177.
104. Barnetson S. C., Dr. Bassett I., Dr. Pannowitz D. Products for the treatment of acne. // Medical Journal of Australia. - 1990. - № 9 (Oct ). - Р. 201-205.
105. Bergfeld WF, Odom RB. New perspectives on acne. Clinician //Clevel Clin Found. - l994. - Vol 12 (2). - №4. - Р. 132.
106. Bischoff K, Guale F. Australian tea tree (Melaleuca alternifolia) oil poisoning in three purebred cats. // J Vet Diagn Invest. 1998. - Apr. 10(2). - P 208-210.
107. Burton J.L. et al. The prevalence of acne vulgaris in adolescence // British Journal of Dermatology. 1971. - Vol 85. - №9. - Р. 119.
108. Buxton PK. Acne and Rosacea // British Medical Journal. 1988. - Vol 296. - №4.- Р. 41-45.
109. Bye P. The problem of acne // British Journal of Sexual Medicine. 1984. - № 1 Р. 34-38.
110. Carson, C. F. & Ri1ey, T. V Antimicrobial activity of the essential oil of Melaleuca alternifolia // Letters in Applied Microbiology.-1993. № 16. - Р. 4955.
111. Castro M, Rozadilla A, Azяon A, Masana L. Acne conglobata and arthritis (letter). J. An Med Interna. 1993. - Mar. 10(3). - P 150.
112. Champion RH, Burton JL, Ebling FJG. Textbook of dermatology. Oxford: 5th ed., Blackwell Scientific Publications, 1993. 700 Р.
113. Christiancen JV et al. Topical Retinoic acid in acne vulgaris: a controlled clinical trial // Dermatologia. 1974. - Vol 148. Р. 82.
114. Clark C. Acne--general practice management (see comments) // J. Practitioner. 1993. - Feb. 237(1523). - P 160-164.
115. Consumers Association. Acne Today // Drug and Therapeutica Bulletin 1984. - Vol 22. - Р. 93-96.
116. Cooper AJ. Isotretinoin: which dosage? //Australia’s J Dermatol. 1997. - Nov. 38(4). - P 183-184.
117. Cox SD, Mann CM, Markham JL, Bell HC, Gustafson JE, Warmington JR, Wyllie SG. The mode of antimicrobial action of the essential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil).// J Appl Microbiol. 2000. - Jan. 88(1). - P 170-175.
118. Culiffe WJ, Cotterill JA The Acnes. - 1975. Р. 24-35.
119. Cuniffe J & Cotteril JA. The acnes Philadelphia: WB Sanders.
120. Cuniffe WJ Acne Vulgaris: pathogenesis and treatment. // British Medical Journal. - 1980. - №2. Р. 94.
121. Cuniffe WJ. Evolution of strategy for the treatment of acne // Journal of the American Academy of Dermatology 1987. -№ 16. Р. 591-599.
122. Davies M & Marks R. Studies on the effect of salicylic acid on normal skin.// British Journal of Dermatology. 1976. - № 97. Р. 187.
123. Diedrich C. M., Simons A. Das Teebaumöl Praxisboch. München: Verlag Schrz., 1995. 154 s.
124. Ede M A Double blind comparative study of Benzoyl Peroxide in acne // Curret Therapeutic research. 1973. - Vol. 15. Р. 624.
125. Faure M. Acne. Etiology, physiopathology, diagnosis, treatment // J. Rev Prat. 1993. -May 15. 43(10). - P 1301-1305.
126. Fitzpatrick TB, Eisen AZ Wolff K. et al. Dermatology in General Medicine - New York: MkGraw-Hill. - 1993. 470 р.
127. Food and Drug Administration. Topical Acne Drug Products for over the counter human use // Federazl Register. 1982. March. Р. 12430-12433.
128. Foster, Steven. Why the to-do about tea tree?// J. Vegetarian Times. 1995.- Oct. - Р.93-93.
129. Fulton JE Jr, Farzad-Baksshandeh A & Bradley S. Studies on the mechanism action of topical benzoil peroxide and Vitamin A acid in acne vulgaris // Journal of Cutaneoous Pathology. 1974. - №1. Р. 191-200.
130. Fulton JE Jr, Ray SR, Fulton JE. Comedogenicity of current therapeutic products, cosmetics, and ingredients in the rabbit ear // Journal Am Acad Dermatol.- 1984. - №10 (1). - Р.96-105.
131. Geissman T.A. Chemistry of flavonoid compounds. New York: Pergamon Press, 1962. 660 р.
132. Glewig G. Kligman AM. Acne and Rosacea, Second Edition, Benzoil Peroxide. - 1990. Р. 560-568.
133. Hammer K. A., Carson CF, Riley T. V.// Journal Appl. Microbiol.- 1999.- № 86(3). - P 46-52.
134. Hoefler U. KO HL & Pulverer G. Antimicrobal susceptibility of Propionibacterium acnes and related microbal species // Antimicrobial agents and Chemoteraphy. 1976. Vol. 10. Р.387-394.
135. Holland KT, Ingham E & Cunliffe WJ. A review: The microbiology of acne // Journal of App Bacteriology. 1981. - № 51. Р. 15-25.
136. Ingham E Gowland G. Ward RM et al. Antibodies to P. acnes // British Journal of Dermatology. 1987. Vol. 16. Р. 805-812.
137. Janniger CK. Neonatal and infantile acne vulgaris // J. Cutis. 1993. - Jul. 52(1). - P 16.
138. Kligman AM. Posladolescent acne in women// J. Cutis. 1992. - № 48. Р. 7577.
139. Kligman AM., Kligman LM. Carcinogens show comedogenic activity: a poential animal screen for tumorigenic substances //Cancer Lett. 1994. Vol.87. - Р. 171-178.
140. Knight TE, Hausen BM. Melaleuca oil (tea tree oil) dermatitis // J. Am Acad Dermatol. - 1994 Mar. 30(3). - P 423-7.
141. Leeming JP, Holland KT & Cuniffe WJ. The pathological and ecological significance of microorganisms colonising acne vulgaris comedones //Jornal of Medical Microbiology. 1985. - № 20. - Р. 11-16.
142. Lerner MR & Lerner AB Dermatologic Medication. - Chicago: Interscience Publishers, 1960. Р. 360-381.
143. Leyden JJ, Shalita AR. Rational Therapy for acne vulgaris: an update on topical treatment // Journal of the American Academy of Dermatology. 1986. - № 15. Р. 907-914.
144. Mann CM, Cox SD, Markham JL. The outer membrane of Pseudomonas aeruginosa NCTC 6749 contributes to its tolerance to the essential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil// Lett Appl Microbiol. 2000. - Apr. 30(4). - P 294-297.
145. Mann CM, Markham JL. A new method for determining the minimum inhibitory concentration of essential oils // J. Appl Microbiol. 1998. - Apr. 84(4). - P 538-544.
146. Marks R. Acne ans Rosaceae // Practioner. 1977. -№ 219. Р.40.
147. Martindale Extra Pharmacopoeia, 27-th ed. London, Pharmaceutical Press, 1977. Р.212.
148. Melski JW & Arndt KA. Topical therapy for acne // New England Journal of Medicine. 1980. Vol.84 Р. 53.
149. Menon M, Ghorbani A, Sloan L, et al. Common Skin disorders. Editors Eric T. Herfindal, Pharm. D., MPH., Disk R.., Gourley, Pharm. D. Textbook of terapeutics: drug and desiase menegement. Sixth. Edition. 1998. - Р. 337.
150. Mills CM, Peters TJ, Finlay AY. Does smoking influence acne?// J. Clin Exp Dermatol. 1993. - Mar. 18(2). - P 100-101.
151. Mills OH & Kligman AM. Is sulphur helpful in acne vulgaris? // British Journal of Dermatology. 1972. - № 86. Р. 120.
152. Mills OH & Kligman AM. Ultraviolet phototherapy and photochemotherapy of acne vulgaris// Archives of Dermatology. 1978. - №14. Р.21.
153. Morgan JK. Latrogenic epidermal hypersensitivity // British Journal of Clinical Practice. - 1968. - № 22. Р. 261.
154. Motley RJ, Finlay AY. How much disability is caused by acne? // Clin Exp Dermatol. 1989. - P.194-198, 276-278.
155. Pace WE. A benzoyl peroxide sulphur cream for acne vulgaris // Canadiane Medical Association Journal. 1965. - №93. Р. 252.
156. Pedace FJ & Stoughton R. Topical Retinoic acid in acne vulgaris // British Journal of Dermatology. - 1971. -№ 84. Р.465.
157. Phillips SB, Kollias N, Gillies R, Muccini JA, Drake LA. Polarized light photography enhances visualization of inflammatory lesions of acne vulgaris. //J Am Acad Dermatol. 1997. - Dec. - 37(6). - P 948-952.
158. Phillips SB, Kollias N, Gillies R, Muccini JA, Drake LA. Polarized light photography enhances visualization of inflammatory lesions of acne vulgaris // J Am Acad Dermatol. - 1997. - Dec. 37(6). - P 948-952.
159. Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea, 2nd ed. Berlin, Springer Vtrlag. 1993. Р. 112.
160. Protey C. George D. Leech RW et al. The mode of action of ethyl lactate as a treatment for acne. lesions // British Journal of Dermatology. 1984. - № 11. Р. 475-485.
161. Rossen MH, Roed-Petersen J. Acne vulgaris // J. Ugeskr Laeger. - 1993 Mar 15. 155(11). - P 775-778.
162. Rothman KF, Lucky AW. Acne vulgaris // J. Adv Dermatol. - 1993. - №8. - 347-374; discussion 375.
163. Rrasner EB. Treatment of acne in general practice // Practitioner. - 1972. №3. - Р. 541.
164. Schutte H. Cuniffe WJ & Foster RA. The short term effects of benzoil peroxide lotion on the resolution of inflamed acne lesions // British Journal of Dermatology. 1982. - №4. Р. 91-94.
165. Vasarinnsh P. Вenzoyl peroxide sulfur lotions. A histological study // Archives of Dermatology. 1968. - №3. - Р. 96, 183.
166. Vershoore M Aspects hormonaux de l’acne. Anneles de Dermatologie et de Venerologie. - 1987. №114. Р. 429-454.
167. Villas Martяinez F, Joral A, Garmendia FJ. Allergy to benzoyl peroxide in an anti-acne gel (letter) // J. Aten Primaria. 1997/ - Oct 31. 20(7). - P 397-8.
168. Waniorek Linda und Axel. Teebaum-öl : ein Elixier für Körper und Seele. München: mvg-verlag, 1996.- 156 s.