РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНий фармацевтичний Університет

На правах рукопису

Щебликіна Людмила Іванівна

УДК 615.454.2:615.451.16:638.138.1

Розробка складу та технології
супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
заслужений діяч науки
і техніки України,
доктор фармацевтичних
наук, професор
ТихоновО.І.

Харків-2003

ЗМІСТ

стор.

ВСтуп.....................................................................................................

5

Розділ 1

СУЧАСНІ АСПЕКТИ СТВОРЕННЯ СУПОЗИТОРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ У АНДРОЛОГІЇ ТА ПРОКТОЛОГІЇ.......................................................

10

1.1

Апітерапія статевих розладів.................................................

10

1.2

Фармакотерапія запальних проктологічних захворювань..

18

1.3

Можливість застосування ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного у андрології та проктології...............

21

1.4

Перспективи створення ректальних лікарських форм.........

26

Висновки..................................................................................................

33

РОЗДІЛ 2

ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.........................................

35

2.1

Об’єкти дослідження..............................................................

35

2.2

Методи дослідження..............................................................

38

2.2.1.

Фізико-хімічні методи дослідження.............................

38

2.2.2.

Структурно-механічні методи дослідження................

41

2.2.3.

Біологічні методи аналізу.............................................

43

Висновки..................................................................................................

46

Розділ 3

Розробка складу та технології супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного.....

47

3.1

Експериментальне обгрунтування складу супозиторіїв та вибір концентрації діючої речовини......................................

47

3.1.1

Вибір оптимальної концентрації ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного...................................

48

3.1.1.1.

Скринінгове вивчення ‘‘in vivo’’ анаболічних та андрогенних властивостей ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного..............................

49

3.1.1.2.

Скринінгове вивчення протизапальної дії супозиторіїв з ЛЕОБ................................................

54

3.1.2.

Вибір допоміжних речовин при розробці складу супозиторіїв з ЛЕОБ.....................................................

56

3.1.2.1.

Структурно-механічний аналіз властивостей супозиторіїв з ЛЕОБ................................................

61

3.1.2.2.

Експериментальне вивчення швидкості вивільнення ЛЕОБ із гідрофобних супозиторних основ.........................................................................

67

3.1.2.3.

Підбір антиоксидантів до складу супозиторіїв......

71

3.1.2.4.

Вивчення сумісності лікарської речовини, антиоксиданту та супозиторної основи.................

74

3.2

Розробка технології супозиторіїв..........................................

81

Висновки..................................................................................................

86

Розділ 4

фізико-хімічні дослідження та розробка методИК аналізу супозиторіїв Поленфен”.......................................

87

4.1

Дослідження органолептичних та фізико-хімічних властивостей супозиторіїв Поленфен”. Розробка методик якісного та кількісного аналізу..............................................

87

4.2

Вивчення стабільності супозиторіїв у процесі зберігання

99

Висновки..................................................................................................

102

Розділ 5

Вивчення біологічних властивостей ЛІПОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ОБНІЖЖЯ БДЖОЛИНОГО та СУПОЗИТОРІЇВ на його основі.........................................................................................

103

5.1

Експериментальне вивчення впливу ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного на статеву поведінку самців щурів............................................................................................

103

5.2

Вивчення ефективності супозиторіїв з ЛЕОБ на моделі фенолового проктиту.................................................................

113

5.3

Вивчення гострої токсичності супозиторіїв з ЛЕОБ при ректальному введенні на щурах.................................................

120

5.4

Вивчення алергізуючих властивостей супозиторіїв з ЛЕОБ....

122

5.5

Вивчення місцевоподразнюючої дії супозиторіїв з ЛЕОБ.......

123

5.6

Вивчення хронічної токсичності супозиторіїв з ЛЕОБ............

124

Висновки....................................................................................................

126

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.........................................................................

128

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ................................................

130

ДОДАТКИ.................................................................................................

145

ВСТУП

Актуальність теми. Розв’язання проблеми забезпечення населення України високоефективними препаратами потребує розширення виробництва вітчизняних лікарських засобів та поновлення існуючого арсеналу ліків, що зберігають та продовжують життя людини.
Проблема пошуку раціональної терапії для лікування та профілактики статевих розладів у чоловіків набуває все більшого значення. Регуляція статевої поведінки досить складна, її коригування являє собою важку задачу. Треба приймати до уваги, що кожен третій випадок статевої немічності обумовлен побічним проявом фармакологічних препаратів (А.Ф.Синяков, 1991), а тому і лікування краще проводити лікарськими засобами природного походження. Гармонійне поєднання складових діючих речовин, висока біодоступність, низька токсичність обумовлює перспективність їх використання при розробці нових лікарських препаратів, а завдяки синхронній взаємодії з організмом людини, вони виявляють стійкий позитивний вплив.
Ректальний шлях введення ліків не втрачає своєї актуальності й сьогодні, що зумовлено практичною відсутністю негативних ефектів, притаманних пероральним та ін’єкційним лікам. Слід відзначити обмеженість номенклатури вітчизняних ректальних лікарських форм. На фармацевтичний ринок України поставляють супозиторні ліки більше 50 фармацевтичних фірм з 23 країн світу. Власне ректальні лікарські препарати вітчизняного виробника займають 18,8%, а 56,4% є переважно іноземного виробництва (І.М.Перцев та ін., 2001).
Враховуючи вищевикладене проблема створення вітчизняних лікарських засобів відкриває сприятливу перспективу для насичення фармацевтичного ринку препаратами для андрологічної практики та проктології і є надзвичайно актуальною.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідницьких робіт Національного фармацевтичного університету (№держреєстрації 0198U007008) і проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обгрунтованого складу та технології ректального препарату у формі супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного (ЛЕОБ) для застосування в андрологічній практиці та проктології.
Для досягнення поставленної мети необхідно було вирішити наступні завдання:
-зібрати, проаналізувати та узагальнити дані літератури з питань створення ректальних лікарських форм та фармакотерапії запальних проктологічних захворювань, а також щодо використання продуктів бджільництва при лікуванні статевих розладів;
-теоретично та експериментально обгрунтувати доцільність застосування ЛЕОБ у складі супозиторіїв;
-провести комплекс фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень з метою створення складу ректальних супозиторіїв для застосування в андрології та проктології;
-розробити та обгрунтувати технологію приготування супозиторіїв з ЛЕОБ;
-провести дослідження по встановленню основних показників якості супозиторіїв з ЛЕОБ, обгрунтувати термін та умови їх зберігання;
-вивчити специфічну активність ЛЕОБ (вплив на статеву поведінку) та біологічні властивості розроблених супозиторіїв;
-розробити проект технологічної інструкції на виробництво супозиторіїв з ЛЕОБ та апробувати його в умовах аптеки;
-розробити проект технологічного тимчасового регламенту промислового виробництва супозиторіїв та апробувати його;
-розробити проект АНД на запропонований препарат.
Об’єкт дослідження ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, супозиторії з ЛЕОБ.
Предмет дослідження розробка складу та технології ректальних супозиторіїв.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані органолептичні, фізичні, фізико-хімічні, структурно-механічні, біофармацевтичні, мікробіологічні, біологічні методи досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні характеристики супозиторіїв на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведені комплексні експериментальні дослідження, спрямовані на створення складу та раціональної технології нового препарату у формі ректальних супозиторіїв з ЛЕОБ. Вивчені властивості розробленого препарату, запропоновані методики контролю якості та його стабільність у процесі зберігання.
Вперше проведено експериментальне вивчення специфічної дії ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного: виявлена андрогенна дія ЛЕОБ та його вплив на статеву поведінку самців щурів з нормальним та низькім рівнем сексуальної активності. Виявлені більш виразніші зміни статевої активності у щурів із початково низьким рівнем статевої поведінки після призначення ЛЕОБ.
Теоретично та експериментально обгрунтовано склад та технологію супозиторіїв з ЛЕОБ, які рекомендуються для лікування запальних проктологічних захворювань та лікування статевих уражень, пов’язаних з ускладненнями в еякуляціях. За одержаними результатами подано заявку на винахід до Українського інституту промислової власності (№ 2002119124 від 15.11.2002 р.).
Практичне значення одержаних результатів. На підставі експериментальних досліджень створено новий оригінальний препарат у формі супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного під умовною назвою Поленфен”.
Розроблено проект технологічної інструкції виробництва супозиторіїв з ЛЕОБ, яка апробована в умовах аптеки (акти від 14.11.2003р., 15.10.2002р., 17.10.2002р.). Розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на виготовлення препарату, а також проект АНД, що регламентує його якість в процесі виготовлення та зберігання. Технологія отримання супозиторіїв Поленфен” апробована в умовах промислового виробництва (акт від 12.11.2002р.).
Окремі фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних вищих навчальних закладів України: Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (акти впровадження від 25.05.97р.;12.01.98р.), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 20.03.98р.), Львівського державного медичного університету ім.Данила Галицького (акти впровадження від 24.12.98р.;25.12.2002р.), Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського (акт впровадження від 18.10.2002р.).
Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено пошук та аналіз даних літератури з питань застосування апітерапії у процесі лікування статевих розладів, наведена можливість використання ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного у андрології та терапії проктологічних захворювань. Проведені фізико-хімічні, структурно-механічні, технологічні та біофармацевтичні дослідження супозиторіїв з ЛЕОБ. Результати досліджень статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом. Теоретично обгрунтовано та експериментально розроблено склад супозиторіїв з ЛЕОБ. У наукових працях, опублікованих з співавторами О.І.Тихоновим, А.І.Гладковою та В.М.Золотухіною, дисертантом виявлена андрогенна дія ЛЕОБ та його вплив на статеву поведінку самців щурів з відмінним рівнем статевої активності.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: науково-практичній конференції Застосування геропротекторів для попередження прискореного старіння” (Одеса, 1996); науковій конференції Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні” (Полтава, 1996); Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней” (Харьков, 1997); Second National Congress of Andrology with International participation (Sofia Bulgaria, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), II з’їзді апітерапевтів України Апітерапія: погляд у майбутнє” (Харків, 2002).
Публікації. За матеріалами дисертаці опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 4 статті у фахових журналах та 1 інформаційний лист.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 145 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, який присвячено об’єктам та методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Робота ілюстрована 23 таблицями і 22 рисунками. Список використаних джерел містить 145 найменування, у тому числі 52 іноземних авторів.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично та експериментально доведена перспективність створення супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного для застосування в андрологічній та проктологічній практиці.
2. На підставі проведених фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень науково обгрунтовано склад та технологію супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного.
3. Фармакологічними дослідженнями встановлена андрогенна дія ліпофільного комплексу. Одержані результати його позитивного впливу на статеву поведінку самців щурів з низьким рівнем сексуальної активності. На підставі проведеного фармакологічного скринінгу встановлена оптимальна діюча концентрація ЛЕОБ.
4. Комплексом фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних досліджень обгрунтовано наступний склад супозиторіїв : ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного 0,05; бутилоксианізолу 0,005; супозиторної основи (саломас : віскбджолиний (95:5)) до отримання супозиторію 2,5 г.
5. Експериментально обгрунтована технологія виробництва супозиторіїв Поленфен”, визначено температурний режим введення лікарської речовини до супозиторної основи.
6. Методом термогравіметрії вивчена можливість взаємодії біологічно активної речовини та носія. Встановлено відсутність небажаної фізико-хімічної взаємодії між ЛЕОБ, антиоксидантом та супозиторною основою.
7. Розроблені методики якісного та кількісного аналізу супозиторіїв з ЛЕОБ, які дозволяють контролювати якість в процесі виробництва та зберігання препарату. Встановлена стабільність супозиторіїв при зберіганні у плівці полівінілхлоридній при температурі (4±1)°С протягом року.
8. Проведеними біологічними дослідженнями встановлена протизапальна дія розробленої ректальної лікарської форми на моделі фенолового проктиту, а вивченням алергізуючої, місцевоподразнюючої дії, гострої та хронічної токсичності доведена нешкідливість препарату.
9. Розроблено проект технологічної інструкції виробництва супозиторіїв Поленфен”, який апробовано в аптечних умовах.
10. Розроблено проект тимчасового технологічного регламенту на виробництво супозиторіїв, який апробовано в умовах промислового виробництва.
11. Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних вищих навчальних закладів України, що підтверджено відповідними актами впровадження.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. АгафоновБ.А., МожеренковВ.П. Применение продуктов пчеловодства в медицине. - М.: Знание, 1981. - 27 с.
2. KlarsfeldA. Medicaments : sur la piste vegetale // J. int. med. - 1993. - №273. - C. 43 - 47.
3. RamautJ.L. Le medecine verte, son passe, son avenir // Rev. quest. sci. - 1986. - 157, №3. - P. 305 - 328.
4. ДорошенкоВ.Е., ВоронцовИ.Н. Азы пчеловодства и применение пчелиных лекарств. - К.: Знание, 1993. - Вып. 2. - 48 с.
5. КернМ. Продукты пчеловодства, применяемые в медицине // Сб. Продукты пчеловодства - пища, здоровье, красота. Бухарест.: Апимондия, 1982. - С. 130 - 131.
6. GumowskaI. Pszczoly i ludzie. - Wyd. 2. - Warszawa.: Watra, 1985. 184 s.
7. Popescu Econ V. Apiterapia izvor pesecat de Sanatate // Apicult. Rom. - 1984. - 59 , №9 . - P. 11 - 12.
8. ФилипповП.И., БутовА.Г. Природы дар бесценный: Мед и др. продукты пчеловодства в питании и медицине. - Ставрополь: Кн. изд-во, 1991. - 158 с.
9. Abstract of scientific papers // 6 th Ihternational Symposium on Apitherapy. September 22-25,1988. - Portoroz, Yugoslavia. - Bucharest.: Apimondia Publishing House, 1988. - 60 p.
10. CaugheyW.F., GilliamM., StandiferL.N. Aminoacids and protein adeguacy for honey bees of pollen from desert plants and other floral sources // Apidologie . - 1980, №1. - P. 75 - 86.
11. Gilliam M. Amino acids in Pollens and Nectars of Citrus Cultivars in stored Pollen and Honey from Honeybee Colonies in Citrus Groves // J. Apic. Res. - 1980. - 19, №1, - P. 64 - 72.
12. Иванов Цехо Пчелните продукти и тяхното използване // Гор. стоп. - 1989. - 45, №1 . - С. 10 - 12.
13. StandiferL. Honey Bee Nutrition and Supplimental Feeding. Beekeeping in the United States. - 1980. - 335. - P. 39 - 45.
14. StoklasaJ. Vceli produkty ve vyzive, lekarstvi, farmacii a kosmetice. -Praha.: Stat. zemed. nakl., 1975. - 164 s.
15. ФедорченкоИ.А. Секреты высокопродуктивного пчеловодства. - Донецк.: МП Отечество, 1995. - 192 с.
16. ЧекстеритеВ.В. Аминокислотный состав цветочной пыльцы // Апитерапия. Биология и технология продуктов пчеловодства: мат. Всесоюзной конф., ч.2 . - Днепропетровск, 1988 . - С. 10 -15.
17. IoirichN. As abelhas, farmaceuticas com asa / Trad. por J.A.Marques. - M.: Mir, 1981. - 228 p.
18. ДрановскийА.И. Активационная терапия половых расстройств у мужчин //Актуал. вопр. сексопатологии. - Тез. I Всесоюзной. конф. Сексопатологии. - М., 1986. - С. 55-56.
19. МахатаевН.В. Лечение простатитов, как профилактика импотенции // В Сб.: Лечение половых расстройств: Тез. респ. науч. конф. сексопатологов Украины, 27 - 28 мая 1982 г. Луцк - Киев, 1982. - С.361 - 362.
20. ЮндаИ.Ф. Хронический простатит и половые расстройства // Урология и нефрология . - 1971. - №3 . - С. 35 - 37.
21. ЮндаИ.Ф. Болезни мужских половых органов. - К. : Здоров’я, 1981. - 249 с.
22. ЮндаИ.Ф., ХудайбердиевН.А. Хронический простатит и половые расстройства у мужчин пожилого возраста // Врачебное дело . 1990. - №5 . - С. 49 -51.
23. КомароваС.Я. Применение пыльцы пчел в медицине. - Л.: Знание, 1980. - 23 с.
24. ФренкельМ.М. Апитерапия сексуальных расстройств // Апитерапия и пчеловодство : Мат. науч. конф. - Паланга - Вильнюс, 1993. - Вып. 3. - С. 81 - 83.
25. OlstromJ. Pollen trapping survey // Amer. bee J. 1985. - №125. - P.333 - 335.
26. RuksV. Biciy produkty gydomosios ypatybes. - Moksias, 1986. - 102 p.
27. ДонцовВ.В., ДонцовИ.В. Лекарственные растения и продукты пчеловодства: целебные свойства лекарственных трав и меда. - Н.Новгород.: Флокс, 1992. - 352с.
28. КузьминаК.А. Лечение пчелиным медом и ядом. - К.: Знание, 1992. - 95 с.
29. ОмаровШ.М. Прополис и мед на службе здоровья. - Махачкала.: Даг. кн. изд-во, 1984. - 136 с.
30. CamposR., GracaM. Contribuicao, para o estudo do mel, polen, geleia real e propolis // Bol. Fac. farm. Coimbra. - 1987. - 11. - №2. - C.17 - 47.
31. ДжарвисД.С. Мед и другие естественные продукты. - Бухарест.: Апимондия, 1988. - С. 73-79.
32. МладеновС. Мед и медолечение . - 3 изд. София : Земиздат, 1974. - 228 с.
33. РяховскийВ.И. Мед, воск, прополис. - 2 изд., перераб. и доп. - Алма-Ата.: Кайнар, 1983. - 150 с.
34. Ваш лекарь - пчела: / Сведения о целебных свойствах меда, прополиса и др. продукции пчеловодства / Cост. А.Н.Лызин. - М.: Информ. - внедрен. центр Маркетинг”, 1992. - 64 с.
35. ЛудянскийЭ.А. Пчелы и здоровье. - М.: Знание, 1989. - 48 с.
36. ИзмалковаН.А. Чудодействие пчелы. - Воронеж.: Центр.- чернозем. кн. изд-во, 1991. - 77 с.
37. ШеметковМ.Ф., ШапироД.К., ДанусевичИ.К. Продукты пчеловодства и здоровье человека . Минск : Ураджай . - 99 с.
38. ДубравскийБ.М. Лечение хронического неспецифического простатита с копулятивными нарушениями прополисом // В сб.: Лечение половых расстройств: Тез. республ. науч. конф. сексопатологов Украины, 27 - 28 мая 1982 г. Луцк. - Киев, 1982. - С. 348 - 349.
39. ГринчукВ.А. Апитерапия в комплексном лечении половых расстройств у мужчин климактерического возраста // Актуал. вопр. сексопатологии: Тез. I Вс. конф. сексопатологии. - М., 1986. - С. 57-58.
40. НеделькаА.Ф. Клиническое применение апилака // Врачебное дело. 1986. - № 3. - С. 1 - 4.
41. О влиянии апилака на защитные свойства организма / Н.А.Савчук, О.Е.Савчук, Н.Н.Рогиновская и др. // Информ. бюлл. о маточном молочке (апилаке). - Рыбное НИИ пчеловодства, 1974. - Вып. 4. - С.87 - 90.
42. ФренкельМ.М. Уникальный целитель: [о продуктах пчеловодства]. - М.: Малое гос. предприятие Эрус, 1991. - 96 с.
43. БорисенкоЮ.А., ВолковскийА.М. Лечение апилаком половых расстройств // Врачебное дело. - 1967. - № 1. - C.142.
44. КайясА. Пыльца (Сбор - свойства - применение). - Бухарест.: Апимондия, 1983. - 92 с.
45. МанохинИ.В. Человек и пчела : Продукты пчел, их пищевые и лечебные свойства. - 2 изд. испр. - Тула.: Приок. кн. изд-во, 1982. - 48 с.
46. Применение продуктов пчеловодства в народном хозяйстве / А.И.Тихонов, Л.Н. Заикина, А.М. Котенко и др. - М.: ВНИЭСХ, 1990. - 44 с.
47. Сложные липиды цветочной пыльцы в профилактике нарушений обмена веществ / О.П. Телешун, Л.С. Дробязина, Г.В. Тонакова и др. // Апитерапия и пчеловодство : Мат. научн. конф. в г. Паланга: - Вильнюс, 1993 . - Вып. 3 . - С. 49 - 56.
48. РоманШ., РоманШ.Ш. Продукты пчеловодства в лечении аденомы простаты // Сб. Продукты пчеловодства - пища, здоровье, красота. - Бухарест.: Апимондия, 1982. - С. 111 - 114.
49. СултановМ.Н. Лечебные свойства змеиного, пчелиного ядов и других продуктов жизнедеятельности пчел. Ашхабад, 1972. - 127с.
50. ЛудянскийЭ.А. Апитерапия и рефлексотерапия больных с сексуальными расстройствами // В сб.: Лечение половых расстройств: Тез. респ. науч. конф. сексопатологов Украины, 27 - 28 мая 1982г. Луцк. - Киев, 1982. - С.186 -187.
51. МихайлескуН.Н. Апитерапия заболеваний простаты // Сб. Продукты пчеловодства - пища, здоровье, красота. - Бухарест.: Апимондия, 1982. - С. 103 - 108.
52. Технология изготовления и качественный анализ суппозиториев с парацетамолом и норсульфазолом / Г.У. Тиллаева, О.Д. Таджиева, А.А. Тулаганов и др. // Фармация. 2000. - Т.59, №2. - С. 23.
53. СтенькоВ.Г. Применение лазерного излучения в проктологии // Хирургия.- 1990, № 1. - С.99-102.
54. ThomasE., KornerW. Proktologie. - Yena: VEB G. Fischer. - 1980.- 205s.
55. РивкинВ.Л., ДульцевЮ.В., КапуллерЛ.Л. Геморрой и другие заболевания заднепроходного канала. - М.: Медицина, 1994. - 240 с.
56. Совершенствование способов лечения хронических неопухолевых заболеваний прямой кишки / Э.Б.Акопян, Л.У.Назаров, Р.А. Амбарцумян и др. // Клиническая хирургия. 1990. - № 2. - С. 35-37.
57. LaskeG. Hamorrhoiden und andere Darmleiden: Erkennung und Behandlung.- Stuttgard: Hippokrates, 1984.- 76 s.
58. TylickiM. Zarys proktologii kliniczncj. - Warshawa: PZWL, 1984. - 228 s.
59. GheorhescuB. Conceptii actuale privind farmacocinetica Salazopirinei si tendinte noi terapeutice in rectocolita ulcerohemoragica // Medicina interna. - 1981. - 33, № 5. - P. 339-344.
60. Iatrogene Schaden durch Einlaut mit Formaldehydlosungen / N. Mattig, E.Lignitz, S.Kruger et al. // Dt.Gesundh.Wesen.- 1984.- Bd. 39, № 46.- S.1836-1839.
61. NelsonR.L., SchulerJ.J. Iechemic proctits // Surg.Gynec.Obstet.-1982.- V.154, №1, P. 27-33.
62. JubiL.D. Prognostic indicators and clinical course in proctosigmoiditis // Int.J.Color.Dis.-1990.- Vol.5, № 4.- P.177-180.
63. ParksA. Submucous hemorrhoidectomy // Proc.Roy.Soc.Med.- 1989.- Vol.52. - P.89-91.
64. ЛаврешинП.М. Некоторые особенности в диагностике и лечении острого парапроктита // В сб.: Клиническая проктология. Ставрополь, 1987. - С. 32-37.
65. Symposium Fistula-in-ano // Colorectal Dis. - 1987. - Vol. 2, №2. - P.51-71.
66. Ашкурков М.Г. Диагностика и распространенность проктологических заболеваний // Доктор.- 1997.- №1. - С.64-67.
67. PrikazskaM., BenoI. ZaviacicM. Prinos korelacie rontgeno-logickeno, koloskopickeho a histologickeho vysetrenia pri proktokolitide // Lek. Obzor.- 1980.- Vol. 29, №11.- P.629-634.
68. ВартановИ.Е., СмирновГ.Е. Хирургическое лечение хронического геморроя // В сб.: Клиническая проктология. Ставрополь, 1987.- С.44-48.
69. МинбаевШ.Т., НикитинА.М., ДульцевЮ.В Инфракрасная фотокоагуляция в лечении геморроя // В сб. : Проблемы проктологии. - Вып 11.- М., 1990.- С.29-33.
70. Surgery of anorectal diseases: With pre- and postoperative management / M.-C.Marti, J.-C.Givel.- Berlin et al.: Springer, 1990. - 319 p.
71. ШелыгинЮ.А. Диагностика и лечение рака толстой кишки // Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - 1997. - Т.7, №3. - С.12-19.
72. Хирургическое лечение полипов и ранних форм рака толстой кишки / Р.А.Мельников, И.В.Правосудов, А.В.Гуляев и др. // Вестн. Хирургии им. Грекова.- 1995. - Т.154, №4-6. - С.24-28.
73. Аспирин и профилактика рака толстой кишки // БИНТИ. Сер. 2: Медицина, биология, сельское хозяйство.- 1992, № 2. - С.19.
74. KnochH.G., KlugW. Die Schmerzausschaltung in der Proktologie // Zbl.Chirurg. - 1987.- Bd.112, №6.- S. 387-391.
75. WaskowG., KirchnerH. Die chirurgische Therapis anorektaler Abszesse und Fisteln // Zbl. Chirurg. - 1989.- Bd.114, № 20. - S.1325-1334.
76. ДульцевЮ.В., МартыноваТ.И., КалановР.Г. Осложнения в ближайшем послеоперационном периоде после геморроидэктомии с восстановлением слизистой анального канала // В сб. Проблемы проктологии. - Вып.7.- М.: 1986. - С.23-27.
77. Ректальные суппозитории новой формы с магнитным наполнителем / Р.А.Богин, А.И.Шибанова, В.Л.Головачев, Е.О.Батірбеков // В сб. : Проблемы проктологии. - Вып. 10.- М.: 1989.- С.63-65.
78. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1996.- 1296 с.
79. КаракайІ.О., КаракайЮ.В. Деякі аспекти маркетингового аналізу вітчизняного фармацевтичного ринку // Лікі.- 1996. - №5-6. - С.110-121.
80. СиняковА.Ф. Дарящая здоровье // Пчеловодство. 1990. - № 12.- С.26-27.
81. The biodisiac book: Marnessing nature’s organic powers to your own sexuality / Comp. By the Biodisiac Inst.- London.: Arlington books, 1981.- 46 p.
82. КерченкоМ.С. Жизнь золотого роя. - Курган.: Парус М. Зауралье, 1994.- 432 с.
83. КотенкоО.М. До питання використання бджолиного обніжжя у фармації // Вісник фармації. 1997. - №1.- С.59-61.
84. Фармако-токсикологическая оценка цветочной пыльцы / С.А.Вар-халева, А.А. Седов, Г.В. Сильчев и др. // Пчеловодство. - 1987. - №2.- С.24-25.
85. МамчурФ.И., КушнирукЮ.И. Фитотерапия в комплексном лечении половых расстройств у мужчин. - К.: Здоровье, 1992.- 144 с.
86. Дослідження жирнокислотного складу ліпофільного екстракту квіткового пилку / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.М.Котенко та ін. // Вісник фармації.- 1996. - №3-4.- С.40-42.
87. Сучасний стан розробки та провадження в медичну практику лікарських препаратів на основі продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, І.Н.Курченко та ін. // Вісник фармації. 1996. - №1-2.- С.75-82.
88. Состояние перекисного окисления липидов больных воспалительными заболеваниями толстой кишки / Б.В.Киркин, В.А.Барсель, В.Г.Румянцев и др. // В сб. : Проблемы проктологии. - Вып. 11. - 1990.- С.193-196.
89. БукинВ.Н. Биохимия витаминов. Избранные труды - М.: Наука, 1982.- 320 с.
90. Zhong-pu Li Treamtment of sexual impotency with bee venom // J.Toxicol.Toxin Rev. - 1990.- Vol. 9, № 1.- P.171.
91. СиняковА.Ф. Разговор на деликатную тему // Пчеловодство.- 1991. - №12.- С.37-40.
92. ГорпинченкоИ.И. Медикаментозное лечение сексуальных расстройств у мужчин // Лікування та діагностика.- 1996. - №4.- С.29-32.
93. Витамин А и мембраны микросом: влияние недостаточности ретинола на микровязкость липидов и обновление фосфолипидов микросом печени крыс / И.Я.Конь, А.И.Соколов, И.Ю.Филатов и др. // Биохимия. - 1990. - Т.55. - Вып.6. - С.982-987.
94. ХалмурадовА.Г., ТоцкийВ.Н., ЧаговецР.В. Транспорт жирорастворимых витаминов. - К. : Наук. думка, 1980. - 214 с.
95. ВлаховВ., ВласковскаМ. Витамините като лекарства. - София.: Медицина и физкультура, 1981. - 64 с.
96. АфанасьевЮ.И., БоронихинаТ.В. Витамин Е : значение и роль в организме // Успехи соврем.биол.- 1987. - Т.104. - Вып.3(6).- С.400-411.
97. БабичевВ.Н., ЕльцеваТ.В. Витамины и их роль в функционировании репродуктивной системы // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т.39, №2.- С.51-55.
98. Витамин А - регулирующий фактор процессов гистогенеза / Ю.И.Афанасьев, В.И.Ноздрин, Ю.Т.Волков и др. // Успехи соврем. биол. - 1990. - Т.110. - Вып.3 (6). - С.410-417.
99. КондратьевО.Л. Роль витаминов и минералов в лечении и профилактике различных заболеваний у детей и взрослых // Лікування та диагносика. - 1996. - №2.- С.11.
100. КондратьевО.Л. Витамины и минералы как ведущая часть рационального питания - важнейшего из факторов здорового образа жизни // Лікування та діагностика. - 1996. - № 3.- С.38.
101. KnektP. Role of vitamin E in the prophylaxis of cancer // Ann.Med.- 1991, № 23.- P.3-12.
102. ГорпинченкоІ.І., БойкоМ.І. Застосування вітамінного препарату «Мультитабс» у чоловіків, хворих на неплідність // Лікарська справа. 1997. - № 2.- С.92-95.
103. ХмелевскийЮ.В., Поберезкина Н.Б. Витамины и возраст человека. - К.: Наук. думка, 1990. - 168 с.
104. ВиленчикМ.М. Биологические основы старения и долголетия.- М.: Знание, 1987.- 224 с.
105. ByersT., PerryG. Dietary carotenes, vitamin C, and vitamin E as protective antioxidants in human cancers // Annu Rev.Nutr. - 1992.- №12. - P.139-159.
106. ScholichH., MurphyM.E., SiesH. Antioxidant activity of dihydrolipoate against microsomal lipid peroxidation and its dependence on a-tocopherol // BBA. - 1989. - Vol. 1001, №3.- P.256-261.
107. ДоченкоГ.В., ШтутманЦ.М., ХалмурадовА.Г. Изучение роли витамина Е в организме // Укр. биохим. журн. - 1985. - Т.57, №5.- С.75-85.
108. ThomasS.M., GebickiJ.M., DeanR.T. Radical initiated a-tocopherol depletion and lipid peroxidation in mitochondrial membranes // BBA.- 1989.- Vol. 1002, № 2.- P.189-197.
109. МейеллМ. Энциклопедия первой помощи.- М.: Бином, Золотой век, 1996.- С.28-30.
110. DiplochA.T. Biology vitamin E // Ciba Foundation Symposium 101. - London. : Pitman, 1983. - P.1-250.
111. PeetersR.A., VeerkampJ.H., DemelR.A. Are fatty acid binding proteins involved in fatty acid transfer ? // BBA.- 1989.- Vol. 1002, №1.- P.8-13.
112. DukesM.N.G. Meyler’s side effects of drugs: An encyclopedia of adverse-reactions and interactions.- Amsterdam etc.: Elsevier, 1988.- 1129 p.
113. ДранікЛ.І. М’які лікарськи форми та допоміжні речовини для їхнього виробництва // Фармац. журн. - 1990. - №3. - С. 45-49.
114. Создание и исследование в опытах in vitro суппозиториев с рибоксином для детей и взрослых / М.К. Орджоникидзе, Л.В.Соллогуб, Г.С. Киселева и др. // Фармация. 1994. - Т. 43, №2. - С. 25-27.
115. ЦагарейшвилиГ.В., ГоловкинВ.А., ГрошовыйТ.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм: (Ректал. препараты). - Тбилиси: Мецниереба, 1987. - 263 с.
116. Дослідження в галузі супозиторних основ і нової номенклатури супозиторіїв різної спрямованості дії / Н.Г.Козлова, І.М.Довга, О.Є.Замараєва та ін. // Фармац. журн. - 1995. - №5. - С. 60-63.
117. Підвищення біологічної доступності серцево-судинних засобів в лікарських формах для ректального введення / В.О. Головкін, В.В.Дунаєв, Л.Л.Пешехонова та ін. // Вісник фармації. - 1993. - №1-2. - С.81- 85.
118. КобзарьЛ.В., ШмелеваО.П. Состояние рынка противово-спалительных лекарственных средств в Российской федерации и за рубежом // Фармация. - 1994. - Т.43, №1. - С.24-26.
119. КозловаН.Г., ЗамараеваЕ.Е., ДраникЛ.И. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев // Фармация. - 1992. - Т. 41, №6. - С. 80-83.
120. Суппозитории с витаминами А и Е для лечения атеросклероза / В.М.Якимец, О.М.Якимец, А.Ю.Василенко и др. // Фармация. 1982. - Т. 31, №3. - С. 61- 62.
121. ГузевК.С., ГрецкийВ.М., ГолощаповН.М. Определение биологической доступности димоцифона в форме суппозиториев // Фармация. - 1990. - Т. 39, №3. - С. 38-41.
122. Biodisponibilite relative du paracetamol chez I’homme / A.Salvado, R.Obach, J.Moreno, J.Domenech // STP pharma. - 1990, Vol. 6, № 3. - C. 148-152.
123. БодняВ.М., ХаджайЯ.І., ОболенцеваГ.В., СтавроваМ.Ф. Про звільнення та всмоктування амінокапронової кислоти із супозиторіїв // Фармац. журн. - 1980. - №3. - С. 55-57.
124. ГоловкинВ.А., ГладышевВ.В., ЛитвинчукМ.Д. Разработка и биофармацевтические исследования суппозиториев с мебетизолом // Фармация. - 1989. - Т. 38, № 4. - С. 10-13.
125. RegdonG., SakovitsJ., Hodi K. Biopharmazeutische Unersuhungen über Freisetyung und Absorption von Wirkstoffen aus einer Kombination von Suppositorium und Hartgelatin Kapsel // Pharm. Ind. - 1990. - Vol. 52, №12. - С. 1551 - 1552.
126. Rectal absorption on insulin suppositories in rabbits / K.Ichikawa, I.Ohata, M.Mitomi et al. // J.Pharm. Pharmacol. - 1980. - Vol. 32, №5. - Р.314 - 318.
127. МолоховаЕ.И., ТарасевичВ.Н., НесчисляевВ.А. Разработка состава суппозиториев с лактобактерином // Фармация. - 1994. - Т. 43, № 2. - С.28-30.
128. Влияние ПАВ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в супозитории / Б.Л.Молдавер, А.Е.Александрова, О.А.Борисова и др. // Фармация. - 1981. - Т. 30, №5. - С. 24-31.
129. Cisplatin suppository preparation, release characteristics and clinical evaluation / Nishioka Yutaka, Kyotani Syojiro, Kusunose Masahiko, Mimoto Hisashi, Hamada Takashi, Asai Masafusa // Chem. and Pharm. Bull. 1991. - Vol. 39, №6. - P.1518-1521.
130. Mira Becirevic, Vanda Petricic Release of Pyrazolone Derivatives from suppositories formulated with Hydrophilic and Hydrophobic Bases // Die Pharmazie. - 1986. - №5. - P.338-340.
131. Asakura Sotoo, Ueda Hiroko, Ohnishi Norio Dissolution profiles of ceftizoxime suppository // Drug. Dev. and Ind. Pharm. - 1993. - Vol. 19, №13. - P.1629-1636.
132. PienaarE.W., BoneschansB., KoelemanH.A. Rectal absorption of phenytoin in rabbits from polyethylene glycol suppositories // Drug. Dev. and Ind. Pharm. - 1991. - Vol. 17, №10. - P. 1397-1404.
133. Release and rectal absorption of ethosuximide from suppositories in rabbits / F.S.Ghary, M.S.Mohamed, A.A.Kassem, B.M.Elhoseiny // Die Pharmazie. - 1988. - №7. - P.484-485.
134. Evaluation of cefmetazole rectal suppository formulations / E.Novak, D.W.Osbome, L.E.Matheson, E.L.Parrott, J.L.Lach, W.B.Morrison // Drug. Dev. and Ind. Pharm. - 1991. - Vol. 17, №3.- P.373-389.
135. Abdel-Gawad A.H., Esmatzinel-Din, Hamdy Abdel-Alim Effect of surfactant incorporation techniques on sulphamethoxazole suppository formulations // Die Pharmazie. - 1988. - №9. - P.624-626.
136. Состав, технология, анализ и изучение стабильности суппозиториев ортофена / Л.А.Будукова, Т.С.Кондратьева, М.Урибе-Эчевариа и др. // Фармация. - 1989. - Т. 38, №3. - С. 16-20.
137. Розробка м’яких лікарських форм із заданими терапевтичними властивостями з продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.М.Котенко та ін. // Вісник фармації. - 1999. - №2. - С.53-58.
138. ПерцевІ.М., ПостольникВ.В., ХалєєваО.Л. Супозиторні лікарські препарати на ринку України // Вісник фармації. - 2001. - №1. - С.43-49.
139. МейнуорингУ. Механизмы действия андрогенов. - М.: Мир, 1979. -223 с.
140. Evidence for androgen receptors in sexually dimorphic perineal musiles of neonatal male rats. Absence of androgen accumulation by the perineal motoneurons / R.B.Fishman, Z.Chism, Y.Firestone et al. // J. Neurobiol. - 1990. - Vol. 21. - P. 694-704.
141. ShervinB. A comparative analysis of the role of androgen in human male and female sexual behavior.: Behavioral specificity, critical thresholds and sensitivity // Psychobiology. 1988. Vol. 16, №4. P.416-425.
142. Thestosterone replacement therapy and sleep-related erections in hypogonadal men / G.R.Cunningham, M.Mizschowith, S.G.Korenman, Y.Karacan // J. clin. Endokrinol. 1990. Vol.70, №3. P.792-797.
143. Effect of thestosterone administration on sexual behavior and mood in men with erectile dysfunction / R.C.Schiavi, D.White, J.Mandeli, A.C.Levine // Arch. Sex. Behav. 1997. Jun., 26(3). - P.231-241.
144. ButeraP., CzajaJ.A. Maintenance of target tissue and sexual behavior with dihyrothestosterone in male rats guinea pigs. // Physiol. and Behav. 1985.- Vol. 34, № 2. P.319-321.
145. DornerG. Hormone-dependent brain development and neuroendocrine prophylaxis // Exp. Clin. Endocrinol. 1989. Vol. 94, № 1/2. P.4-22.