Рябухін Сергій Вікторович Сис­теми на основі триметилсилілгалогенідів для проведення гетероциклізацій

Краткое описание

Рябухін Сергій Вікторович, доцент кафедри супрамо- лекулярної хімії Інституту високих технологій Київського національного університету імені Тараса Шевченка: «Сис­теми на основі триметилсилілгалогенідів для проведення гетероциклізацій» (02.00.03 - органічна хімія). Спецра­да Д 26.001.25 у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
РЯБУХІН СЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ
УДК 547.13 + 547.81 + 547.82 +
547.83 + 547.85 + 547.87
ДИСЕРТАЦІЯ
СИСТЕМИ НА ОСНОВІ ТРИМЕТИЛСИЛІЛГАЛОГЕНІДІВ
ДЛЯ ПРОВЕДЕННЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЙ
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
доктора хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
____________________ Рябухін С.В.
Науковий консультант:
ТОЛМАЧОВ АНДРІЙ ОЛЕКСІЙОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
Київ – 2018

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 19
УМОВНІ ПОЗНАЧЕННЯ ТА НУМЕРАЦІЯ СПОЛУК 20
ВСТУП 21
РОЗДІЛ 1. ОРГАНІЧНІ ПОХІДНІ КРЕМНІЮ –
УНІВЕРСАЛЬНІ КОНДЕНСУЮЧІ АГЕНТИ ДЛЯ
ОРГАНІЧНОГО СИНТЕЗУ. ЛІТЕРАТУРНИЙ ОГЛЯД
31
1.1. Реакції з утворенням зв’язку С–С
1.1.1. Альдольно-кротонова конденсація 35
1.1.2. Інші реакції утворення С–С-зв’язку 47
1.2. Реакції з утворенням зв’язку С–N
1.2.1. Двохкомпонентні реакції 49
1.2.2. Трьохкомпонентні реакції 58
1.3. Синтез імінієвих солей (солей Манніха) за допомогою
реакцій елімінування
60
1.4. Гетероциклізації 67
1.5. Реакція Біджинеллі 76
РОЗДІЛ 2. МЕХАНІСТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОЦЕСІВ
УТВОРЕННЯ С–С ТА C–N-ЗВ’ЯЗКІВ ЗА УЧАСТЮ
ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАНУ. МЕЖІ ВИКОРИСТАННЯ
МЕТОДУ
2.1. Утворення С–С-зв’язку у системі триметилхлорсилан –
диметилформамід. Оптимізація протоколу конденсації
карбонільних та метиленактивних сполук на
прикладі реакцій з Т-аміноефектом
82
2.2. Утворення С=N-зв’язку у системі триметилхлорсилан –
піридин. Оптимізація протоколу синтезу азометинів
на основі ароматичних альдегідів та первинних
амінів
106
16
2.3. Утворення кількох С–С- та С=N-зв’язків у системі
триметилхлорсилан – диметилформамід. Оптимізація
протоколу гетероциклізації на прикладі реакції
Біджинеллі
114
2.4. Межі застосування триметилсилілхлориду як
конденсуючого агента
120
РОЗДІЛ 3. ВЗАЄМОДІЯ БІЕЛЕКТРОФІЛІВ З
БІНУКЛЕОФІЛАМИ В СЕРЕДОВИЩІ
ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАНУ ЯК МЕТОД СИНТЕЗУ
НІТРОГЕНОВМІСНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ.
РЕЦИКЛІЗАЦІЇ МОДЕЛЬНИХ 1,3-ДИКАРБОНІЛЬНИХ
СПОЛУК – 3-ФОРМІЛХРОМОНІВ – ПІД ДІЄЮ 1,3- ТА
1,2-БІНУКЛЕОФІЛІВ
124
3.1. Взаємодія 3-формілхромонів з 2-R-ацетамідами,
2-(R-метил)бензімідазолами й імідазолами та 2-(Rметил)піримідин-4-онами як 1,3-CCN-бінуклеофілами
125
3.2. Взаємодія 3-формілхромонів з пуш-пульними енамінами,
аміногетероциклами та анілінами як 1,3-CCNбінуклеофілами
146
3.3. Взаємодія 3-формілхромонів з 1,3-NNC-бінуклеофілами 164
3.4. Взаємодія 3-формілхромонів з 1,3-NCN-бінуклеофілами 167
3.5. Взаємодія 3-формілхромонів з 1,2-NC-бінуклеофілами 174
3.6. Експериментальна частина: методики проведення
реакцій 3-формілхромонів з 1,3- та 1,2-бінуклеофілами
в середовищі триметилхлорсилану
183
РОЗДІЛ 4. ВИКОРИСТАННЯ ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАНУ
ДЛЯ РЕАКЦІЇ ФРІДЛЕНДЕРА. СИНТЕЗ ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ ХІНОЛІНІВ ТА ЇХ ГЕТЕРОАНАЛОГІВ
4.1. Триметилхлорсилан у комбінаторному синтезі хінолінів
за реакцією Фрідлендера із застосуванням класичних
α-метиленактивних карбонільних сполук (кетонітрилів,
β-дикетонів та циклічних кетонів)
201
4.2. Застосування триметилгалогенілсіланів для синтезу
3-галогенохінолінів
214
4.3. Синтез гетероаналогів хінолінів та 3-галогенохінолінів 224
4.4. Експериментальна частина: методика проведення
реакції Фрідлендера в середовищі триметилхлорсилану
234
17
РОЗДІЛ 5. ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАН У СИНТЕЗІ ДИГІДРОПІРИМІДИНІВ
5.1. Переваги застосування триметилхлорсилану в якості
конденсуючого та водовіднімаючого реагента в
конденсації Біджинеллі
239
5.2. Піразоло[3,4-d]-4,5-дигідропіримідини та
піразоло[3,4-d]-4,5-дигідропіримідин-6-они
266
5.3. Експериментальна частина: методика синтезу дигідрота тетрагідропіримідинів у середовищі
триметилхлорсилану
295
РОЗДІЛ 6. ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАН – ПРОМОТОР
ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЙ ТА ІНШИХ РЕАКЦІЙ НА
ОСНОВІ АЗОМЕТИНІВ
6.1. Реакція Пікте – Шпенглера 316
6.2. Конденсація азометинів з естерами піровиноградної
кислот – створення бібліотеки 3-гідрокси-1,5-дигідро2H-пірол-2-онів
327
6.3. Азометини у одноколбовому синтезі α-амінофосфонових кислот
335
6.4. Експериментальна частина: процедура проведення
реакції Пікте – Шпенглера у середовищі
триметилхлорсилану; методики синтезу 3-гідрокси1,5-дигідро-2H-пірол-2-онів та α-амінофосфонових
кислот
343
ВИСНОВКИ 350
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 351
Додаток 1 416
Додаток 2 438
Додаток 3 439

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертаційному дослідженні сформульована та реалізована концептуальна
методологія використання триметилсілілгалогенідів як промоторів синтезу
гетероциклічних сполук, що привело до розробки та впровадження нової
конденсуючої системи TMSCl-DMF.
1. Проведено критичний аналіз протоколів оптимізації використання
триметилсілілгалогенідів у якості промоторів різноманітних гетероциклізацій
за наступними параметрами: силан, його кількість, розчинник, температура,
час реакції та тип реактора. Встановлено, що придатними розчинниками є
DMF, MeCN та Py у закритому реакторі при мольному співвідношенні
TMSCl:H2O=2:1. Оптимальні температура та час реакції залежать від типу
реакції та типу вихідних сполук. Знайдено, що принципова межа
використання триметилсілілгалогенідів як промоторів визначається
стабільністю субстратів в умовах проведення реакцій та стеричною
доступністю реакційних центрів.
2. Проведені in silico дослідження щодо механізму дії конденсуючої
системи. Показано, що силани є не тільки водовіднімаючими реагентами, що
зміщують рівновагу, а також ефективно знижують енергетичний бар’єр
перебігу конденсацій за рахунок утворення циклічних перехідних станів у
яких приймають участь дві його молекули з наступним енергетично вигідним
відщепленням молекули HMDS.
3. Показано високу ефективність використання розроблених
конденсуючих систем на основі триметилсилілгалогенідів у різноманітних
гетероциклізаціях, таких як синтези Біджинеллі, Фрідлендера, рециклізації
формілхромону та використання in situ генерованих азометинів у
багатокомпонентних реакціях. Використання вищезгаданих систем
дозволило принципово розширити коло субстратів, що здатні до участі у
такого типу гетероциклізаціях.
4. Знайдено, що серед триметилсилілгалогенідів найбільш
оптимальним у якості промотера є TMSCl за рахунок наявної активності в
350
умовах толерантності до більшості загальновживаних функціональних груп.
Винятком є використання у якості субстрату галогенкетонів. У цьому
випадку для збереження типу галогену з субстрату у продукті реакції
необхідно використовувати відповідний силан, або триметилсилілтрифлат. У
іншому випадку відбувається повна або часткові заміна типу галогену з
субстрату на галоген з силану.
5. Показано, що використання конденсуючих систем на основі
галогенсиланів чутливе до електронного та стеричного впливу замісників у
структурі субстратів, що в деяких випадках дозволяє змінювати регіохімію та
стереохімію циклізацій. Яскравим прикладом цього є зміна регіохімії реакції
при переході від 4,4,4-трифтор-1-фенілбутан-1,3-діону (що дає очікувані,
раніше отримані продукти) до 1,1,1-трифторпентан-2,4-діону у реакціях
Біджинеллі та Фрідлендера.
6. Визначене коло 1,3-CCN-, 1,3-NNC-, 1,3-NCN-, 1,2-NC-бінуклеофілів,
що можуть бути субстратами в реакціях з дикарбонільними сполуками, які
промотуються конденсуючими системами на основі галогенсиланів.
7. Винайдено ряд нових гетероциклізацій, що відбуваються за рахунок
конденсуючої дії систем на основі галогенсиланів та приводять до отримання
бібліотек сполук, які задовольняють правилами щодо потенційних лікарських
засобів.
8. Методології використання конденсуючих систем на основі
галогенсиланів адаптовано як для напівавтоматичного паралельного синтезу
так і для масштабуваня (тестувалось до 1 кг).
9. Визначено межі застосування конденсуючих систем на основі
галогенсиланів, що дозволяє прогнозувати результати їх використання для
синтезу як індивідуальних речовин так і бібліотек сполук. Завдяки цьому
згенеровано валідовані віртуальні бібліотеки сполук для потреб медичної
хімії, що можуть бути синтезовані за розробленими методологіями з високою
ймовірністю.
351
10. Варіант використання для паралельного синтезу був впроваджений
у циклі виробництва сполук для скринінгу в компанії «Єнамін».
11. Ефективність використання системи була підтверджена численними
посиланнями різних груп авторів зі всього світу.