РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ТРОМБОФЛЕБІТУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК: 615.454.1.014:616.14-002

ЗАГОРІЙ ГЛІБ ВОЛОДИМИРОВИЧ

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ
ФОРМИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ТРОМБОФЛЕБІТУ

15.00.01. Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Чуєшов Владислав Іванович
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків - 2004

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 5
ВСТУП .6
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ ВАРИКОЗНОЇ ХВОРОБИ НИЖНІХ КІНЦІВОК 10
1.1. Етіологія, патогенез і терапія хронічної венозної недостатності та тромбофлебіту поверхневих вен .........................................................10
1.2. Сучасні антитромботичні засоби та їх клініко-фармакологічна характеристика......................................................17
1.3. Сучасна класифікація та фармакологічна характеристика нестероїдних протизапальних засобів .......22
1.4. Біофармацевтичні аспекти розробки мазей.........................26
ВИСНОВКИ ...............................................................................................32

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..............................33
2.1. Теоретичне обґрунтування складу мазі комбінованої дії для лікування тромбофлебіту............................................................................................33
2.2. Характеристика об’єктів дослідження............................................35
2.3. Методи дослідження.........................................................................39

РОЗДІЛ 3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ МАЗІ..................................................................45
3.1. Вивчення протимікробної активності зразків мазі з мірамістином, димексидом та кислотою мефенаміновою на різних основах...........................................................................................................................45
3.2. Дослідження вивільнення кислоти мефенамінової з мазевих основ..........................................................................................................................51
3.3. Дослідження осмотичних властивостей мазевих основ...............55
3.4. Вибір мазевої основи та концентрації гепарину у складі мазі на підставі фармакологічних досліджень................................................................57

3.5. Вибір концентрації мірамістину та димексиду .............................63
3.6. Експериментальне обґрунтування вмісту проксанолу-268 у складі носія мазі ...............................................................................................................64
3.7. Розробка і обґрунтування технології мазі Веногепар”.........................................................................................................................67
3.8. Розробка пристрою для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота і його випробування......................................78
ВИСНОВКИ...................................................................................................82
РОЗДІЛ 4. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ МАЗІ ВЕНОГЕПАР” ТА РОЗРОБКА МЕТОДІВ АНАЛІЗУ.......................................83
4.1. Вивчення структурно-механічних властивостей мазевої основи та мазі ”Веногепар”...................................................................................................83
4.2. Вивчення осмотичних властивостей мазі Веногепар”................86
4.3. Дослідження рН мазі........................................................................87
4.4. Термогравіметричний аналіз мазі та діючих речовин..................88
4.5. Розробка методик якісного і кількісного визначення діючих речовин...........................................................................................................................92
4.6. Вивчення стабільності мазі в процесі зберігання........................102
ВИСНОВКИ.................................................................................................108

РОЗДІЛ 5. ВИВЧЕННЯ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ МАЗІ ВЕНОГЕПАР”......................................................................109
5.1. Визначення протизапальної активності мазі Веногепар.” на моделі карагенінового набряку..109
5.2. Дослідження антитромботичної дії мазі Веногепар”112
5.3. Вивчення токсичності мазі "Веногепар" в субхронічному
досліді ..117
ВИСНОВКИ.................................................................................................121

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.............................................................................122
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ.............................................................................124
ДОДАТКИ....................................................................................................140

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД - аналітична нормативна документація
ЗАТ ФФ „Дарниця” Закрите акціонерне товариство „Фармацевтична фірма „Дарниця”
ВАТ відкрите акціонерне товариство
ВНЗ вищий навчальний заклад
ВХВНК варикозна хвороба вен нижніх кінцівок
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА - диметилформамід
ДФ Державна фармакопея
КУО колонієутворюючі одиниці
НПЗЗ - нестероїдні протизапальні засоби
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ОД одиниця дії
ПАР поверхнево-активна речовина
ПГ - простогландин
ПЕО поліетиленоксид
ТФС тимчасова фармакопейна стаття
ЦОГ - циклооксигеназа
ЦНДЛ Центральна наукова дослідна лабораторія

ВСТУП

Актуальність теми. За даними медичних статистичних досліджень, захворюваннями венозної системи нижніх кінцівок страждає понад 20% населення, що обумовлює медико-соціальне значення проблеми. Крім того, в значній кількості випадків (майже 1%) при цій патології виникають ускладнення, які супроводжуються стійкою та тривалою інвалідизацією пацієнтів [71, 109].
Дотепер залишається також проблема лікування варикозної хвороби та її ускладнень, що потребує розробки нових лікарських засобів, в тому числі для місцевого застосування. Асортимент вітчизняних препаратів для місцевого лікування тромбофлебіту обмежений, не завжди відповідає вимогам щодо ефективності та безпеки їх застосування. Крім того, більшість препаратів містять тільки одну-дві діючих речовини , що призводить до однонаправленості дії. В зв’язку з цим розробка та впровадження нових ефективних препаратів, що мають комплексний вплив на патологічний процес залишається актуальною задачею сучасної фармації. Використання лікарських засобів комбінованої дії дозволяє комплексно впливати на перебіг патологічного процесу, підвищити ефективність терапії та знизити ризик виникнення можливих ускладнень [65, 67].
Викладене обумовлює актуальність і перспективність створення нових лікарських препаратів, які за складом діючих та допоміжних речовин відповідають вимогам сучасної медицини.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (№ державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета та задачі дослідження. Розробка науково-обгрунтованого складу , технології та методик контролю якості мазі для лікування тромбофлебіту.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:
- проаналізувати літературні джерела з питань місцевої терапії варикозної хвороби нижніх кінцівок та тромбофлебіту;
- провести комплексні фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні, біофармацевтичні та фармакологічні дослідження для створення оптимального складу мазі комбінованої дії;
- розробити та обґрунтувати технологію приготування мазі;
- провести фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження властивостей мазі;
- розробити методи контролю якості лікарської форми;
- вивчити специфічну активність та біологічну нешкідливість розробленого препарату;
- розробити необхідну аналітичну нормативну документацію на запропонований лікарський препарат.
Об’єкт дослідження - гідрофільні, гідрофобні, абсорбційні мазеві основи, субстанції кислоти мефенамінової, гепарину натрію, мірамістину, троксерутину, димексиду, мазь комбінованої дії під умовною назвою Веногепар”.
Предмет дослідження - розробка складу та технології лікарського препарату для місцевого лікування тромбофлебіту, дослідження фізико-хімічних, біофармацевтичних властивостей розробленого складу мазі, вивчення його специфічної фармакологічної активності та нешкідливості.
Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач були використані органолептичні, технологічні, біофармацевтичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та біологічні методи, які дозволяють проводити об’єктивну оцінку якісних характеристик мазі на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично та експериментально обгрунтовано склад та раціональну технологію нового лікарського препарату у формі мазі, яка містить гепарин натрію, кислоту мефенамінову, мірамістин, троксерутин та димексид у якості діючих речовин. Носієм цього засобу обрана основа на базі проксанолу-268.
Вперше вивчені фізико-хімічні властивості мазі та стабільність у процесі зберігання. Визначені умови та термін зберігання.
Вперше доведена потенцююча дія кислоти мефенамінової та димексиду на протимікробну активність мірамістину.
В експерименті на лабораторних тваринах доведена біологічна нешкідливість і специфічна активність мазі комбінованої дії.
Розроблено пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохоту ГІЛ-32 та проведені його випробування.
За одержаними результатами досліджень подана заявка на винахід до Інституту промислової власності (реєстраційний номер заявки № 2004032285 від 29.03.2004 р.)
Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат мазь „Веногепар” для комплексного лікування тромбофлебіту та його ускладнень.
Розроблено тимчасовий технологічний регламент виробництва мазі Веногепар”, а також проект АНД, що містить опис методик контролю якості препарату. Технологія виробництва мазі апробована в умовах промислового виробництва на ЗАТ „Фармацевтична фірма Дарниця”.
Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес ряду вищих навчальних закладів України.
Особистий внесок здобувача. Автором здійснено пошук та аналіз даних літератури з проблем, що вирішуються. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад і технологію мазі Веногепар”; вивчено вплив природи мазевих основ на активність діючих речовин; проведено фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження мазі; відпрацьовані методики кількісного та якісного аналізу препарату. Результати випробувань статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом. Розроблено тимчасовий технологічний регламент та проект аналітичної нормативної документації; проведені доклінічні дослідження мазі. Наукові праці опубліковані у співавторстві з Чуєшовим В.І., Рубан О.А., Беркало Н.Н., Грудько В.О., Чуєшовою Г.Ю., Чуєшовим О.В., Заікіним А.П., Яковлевою Л.В.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на:
ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. - Харків, НФаУ, 2003р.
Всеукраїнський науково-практичній конференції „Фармація ХХІ століття”. - Харків, НФаУ, 2002р.
ІІІ Всеукраїнської конференції „Клінічна фармація в Україні”. - Харків, НФаУ, 2002р.
Українській науково-практичній конференції М’які лікарські засоби в сучасній фармації і медицині”. - Харків, НФаУ, 2002р.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, у тому числі 5 наукових статей у фахових журналах та 3 тези доповідей.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На основі фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень розроблено склад і технологію мазі для лікування тромбофлебіту та варикозної хвороби вен нижніх кінцівок.
2. Як діючі речовини до складу мазі введені гепарин натрію, кислота мефенамінова, троксерутин, мірамістин, димексид.
3. За результатами мікробіологічних досліджень обрано оптимальну концентрацію мірамістина - 0,5% та димексида 3 % у складі мазі. Фармакологічними дослідженнями обґрунтовано концентрацію гепарину натрію - 10 000 ОД у 100 г мазі.
4. На підставі дослідів по вивченню кінетики вивільнення кислоти мефенамінової з мазевих основ, мікробіологічних, фармакологічних досліджень, вивчення осмотичних властивостей мазевих основ обрано оптимальний носій для мазі основу на базі проксанолу 268 з ПЕО 1500, осмотичні властивості якої дозволяють запобігати пошкоджуючій дії на грануляційні тканини та забезпечують усунення гнійного виділення.
5. Розроблена технологія мазі під умовною назвою „Веногепар”. На підставі дисперсного аналізу встановлений раціональний путь введення кислоти мефенамінової до складу мазі у вигляді концентрату у пропіленгліколі. За допомогою термогравіметричного аналізу обрана оптимальна температура введення діючих речовин в мазеву основу.
6. Розроблено пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохоту та проведені його випробування.
7. Визначені структурно-механічні властивості мазевої основи та мазі „Веногепар”. Доведено, що консистенція розробленої мазі та мазевої основи є задовільною. Обмежені реограми плину мазі розташовуються в зоні реологічного оптимуму, що підтверджує задовільну її намазуваність.
8. Досліджені осмотичні властивості розробленої мазі та мазевої основи. Встановлено, що вони залежать від рН середовища для діалізу, тобто від фази перебігу ранового процесу.
9. Розроблені методики якісного і кількісного аналізу компонентів мазі, які дозволяють контролювати якість в процесі виробництва та зберігання препарату.
10. Вивчена стабільність мазі при зберіганні і встановлений термін придатності препарату 2 роки. Методом термогравіметрії встановлено відсутність взаємодії між діючими речовинами у складі мазі.
11. Фармакологічними дослідженнями доведена висока протизапальна та антитромботична активність розробленої мазі та її нешкідливість при тривалому місцевому нанесенні на шкіряний покрив.

12. За результатами проведених досліджень розроблена необхідна нормативно-технічна документація, яка підготовлена до представлення в Державний фармакологічний центр МОЗ України. Впровадження мазі „Веногепар” у промислове виробництво планується на АТ ФФ „Дарниця” м. Київ.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Авдонин А.Д., Дадешидзе И.А., Маравина И.Н. Технология мягких лекарственных форм с фенольным гидрофобным препаратом прополиса //Реализация науч. достижений в практ. фармации: Тез. докл. респ. науч. конф., 16-18 окт. 1991 г. Х., 1991. - С. 61.
2. Аль Кусус Башар Набих Бешарех. Нестероидные противовоспалительные препараты как противомикробные средства: Дис. канд. биол. наук: 03.00.07-Х., 1998.-149с.
3. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике. - М., 1974. - C.7 - 54.
4. Алябьева А.П., Анисимова Т.Ф., Трусова Т.М. Лечение заболеваний суставов аппликациями диметилсульфоксида (ДМСО) //Терапевт. архив. - 1979. - N 7. - С. 52-55.
5. Алябьева А.П., Симонова М.В., Муравьев Ю.В. Диметилсульфоксид (ДМСО) в комплексном лечении синдрома Шёгреня. // Терапевт. архив. - 1981.- N 1. - С.87-89.
6. Андреев С.Е., Зверевич В.В., Перов В.А. Дробление, измельчение и грохочение полезных ископаемых. М.: Гос. науч.-техн. изд-во. лит.по горному делу. 1981. С.121-124.
7. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: Дис. канд. фармац. наук: 15.00.01.-Х., 1982.-142с.
8. Ахаева Л.Б., Каппасов К.Б. Патоморфологическая характеристика действия на кожу различных мазевых основ// Актуал. вопросы дерматовенерологии.-Алма-Ата, 1986.-С.90-93.
9. Балабанова Р.И., Мач Э.С., Астахова Т.Н. ДМСО как проводник вазоактивных препаратов при лечении системной склеродермии // Терапевт. архив. - 1982. - Т.54, N2. - С.118-121.
10. Банщиков ВМ.,Тенцова А.И.,Ажгихин И.С. Диметилсульфоксид// Фармация.- 1967.-Т.16,№4.- С.70-76.
11. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдимед. 2000. - 141с.
12. Бартенев Г.М., Френкель С.Я. Физика полимеров.-Л.:Химия, 1990.-432с.
13. Батова Р.С., Хромецкий В.Т., Петерсоне Э.Ю. Реологические свойства смесей полиэтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственных форм// Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: Тез.докл. Всесоюзн. конф. Баку,1984.-С.89-90.
14. Безуглая Е.П. Биофармацевтические и технологические аспекты разработки мази для лечения ран в фазе регенерации//Фармаком.-1996.-№4-5.-С.46-69.
15. Берд Р., Стюард В. Явления переноса., -М.:Химия, 1974. - 688с.
16. Білоус С.Б., Федущак Н.К., Зарума Л.Є. Обгрунтування складу та дослідження м’яких лікарських форм з есуланом// Вісник фармації.- 2001.-№3.-С.64.
17. Блатун Л.А., Костюченок Б.М., Шинкевич Л.А. Опыт применения 5% диоксидиновой мази на водорастворимой основе при гнойно-воспалительных процессах в мягких тканях // Антибактериальные препараты. - М., 1985. - С. 98-108.
18. Богачин О.Г., Светличная Н.В. Анализ рынка нестероидных противовоспалительных средств и анальгетиков антипиретиков в Украине// Провизор .- 1999-№5.-С.18-19.
19. Бойко Н.И. Лечение воспалительных инфильтратов димексидом в сочетании с антибиотиками// Клиническая. хирургия--1981.№2.-С.34-36.
20. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. - М.: Медицина, 1984. - 340 с.
21. Вивчення структурно-механічних властивостей багатокомпонентної мазї з гексаметилентетраміном на полієтиленоксидній основі/ В.М.Ковальов, В.І.Чуєшов, О.А. Рубан та ін.// Вісник фармації.-2000.-№4.-С.21-23.
22. Влияние вспомогательных веществ на биодоступность лекарственных препаратов/ А.И.Тенцова, Г.С. Тиколева, А.П. Гарбузова и др.//Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для приготовления лекарственных средств: Тез.докл.-Х., 1982.- С.31-33.
23. Влияние рН на биофармацевтические свойства мази «Гентаксид»/ Е.А.Рубан, И.Л.Дикий, В.И.Чуешов, Е.В.Гладух// Лекарства-человеку: Сб. науч. трудов.-М.-1997.-Т.4.-С.475-477.
24. Влияние степени дисперстности лекарственных веществ на их биофармацевтическую доступность/ А.И.Тенцова, В.С. Сергеев, А.Л. Гарбузова, А.К.Халимов// Фармация.-1977.-Т.26,№4.- С.12-14.
25. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия/ В.Г. Гунько, И.М.Перцев, Б.М.Даценко, С.И.Белов// Фармац. журн. 1991.-№3.-С.62-67.
26. Гавриленко А.В., Скрылев С.И., Радкевич Ф.А. Хирургические методы коррекции клапанной недостаточности глубоких вен нижних конечностей// Ангиология и сосудистая хирургия. - 1997. - № 2. - С. 127 - 134.
27. Генык С.Н., Емельянов С.Ю. Проблемы лечения и профилактики острых венозных эмболических тромбозов // Хирургия. 1996. №2. С. 138 - 140.
28. Гергидзе Г.И. Совершенствование состава и технологии мази "Календула" // Теоретические основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка. - М., 1983. -Т.21. - С.172-177.
29. Глузман М.Х, Башура Г.С., Цагарейшвили Г.В.Поверхностно-активные вещества и их применнение в фармации.- Тбилиси: Мецниереба, 1972.-202с.
30. Голейко Д.М. Розробка складу та біологічна оцінка вагінальних супозиторіїв з флуренізидом: Автореф. дис. ... канд. фармац. наук. - Львів, 1996. - 22 с.
31. Гончаров В.Г. Разработка состава и технологии мазей с сухим экстрактом прополиса для применения в спортивной медицине и дерматологии: Дис. ... канд. фармац. наук:15.00.01 Х., 1988. - 137 с.
32. Государственная Фармакопея СССР. Вып 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. .- 11-е изд -М.: Медицина, 1990. -400с.
33. Государственная Фармакопея СССР.Вып 1.Общие методы анализа..- 11-е изд. М.; Медицина, 1987. - 336с.
34. Грецкий В.М. Основы для медицинских мазей. - М.: Медицина, 1975. - 56 с.
35. Грецкий В.М., Константинов А.В., Малова М.Д. Гормоны в наружной терапии дерматозов.- М.: Медицина, 1981.- 184 с.
36. Грецкий В.М., Тенцова А.И. Полимеры в фармации. - М., 1985. - С.256.
37. Грицюк А.И. Клиническое применение гепарина. К.: Здоровье, 1981.-207с.
38. Грядунова Г.П., Пархоменко Л.В. Технология противоаллергических мазей с фенкаролом // Тез. докл. IY съезда фармац. Литовской ССР. - Каунас, 1987. - С.106-107.
39. Грудько В.А., Загорій Г.В., ЧуешовВ.І. Розробка методики кількісного визначення троксерутину в мазі для лікування варикозної хвороби нижніх кінцівок//Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.:Збірник наук. статей. - Запоріжжя, 2004.-Вип.12.-Т.3.-С.37-42
40. Гунько В.Г., Гунько А.А., Мусиенко Н.М. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ //Хим.-фармац. журн. - 1982. - N 3. - С.83-92.
41. Гунько В.Г., Перцев И.М., Даценко Б.М. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия. // Фармац. журн. - 1991. - N 3. - С.62-67.
42. Гунько В.Г., Перцев І.М., Даценко Б.М. Вивчення кiнетики звільнення метилурацилу з рiзних мазевих основ. // Фармац. журн. - 1980. - N 5. - С.73-74.
43. Даниленко М.В., Туркевич Н.М. Клиническое применение димексида// В кн.: Местноанестезирующие средства. К., 1976. - С.44-46.
44. Державна Фармакопея України.-1-е вид. - Харків: РІРЕГ,2001,-556с.
45. Диагностический справочник терапевта.-Минск.:Беларусь.-1992.-668с.
46. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Автореф. дис. ... д-ра фармац. наук, Харьков, 1985. - 34 с.
47. Дранiк Л.I. М’які лікарські форми та допоміжні речовини для їхнього виробництва // Фармац. журн. - 1990. - N3. - С.45-47.
48. Драник Л.И. Некоторые направления развития мягких лекарственных форм//Актуал. вопросы поиска и технологии лекарств: Тез. докл. респ. научн. конф., сент. 1991г.-Х., 1981.-С.111.
49. Дроговоз С.М., Страшний В.В.. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник.- Х., 2002.-408с.
50. Дядык А.И., Ларина Т.Ф. Нестероидные противовоспалительные препараты. Проблемы терапии// Ліки.-1998.-№3.-с.26-30.
51. Загорій Г.В., Грудько В.О., Чуєшов В.І. Вибір допоміжних речовин мазі з мефенаміновою кислотою для лікування тромбофлебіту// Фармація ХХІ століття: Зб. тез доп. Всеукр. наук.-практ. конф.- Х., 2002.-С.43-44.
52. Загорій Г. Науково-теоретичне й експериментальне обґрунтування технології м’якої лікарської форми мазі Веногепар (робоча назва) вітчизняного виробництва згідно з вимогами GMP ES//Ліки України.-2003.- №2-3.-С.24-26.
53. Загорий Г.В., Чуешов В.И. Изучение осмотической активности мази „Веногепар”// Клінічна фармація.- 2002.- №3.- С.46.
54. Загорій Г.В. Чуєшов В.І., Філімонова Н.І. Мікробіологічне обґрунтування складу мазі для лікування тромбофлебіту// Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія.: Тез. доп. ІІІ Між нар. наук.-практ.конф. Х., 2003.-Ч. 1.- С.123.
55. Задорожный О.В., Рубан Е.А., Чуешов О.В. Разработка составов мазей антимикробного, противовоспалительного и ранозаживляющего действия //Тез. докл. науч.-практ. конф., сентябрь, 1995. Х., 1995. - С.91-92.
56. Заикин А.П., Соболев Г.О., Бондаренко А.С. Устройство для ориентации подачи материала в вибросито// Хим-фармац. журн.- 1978.- №3.-С.139-143.
57. Западнюк М.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Использование в эксперименте.- Киев: Высшая школа, 1983.- 878 с.
58. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза.-Минск,1983,-243с.
59. Иванов О.Л., Потекаев Н.С., Алябьева А.П. Аппликации диметилсульфоксида в терапии узловатой эритемы// Терапевтический архив. 1983.-Т.55, №9.-С.104-107.
60. Исследования реологических свойств мазей с фенольным экстрактом прополиса /А.И.Тихонов, В.Г.Гончаров, А.А.Аркуша, М.В.Полещук//Фармац. журн.- 1988.- №4.-С.53-57.
61. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств/ Н.А.Ляпунов, Н.П.Хованская, Е.П.Безуглая, Н.В.Долейко// Фармаком.-1999.-№2.-С.36-41.
62. Кащеев А.Г. Применение смеси на основе димексида при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и подкожной клетчатки в условиях МПП //Военно-мед. журн. - 1987. N2. - С.74.
63. Кивман Г.Я., Крылов Ю.Ф., Каграманова К.А. Вопросы и методы определения микробной загрязненности нестерильных лекарственных средств: Обзор// Хим.-фармац.журн.- 1983.-Т.17,№6.-С.477.
64. Кириенко А. И., Золотухин И. А. Клексан при лечении острого венозного тромбоза // Терапевтический архив. - 1998. - № 9. - С. 91-92.
65. Кириенко А.И., Золотухин И.А.Острый варикотромбофлебит: диагностика, основные принципы лечения и профилактики//РМЖ.-2000.-Т.7.-№13.-С.600-604.
66. Кириенко А.И., Кошкин В.М., Богачев В.Ю. Лечение острых тромбофлебитов поверхностных вен нижних конечностей.-Мед.-фармац. вестник.-1996.- №3.-С.17-21.
67. Кириенко А.И., Кошкин В.М.Консервативное лечение тромбофлебита поверхносных вен нижних конечностей// Терапевтический архив.- 1995.-Т.67, №4.-С.53-55.
68. Кирюхин Ю.Н., Заславская Р.Г., Драник Л.И. Влияние натуральных и синтетических вспомогательных веществ на реологические свойства мазевых основ/ Фармация.-1984.-Т.33,№6.-С.15-17.
69. Ковалева Н.М. Комплексное лечение больных рожей с применением димексида// Клин. хирургия. - 1981. - N1. -С. 20-22.
70. Ковальов В.М., Чуєшов В.І., Рубан О.А. Вивчення структурно-механічних властивостей багатокомпонентної мазі з гексаметилентетраміном на поліетиленоксидній основі// Вісник фармації.-2000.-№4.-С.21-23.
71. Константинова Г.Д., Зубарев .А.Д. Градусов Е.Г. Флебология.- М.: Изд. Дом Видар. М., 2000. 154 с.
72. Котенко О.М., Гунько В.Г., Живора Н.В. Вивчення фізико-хімічних властивостей мазі „Ліповіт”// Вісник фармації.-1999.-№1.-С.93-95.
73. Кутузова И.В. Создание и исследования мазей препарата биополиен: Дис. ...канд. фармац. наук:15.00.01.- М.,1990. - 197с.
74. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/ Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др.: Под ред. В.В.Меньшикова.- М.: Медицина.- 1987.- С. 122, 179-180.
75. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. В.П.Балуда., З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др.. Томск, 1980, С 18-20.
76. Лекарственные препараты Украины 1999-2000. В 3-х т.-/Х.: «Прапор», изд-во УкрФА, 1999. - 510 с.
77. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств /Изд. Университета Дружбы народов.- М., 1988. - 444 с.
78. Лепахин В.К., Давыдов С.М. Современные аспекты создания и оценки лекарственных форм // Материалы III съезда фармацевтов Армении. - Ереван, 1985. - С.61-63.
79. Листопад А. Современные антитромботические препараты на фармацевтическом рынке Украины// Провизор.-1999.-№18.-С.47-52.
80. Лікарські препарати України. 1999-2000/ Кол. авторів: - В 3-х т. Х.: Прапор, 1999. - 510 с.
81. Лосев Р.З. Гаврилов В.А., Пятницкий А.Г. Комплексное лечение больных варикозной болезни нижних конечностей в амбулаторных условиях и по принципу «стационара одного дня» / Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - №1. С.22-27.
82. Ляпунов Н.А.,Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах//Фармаком. 1999.-№6.-С.10-16.
83. Макаров О.В. Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии.-М., 1998. 261с.
84. Малякова Н.Ф., Ляпунов Н.А., Унербаев Б.А. Биофармацевтическое исследование мази с сульфаниламидом и антисептиком // Актуал проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез. докл. Всесоюзн. науч.- техн. конф., 24-26 окт. 1989 г. Х., 1989. -С.60.
85. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т.- 13-е изд. Х.: Торсинг, 1997. - Т.1. - 560 с.; Т.2. - 592с.
86. Муравьев И.А., Маринина Т.Ф., Савченко Л.Н. Влияние полиэтиленоксидных основ на высвобождение противовоспалительных, химиотерапевтических и гормональных препаратов из мягких лекарственных форм //Синтет. и биолог. полимеры в фармации: Науч. тр. - М.,1990. - Т.28. - С.80-83.
87. Нагорний В.В., Кегін І.Л. Біофармацевтичне обгрунтування нових лікарських форм з натрію нітропрусидом //Тр. межрегион. науч. -практ. конф. урологов.- Запорожье, 1995.- С.69.
88. Намашко М.В. Лечение острого тромбофлебита варикозно-расширеных подкожных вен нижних конечностей // Хирургия. 1998.-№ 3. С. 34-35.
89. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности и лечения // Consilium Medicum. 1999. T.1, № 5.- С. 207-211.
90. Насонов Е.Л., Лебедева О.В.. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии//Провизор.-1996.- №20.- С.18-20.
91. Нестероидные противовоспалительные препараты/ Г.В.Дзяк, А.П.Викторов, Е.И.Гришина.- К.:Морион, 1999.-122с
92. Николаев М.Е., Охрименко Г.Н. Водорастворимые полимеры - Л.: Химия, 1979. - 144 с.
93. Особливості фармакокінетики і біологічна доступність мебетизолу і порацетамолу для ректальних лікарських форм /І.О.Пухальська, В.О.Головкін, В.О.Борищук та ін.// Фармац. журн.- 1993.- №5.- С.70-72.
94. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 464с.
95. Перцев I.М., Чуєшов В.I., Шевченко Л.Д. Вивiльнення стрептомiцину сульфату(S35) з мазей, приготовлених на рiзних мазевих основах//Вiсник фармацiї.- 1994.- №1-2.-С.114.
96. Перцев И.М. Методические аспекты создания мягких лекарств в форме мазей // Всесоюзн. научн. конф.: Тез. докл.- Баку, 1984.- С.27-28.
97. Перцев И.М., Даценко Б.М., Дмитриевский Д.И. Осмотически активные лекарственные гели для лечения воспалительных процессов// Технолог. аспекты создания лекарственных форм: научн. тр.- ВНИИФ, 1986. - Т. 24. - С. 94-98.
98. Перцев И.М., Десенко В.Ф., Гунько В.Г. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия // Фармац. журн.- 1991.-№1.- С. 46-51.
99. Перцев. И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация. -1990.-Т.39,№5.-С.73-79.
100. Печенежська Л.О., Пімінов О.Х. Біофармацевтичне обгрунтування технології мазі з ротоканом// Вісник фармації.-2000.- №2.-С.33-36.
101. Пімінов О.Х.,Деримедвідь Л.В., Левенко А.С.Створення нової комплексної мазі для лікування місцевих трофічних порушень// Вісник фармації.-2001.-№3.-С.60.
102. Подымова С.Д. Современная лабораторная диагностика заболеваний печени //Клинич.медицина.- 1981.- Т. 59, № 4.- С. 104-109.
103. Применение ДМСО для лечения гнойных ран /М.В. Даниленко, М.П. Павловский, Н.И. Бойко, В.И. Башлай// Хирургия. -1980. - N1. - С.8-12.
104. Пучкан Л.А., Головкин В.А., Стец В.Р. Биофармацевтическое изучение бутадион-димедроловой мази // Фармация.-1985.- Т.34, N 1.- С. 44-47.
105. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев/ Н.А. Ляпунов, Е.П.Безуглая, Н.Г.Козлова и др // Фармаком.-1999.-№3/4.-С.61-64.
106. Рубан Е.А., Дикий И.Л., Чуешов В.И. Влияние рН на биофармацевтические свойства мази «Гентаксид». Лекарства-человеку: Сб. научных трудов.- М. - 1997. - Т.IV. - С.475-477.
107. Рубан О.А., Цейтлін М.А., Перцев І.М. Вивчення структурно-механічних властивостей поліетиленоксидних основ і мазі з гентаміцину сульфатом і димексидом //Вісник фрамації. - 1997.- №2(16). - С.26-29.
108. Руксин В.В.. Тромбозы в кардиологической практике.-СПб:Невский диалект, М: БИНОМ, 2001.-125с.
109. Савельев В.С., Гологорский В.А., Кириенко А.И. Флебология: Руководство для врачей / Под ред. В.С. Савельева. М.: Медицина, 2001. 664с.
110. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я. Лекарственная терапия воспалительного процесса.- М., - 1988. - С.199-203.
111. Соболева В.О., Холуп'як I.Ю., Кабачний Г.I. Порiвняльна характеристика антибактерiальних властивостей i протизапальної дiї м'яких лiкарских форм на рiзних основах/Фармац. журн. - 1990. - N5.- C.68-69.
112. Соллогуб Л.В., Шмулович В.Г. Влияние природы основы, вида упаковки и условий хранения на стабильность суппозиториев с эуфиллином // Науч. тр. ВНИИФ. - 1990. - Т.28.-С.114-118.
113. Суслина С.Н. Разработка составов и технологий мазей и геля с маслом Витон для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи.:Автореф. Дисс. канд.фарм. наук. НИИ фармации МЗРФ 2000.-С.23.
114. Сухарев И.И., Гуч А.А., Медведецкий Е.Б. Хроническая венозная недстаточность нижних конечностей у больных с посттромбофлебитическим синдромом // Клінічна хірургія. - 2000. -№9. - С.5 - 7.
115. Тенцова А.И. Современное состояние и перспективы развития биофармацевтических исследований// Науч.- тех. прогресс и оптимизация технолог. процессов создания лекарственных препаратов: Тез. докл. Всесоюзн. науч.- техн. конф., май 1987. - Львов, 1987. - С.12-13.
116. Технология и стандартизация лекарств: Сб. науч. тр.- ООО «Рирег», 1996.-784с.
117. Тихонов В.Н. К оценке изменений массы внутренних органов животных в токсико-гигиенических исследованиях// Гигиена и санитария.- 1981.- № 7.- С. 58-59.
118. Тихонова С.О., Хохленкова Н.В., Ярних Т.Г. Розробка та дослідження мазі з фенольним гідрофобним препаратом прополісу// Вісник фармації .-2000.-№2.-С.26-28.
119. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Ягупольский Л.М. Мефенаминовая кислота нестероидное противовоспалительное средство//. Хім.- фарм. журн.- 1977.-№5.-С 123-126.
120. Устройство для равномерного распределения исходного материала по ширине вибрационного грохота и его испытание/А.П. Заикин, Е.А. Рубан, Г.В. Загорий, О.В. Чуєшов, В.И. Чуєшов// Обработка дисперсных материалов и сред.: Междунар. период. сб. научн. тр.- Одесса, 2001.- Вып.11.- С.54-57.
121. Фармакология в схемах и таблицах: Учебное пособие //Под. ред. С.М. Дроговоз, И.М. Рыженко, Л.В. Деримедведь и др.-Х.,1999.-С.41-42.
122. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств/ Под ред. И.М.Перцева, И.А.Зупанца. Х.: Изд-во НФАУ, 1999. Т.2.-443с.
123. Фарминдекс 97.-Лекарственные препараты.-К.:НПП «Морион ЛТД»,1997.-1030 с.
124. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы: Пер. с франц. М.: Медицина ,1986. 336с.
125. Фесенко В.П., Кривошеин Ю.С., Могилястый А.А.Изучение иммуномодулирующих свойств мирамистина при местном лечении экспериментальных гнойных ран// Вестник нучных исследований.-1995.-№2.-С.32-40.
126. Фізико-хімічні дослідження мазі для лікування тромбофлебіту/ Г.В. Загорій, Г.Ю. Чуєшова, О.А. Рубан, В.І. Чуєшов //Вісник фармації.- 2002.-№2(30).-С.26-30.
127. Халєєва О.Л., Перцев І.М., Дикий І.Л. Розробка складу та дослідження мазі з антимікотичною активністю //Фармац. журн. - 1995. - №3. - С.87-90.
128. Чайка Л.А. Лекарственная форма: Биофармацевтические аспекты влияния на биодоступность и фармакодинамику лекарств// Фармаком.- 1994. - №10/11. - С.2-7.
129. Шашков В.С., Модин А.Ю, Шашков А.В. Вопросы экстремальной и клинической фармакологии венотропных лекарственных средств /