Занозина, Ольга Владимировна. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2 типа. Возможности антиоксидантной терапии

Краткое описание

Занозина, Ольга Владимировна. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2 типа. Возможности антиоксидантной терапии : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.04 / Занозина Ольга Владимировна; [Место защиты: ГОУВПО "Нижегородская государственная медицинская академия"].- Нижний Новгород, 2010.- 360 с.: ил.

Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования « Нижегородская государственная медицинская академия федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» 05201000977 На правах рукописи
ЗАНОЗИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАИИИ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА. ВОЗМОЖНОСТИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ.
14.01.04- внутренние болезни
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени доктора медицинских наук
НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ: доктор медицинских наук, профессор Н. Н. Боровков, доктор медицинских наук,
профессор М. И.Балаболкин
Нижний Новгород 2010
ОГЛАВЛЕНИЕ Посвящается памяти Михаила Ивановича Балаболкина
стр.
Оглавление 2
Список использованных сокращений 8
Введение 13
Глава 1. Обзор литературы 21
1.1. Понятия « свободно-радикальное окисление» и « окислительный
стресс» 21
1.1.1. Свободные радикалы: их характеристика. «Окислительный стресс»..21
1.1.2. Механизмы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и окислительной модификации белков (ОМБ) 25
1.1.3. Антиоксидантная защита: характеристика составляющих 30
1.1.4. Методы оценки свободно-радикального окисления и ферментативной антиоксидантной защиты рганизма 34
1.2. Окислительный стресс при сахарном диабете при СД 2 40
1.2.1. Источники образования свободных радикалов пи СД 2 типа, их взаимосвязь 40
1.2.2. Выраженность окилительного стресса у больных СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности заболевания, выраженности осложнений 44
1.2.3. Антиоксидантная защита у больных СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности заболевания, выраженности осложнений 47
1.2.4. Значимость лабораторных показателей в оценке окислительного стресса у больных СД типа 2 типа 50
1.3. Роль окислительного стресса в развитии сахарного диабета 2 типа и его поздних осложнений 52
1.3.1. Окислительный стресс - центральное звено патологических процессов, лежащих в основе развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений и ассоцированных заболеваний 52
1.3.1.1. Окислительный стресс и не ферментативное гликозилирование 52
1.3.1.2. Окислительный стресс и повышение активности протеинкиназы С 53
1.3.1.3. Окислительный стресс и активация транскрипционного ядерного фактора ЫБ-кВ....: 54
1.3.1.4. Окислительный стресс, дисфункция эндотелия и гемостаз 55
1.3.1.5. Окислительный стресс и концепция « метаболической памяти» у больных СД 2 типа 60
1.3.2. Роль окислительного стресса в развитии-сахарного диабета (роль в развитии инсулинорезистентности и дисфункции бета -
клеток) 61
1.3.3. Роль ОС в развитии осложнений сахарного диабета 63
1.3.3.1. Окислительный стресс и диабетическая невропатия 66
1.3.3.2. Окислительный стресс и диабетическая ретинопатия 67
1.3.3.3. Окислительный стресс и диабетическая нефропатия 68
1.3.3.4. ' Окислительный стресс и макроангиопатии 69
1.3.3.5. Окислительный стресс и артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом 2 типа 73
1.4. Возможности коррекции окислительного стресса у больных СД 2 типа с помощью антиоксидантов 75
1.4.1. Антиоксидантные эффекты базисной терапии больных СД 2
типа 75
1.4.2. Существующие противоречия и нерешённые проблемы при использовании антиоксидантной терапии: возможные причины неуспеха антиоксидантной терапии 76
1.4.3. Обоснование применения антиоксидантов в терапии больных СД 2
типа 84
1.4.3.1. Ограничение окислительного стресса и активизации антиоксидантных ферментов под влиянием
антиоксидантов 84
1.4.3.2. Влияние антиоксидантов на процессы неферментативного гликозил ирования 85
1.4.3.3. Влияние антиоксидантов на активность протеинкиназы С 85
1.4.3.4. Влияние антиоксидантов на ядерный фактор транскрипции N10-
кВ 86
1.4.3.5. Влияние антиоксидантов на гликемические показатели, инсулинорезистентность, липидный спектр крови 86
1.4.3.6. Влияние антиоксидантов на дисфункцию эндотелия , тромбоцитарно - сосудистый и плазменный гемостаз 87
1.5. Обоснование применения антиоксидантов (альфа-липоевая
кислота, мексидол, дибикор) в данном исследовании 89
Глава 2. Материалы и методы исследования. 93
2.1. Характеристика обследованных больных 93
2.2. Методы исследования 101
2.3. Методы статистической обработки 121
Глава 3. Выраженность окислительного стресса у больных СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена, длительности заболевания 123
3.1. Перекисное окисление липидов у больных СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности заболевания.. ..123
3.2. Окислительная модификация белков у больных СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности заболевания 128
3.3. Содержание метаболитов оксида азота у больных СД 2 типа в
зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности
заболевания 135
Глава 4. Состояние липидтранспортной системы и свободно- радикального окисления у пациентов СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности заболевания 139
4.1. Содержание жирных кислот в сыворотке крови больных СД, интенсивность свободно-радикального окисления и общая антиоксидантная защита 139
4.2. Содержание общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, интенсивность,молекулярные продукты свободно-радикального окисления,ферментативная антиоксидантная; защита 142
Глава 5. Эндотелиальная дисфункция, состояние тромбоцитарно- сосудистого, плазменного звеньев гемостаза и выраженность свободно- радикального окисления, активность антиоксидантной защиты в зависимости от компенсации и длительности сахарного диабета 2 типа 149
5.1. Дисфункция эндотелия у больных СД 2 типа и выраженность окислительного стресса в зависимости от компенсации и длительности заболевания 149
5.2. Агрегация тромбоцитов и свободно-радикальное окисление 152
5.3. Плазменный гемостаз и свободно-радикальное, окисление 161
Глава 6. Взаимосвязь морфо-функциональных и структурных показателей, характеризующих поздние осложнения сахарного диабета, с показателями свободно-радикального стресса и антиоксидантной
защиты 167
6.1. Дистальная диабетическая полиневропатия, свободно-радикальное
окисление, антиоксидантная защита 167
6.2. Вегетативная нейропатия у больных СД 2 типа и окислительный
стресс 170
6.3. Диабетическая ретинопатия, свободно-радикальное окисление, антиоксидантная защита 178
6.4. Диабетическая нефропатия, свободно-радикальное окисление, антиоксидантная защита 179
6.5. ИБС, свободно-радикальное окисление, антиоксидантная
защита 180
6.6. Цереброваскулярные заболевания, свободно-радиальное окисление, антиоксидантная защита 186
6.7. Артериальная гипертензия, свободно-радикальное окисление, антиоксидантная защита 193
Глава 7. Новые способы диагностики выраженности свободно- радикального окисления у больных СД 2 типа 196
7.1. Метод клиновидной дегидратации для оценки выраженности
окислительного стресса и оценки эффективности проведённой терапии 196
7.2. Метод инфракракной спектроскопии для оценки выраженности
свободно - радикальных реакций и эффективности проведённой терапии 208
7.3. Белки острой фазы (СРБ, гаптоглобин, церулоплазмин) — как маркёры
свободно-радикального окисления и активности антиоксидантной защиты у больных СД 2типа 210
7.4. Аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, у- ГТП -
косвенные маркёры свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у больных СД 2 типа 217
7.5. Гематокрит как маркёр выраженности окислительного стресса 219
Глава 8. Влияние антиоксидантной терапии на инсулинорезистентность, секреторные возможности инсулярного
аппарата поджелудочной железы 223
Глава 9. Влияние антиоксидантной терапии на клинико-лабораторно- инструментальные характеристики у больных, страдающих СД 2 типа, в процессе терапии и в течение года наблюдения 226
9.1. Влияние антиоксидантной терапии( альфа - липоевой кислоты, мексидола, комбинации альфа - липоевой кислоты и мексидола, дибикора) на показатели окислительного стресса у больных сахарным диабетом в процессе курса терапии 226
9.2. Влияние дифференцированной антиоксидантной терапии (мексидола, альфа-липоевой-кислоты, их комбинации) на липидный спектр крови в процессе курса терапии и в течение 1 года наблюдения 233
9.3. Влияние антиоксидантной терапии (мексидола, альфа-липоевой кислоты, их комбинации ) на тромбоцитарно-сосудистое и плазменное звено гемостаза в процессе курса терапии 236
9.4. Влияние антиоксидантной терапии (мексидола, альфа-липоевой кислоты и их комбинации) на маркёры воспаления- белки острой фазы (фибриноген, С-реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин) 241
9.5. Влияние антиоксидантной терапии (мексидола, альфа — липоевой кислоты) на выраженность эндотелиальной дисфункции в процессе терапии 242
9.6. Влияние антиоксидантной терапии ( мексидола, альфа - липоевой кислоты и их комбинации ) на электромиографические показатели в процессе терапии 243
9.7. Влияние антиоксидантной терапии ( мексидола, альфа - липоевой кислоты) на вариабельность сердечного ритма в процессе терапии....246
9.8. Влияние антиоксидантной терапии ( мексидол, альфа - липоевой кислоты, комбинации альфа - липоевой кислоты и менксидола) на
спектральные, скоростные характеристики церебрального кровотока и
ТИМ в процессе терапии 247
Глава 10. Катамнез пациентов, получавших антиоксидантную терапию в течение 5 лет в составе комплексного лечения сахарного диабета
250
Глава 11. Заключение 255
Выводы .....289
Практическиерекомендации 292
Список использованной литературы 293
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление
АДФГс- аденозиндифосфатгидрозоны спонтанные
АДФГ и- аденозиндифосфатгидрозоны индуцированные
АЛАТ - аламинаминотрансфераза
АОС - антиоксидантная система
АСАТ - аспартатаминотрансфераза
АТЗ - антитромбин 3
АЧТВ - активированное частично тромбиновое время АФК - Активные формы кислорода БОФ - белки острой фазы
ВКСП - вызванный кожный симпатический потенциал
ВПР - вегетативный показатель ритма
ВРС - вариабельность ритма сердца
ВСРС - вариабельность синусового ритма сердца
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ГП - глютатионпероксидаза
ГТП - глютаминтранспептидаза
ДК - диеновые конъюгаты
ДН - диабетическая нефропатия
ДР - диабетическая ретинопатия
ДС- диабетическая стопа
ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия
ЖК - жирные кислоты
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМВП - инфекция мочевыводящих путей
ИС - инфракрасная спектроскопия
ИР - инсулинорезистентность
ИИР - индекс инсулинорезистентности
КАТ - катал аза
КС - карбониловый стресс
КД - клиновидная дегидратация
КДФГс - карбонилдифосфатгидрозоны спонтанные
КДФГи- карбонилдифосфатгидрозоны индуцированные
КДР — конечный диастолический размер
КСР - конечный систолический размер
Л - листовые микроструктуры
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
М - морщины
МДА - малоновый диальдегид
НЖК-насыщенные жирные кислоты
ННЖК - ненасыщенные жирные кислоты
ОАА - общая антиоксидантная активность
ОИМ - острый инфаркт миокарда
ОМБ - окислительная модификация белков
ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения
ОС - окислительный стресс ОХ - общий холестерин ОШ - основания Шиффа ОШ 1 - отношение шансов ПА - позвоночная артерия ПД - потенциал действия Пр - прозрачность
ПСА - показатель спонтанной агрегации
РКФМ - растворимые комплексы фибринмономеров
СД 2 - сахарный диабет типа 2
СМА - средняя мозговая артерия
СОД - супероксиддисмутаза
CPA - средний радиус агрегатов
СРБ - С-реактивныйбелок
СРВ - скорость распространения волны
СРО - свободнорадикальное окисление
Т - трещины
ТГ - триглицериды
Тц - трещины в центральной зоне
ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка
ТК - триеновые конъюгаты
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
ТКДГ - транскраниальная допплерография
ФА - фибринолотическая активность
ФАБ - функциональная активность |3- клетки
ФВ - фракция выброса
ФС - фракционная сократимость
ХОЗАНК - хронические оклюзионные заболевания артерий нижних конечностей
ХЭКГМ - холтеровское ЭКГ-мониторирование ЦПМ - цитоплазматическая мембрана ЧСС - частота сердечных сокращений ЭХО-КГ - эхокардиография Я - языковые микроструктуры
А - максимальная скорость позднего диастолического наполнения (м/с) Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ( м/с) Е/А - их соотношение
D - максимальное значение спектра во время конечной диастолы
DTe - время замедления раннего диастолического наполнения (сек)
fW - фактор фон Виллебранда
HbAlc - гликозилированный гемоглобин
Hct - гематокрит L/L
HF - мощность в диапазоне высоких частот (0,15—0,40) HF п. и. - нормализованный показатель HF I - интенсивность свободно-радикального окисления
iR - отношение между разностью систолической и диастолической скоростей
(от пика до пика) с средней скоростью.
IVRT - время изоволюметрического расслабления (сек)
JNK/SAPK - NH2-terminal Jun kinases/ stress activated protein kinase- стресс
активированная протеинкиназа
LT - скорость агрегации тромбоцитов
LF - Мощность в диапазоне низких частот (0,04—0,15 Гц)
LF n.u. - нормализованный показатель LF
LF/HF - коэффициент вегетативного баланса: отношение абсолютных значений мощности в диапазоне низких частот к абсолютным значениям мощности в диапазоне высоких частот М - среднее значение спектра.
МСН - среднее содержание гемоглобина в одном эритроците в пикограммах
МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроците MCV - средний объём эритроцита в фемтолитрах MPV - средний объём тромбоцитов в фемтолитрах NFkB- транскрипционный ядерный фактор каппа В NO - оксид азота
РСТ - суммарный объём тромбоцитов xlO-2L/L
PDW - распределение тромбоцитов по величине,%
Pi - индекс Пурселло -отношение между разностью систолической и
диастолической скоростей (от пика до пика) и систолической скоростью
pNN50 - количество пар соседних NN-интервалов, различающихся более
на 50 мс, в течение всей записи
р38 МАРК - р38-митогенактивированная протеинкиназа, RDW - показатель гетерогенности эритроцитов S - максимальное значение спектра во время систолы, s - статистически значимо
SDNN, мс- Стандартное отклонение интервалов R—R
SL-степень агрегации тромбоцитов
TIM - толщина интима-медиа
Tot Р, мс - общая мощность спектра (0,003—0,40 Гц)
ULF - мощность волн ультранизкой частоты
VLF - мощность в диапазоне очень низких частот (0,003—0,04 Гц)
Введение.
Актуальность проблемы
Сахарный диабет является (СД) одной из самых насущных проблем современности, учитывая прогрессирование распространённости патологии, тяжесть и полиорганность поражения, раннюю инвалидизацию и большую летальность вследствии прогрессирования макро и микроангиопатий (Дедов И. И., Шестакова М. В., 2010).
В настоящее время общепризнана роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД. Гипергликемия натощак и в постпрандиальном периоде, а также острые колебания содержания глюкозы приводят к избыточному гликозилированию и активации окислительного стресса, что способствует развитию и прогрессированию осложнений сахарного диабета (Аметов А.С. 2008,L.Monnier 2009, Zaccardi F. et al, 2009). Окислительному стрессу у больных сахарным диабетом 2 типа и его роли в генезе самого диабета и его поздних осложнений посвящены многочисленные исследования (Балаболкин М. И., 2000, 2004; Недосугова Л. В, 2006; Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Кумскова Б. М.., 2008,2009; Baynes J. W., 1991, 1996; ROsen P. et al, .2001; Evans J. et al, 2002; Ceriello A., 1999,2000,2006,2008,2009;), тем не менее, существует ряд нерешённых вопросов. Данные литературы об изменениях активности антиоксидантной системы и выраженности свободно-радикального окисления у больных СД 2 типа весьма противоречивы. До настоящего времени не существует единого мнения о терапевтической тактике ведения больных СД 2 типа с применением антиоксидантов с целью профилактики развития и прогрессирования диабетических осложнений и инсулиновой недостаточности. В то же время показана целесообразность использования антиоксидантов в лечении этих больных (Балаболкин М. И., Клебанова Е. М. 2004; Недосугова Л. В., 2006; Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. , 2006). Остаются не разработанными принципы дифференцированной антиоксидантной терапии в зависимости от выраженности осложнений, включая дозы препаратов и продолжительность курсов, не отслежено влияние антиоксидантной терапии на отдалённые результаты лечения больных.
Таким образом, вопрос о роли свободно-радикального окисления в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета остаётся принципиально важным для выработки тактики ведения пациентов, страдающим сахарным диабетом 2 типа. Решению данной проблемы посвящена настоящая работа. Цель исследования:
Оценить роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2 типа и уточнить возможности медикаментозной антиоксидантной терапии в коррекции этих осложнений. Задачи исследования:
1. Комплексно оценить параметры окислительного стресса у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена, длительности заболевания, уточнить их взаимосвязь.
2. Изучить состояние липидного обмена и взаимосвязь его параметров с основными показателями свободно-радикального окисления у больных СД 2 типа.
3. Уточнить взаимосвязь окислительного стресса с тромбоцитарно- сосудистым и плазменным гемостазом, дисфункцией эндотелия у больных СД 2 типа.
4. Проанализировать взаимосвязь параметров окислительного стресса с морфо-функциональными и структурными характеристиками хронических осложнений у больных СД 2 типа (микро-и макроангиопатий, полиневропатии, жировым гепатозом).
5. Оценить возможности дифференцированной антиоксидантной терапии (альфа - липоевая кислота, мексидол, их комбинация, дибикор) в коррекции окислительного стресса у больных СД 2 типа.
6. Исследовать влияние различных антиоксидантов (альфа - липоевая кислота, мексидол и их комбинация) на функциональные возможности инсулярного аппарата, вариабельность гликемии в течение суток, выраженность инсулинорезистентности, дислипидемию, дисфункцию эндотелия и на коагуляционный (тромбоцитарно - сосудистый и плазменный) гемостаз непосредственно в ходе комплексного лечения больных СД 2 типа.
7. Оценить динамику состояния больных СД 2 типа и лабораторно - инструментальных показателей через 1 год и 5 лет с использованием антиоксидантов (альфа - липоевая кислота, мексидол, комбинация этих препаратов)
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Сахарный диабет тип 2 характеризуется резкой интенсификацией процессов свободнорадикального окисления, коррелирующей со степенью компенсации углеводного обмена, длительностью заболевания.
2. Достижение компенсации углеводного обмена у больных СД 2 типа сопровождается снижением активности окислительного стресса, однако только достижения компенсации углеводного обмена недостаточно для нормализации свободно-радикального окисления, тромбоцитарно-сосудистого и плазменного гемостаза, липидного спектра, функции эндотелия, предотвращения прогрессирования поздних осложнений СД 2 типа.
3. Окислительная модификация белков при СД 2 типа является связующим звеном между перекисным окислением липидов и эндотелиальной дисфункцией.
4. Подключение к базисной терапии больных СД 2 типа антиоксидантов приводит к статистически значимому ограничению свободно — радикального окисления и повышению антиоксидантной активности у больных СД 2 типа.
5. Добавление к базисной сахароснижающей терапии антиоксидантов способствует улучшению гликемического контроля, сохранению секреторных возможностей инсулярного аппарата, снижению инсулинорезистентности, уменьшению вариабельности гликемических колебаний в течении суток, уменьшению степени и скорости агрегации тромбоцитов, улучшению показателей, характеризующих плазменный гемостаз, липидный спектр, функцию эндотелия, вегетативную регуляцию сердца, электронейромиографических показателей у больных СД 2 типа, позволяет замедлить прогрессирование полиневропатии.
Научная новизна исследования:
Проведена комплексная оценка выраженности окислительного стресса у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от длительности заболевания, компенсации углеводного обмена.
Уточнена взаимосвязь составляющих окислительного стресса (молекулярных продуктов перекисного окисления липидов и ферментативной антиоксидантной защиты, спонтанной и индуцированной окислительной модификации белков, неферментативной антиоксидантной защиты) у больных СД 2 типа 
Определена взаимосвязь отдельных составляющих СРО, ферментативной антиоксидантной защиты с уровнем метаболитов оксида азота в плазме крови, характеризующими эндотелиальную дисфункцию.
.Показана взаимосвязь окислительного стресса, антиоксидантной защиты с тромбоцитарно-сосудистым и плазменным гемостазом, выявлена статистически достоверная корреляционная взаимосвязь компонентов плазменного гемостаза и активности антиоксидантных ферментов.
Оценена взаимосвязь окислительного стресса с морфо- функциональными и структурными характеристиками микро - и макроангиопатий у больных СД 2 типа. Оценены возможности комплексной терапии больных СД 2 типа с подключением дифференцированной антиоксидантной терапии (альфа - липоевая кислота, мексидол, их комбинация, дибикор) в коррекции окислительного стресса.
Проведёна комплексная оценка динамики лабораторно — инструментальных показателей в процессе курса терапии, а также отдалённых результатов через 1 год и в через 5 лет лечения пациентов СД 2 типа с использованием антиоксидантов (альфа - липоевая кислота, мексидол, комбинация этих препаратов).
Показан новый способ диагностики сахарного диабета с помощью метода инфракрасной спектроскопии (Заявка № 200910618/15 (008305). Решение о выдаче патента на изобретение от 09.06.2010.
Уточнены возможности клиновидной дегидратации в оценке выраженности окислительного стресса у больных СД 2 типа.
Практическая значимость работы:
г
Результаты исследования обосновывают целесообразность назначения антиоксидантных препаратов (альфа - липоевой кислоты, мексидола, комбинация альф-липоевой кислоты и мексидола) в качестве патогенетической терапии как самого СД 2 типа с целью сохранения секреторной активности бета-клетки, снижения инсулинорезистентности,
уменьшения вариабельности гликемических колебаний, так и для профилактики и лечения хронических осложнений диабета.
Для оценки выраженности свободно-радикального окисления у больных сахарным диабетом, комплексной диагностики декомпенсации сахарного диабета типа 2 предложено использовать метод клиновидной дегидратации (уведомление о поступлении и регистрации заявки от 08.06.2009 №2009121919/ 15 (030335).
Предложен метод диагностики ИБС у больных СД 2типа с помощью метода клиновидной дигидратации (уведомление о поступлении и регистрации заявки от 04.05.2009 № 2009116989/15 (023353).
Предложены лабораторные критерии, позволяющие в обычной клинической практике оценить интенсивность и направленность свободно- радикального окисления у больных СД 2типа в процессе лечения (отношение гаптоглобина*к церулоплазмину, АЛАТ, Г Т, значение гематокрита).
Издано пособие для врачей « Окислительный стресс в развитии диабетической полинейропатии. Роль альфа-липоевой кислоты в коррекции нарушений», Н. Новгород, 2002г.
Созданы методические рекомендации для врачей «Терапия метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста», Н. Новгород, 2004.
Издано учебно- методическое пособие « Диабетическая нейропатия. Вопросы патогенеза и патогенетической терапии. Н. Новгород, 2006г.
Реализации результатов исследования:
Результаты исследования внедрены в практику работы нейроэндокринологического и хозрасчётного отделений Нижегородской областной клинической больницы им. Н. А. Семашко,
эндокринологического отделения МЛПУ « Городская больница № 4» г. Нижнего Новгорода, терапевтического отделения МЛПУ « Городская больница № 3» г. Нижнего Новгорода, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии им. В. Г. Вогралика Нижегородской государственной медицинской академии, в обучающий процесс терапевтов, эндокринологов, неврологов г. Нижнего Новгорода и области по системе телемедицина,создание программы «Виртуальный кабинет эндокринолога».
Апробация работы:
Материалы и основные положения диссертации доложены на международной конференции в Эссене (1999); конференции молодых учёных Поволжья и Северного Кавказа (Н. Новгород, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт - Петерберг, 2001 г), 3-ем и 4-ом Всероссийских диабетологических конгрессах (Москва 2004 , 2006 соответственно), конференции « Достижения и трудности современной кардиологии», посвященной памяти профессора В. П. Померанцева и 35- летию кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета Московского государственного медико- стоматологического университета» (Москва, 2005), днях диабета в Приволжском федеральном округе (Н. Новгород, 2005, 2008, 2009), конференции « Артериальная гипертензия в практике врача терапевта, кардиолога, эндокринолога» (г. Москва, 2006г., 3-е место в конкурсе); очередном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, диплом II степени в номинации « Лучшая научно-исследовательская работа года); областной конференции,, посвящённой проблемам изучения артериальной гипертензии (Н. Новгород, 2007), Всероссийской конференции с международным участием « Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008, 2009г), Российской конференции « Артериальная гипертония: спорные и нерешённые вопросы»: посвящена 65 - летию Ярославской государственной медицинской академии и 110 - летию со дня рождения А. Л. Мясникова (Ярославль, 2009), совместном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» и сотрудников кафедры госпитальной терапии им. В. Г. Вогралика (г. Нижний Новгород, 2009), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), областной конференции врачей (г. Нижний Новгород, 26-27 июня 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 64 печатных работ, в том числе 8 статей в журналах, включённых ВАК Минобрнауки России в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёных степеней доктора и кандидата медицинских наук».
Изданы 1 методические рекомендации для врачей , 2 пособия для врачей, оформлено 3 заявки на изобретение, получен 1 патент на изобретение.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 360 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, девяти глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Указатель литературы содержит 270 источников отечественных авторов и . 333 - иностранных. Работа иллюстрирована 67 таблицами, 35 рисунками, 4 схемами.
Личный вклад исследователя: Исследователем лично проведено клиническое обследование и лечение пациентов, включённых в исследование, составление базы данных, статистическая обработка полученного материала. 

Список литературы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В лечении больных СД 2типа следует использовать антиоксиданты, такие как альфа-липоевая кислота, мексидол, дибикор. Применять препараты следует длительно.
2. Применение используемых антиоксидантов оправдано для достижения полноценной компенсации углеводного обмена, нормализации метаболических, гемостазиологических нарушений, коррекции микроангиопатии, полиневропатии.
3. В практике врача-интерниста для уточнения динамики процесса СРО целесообразно использовать следующие лабораторные критерии (соотношение гаптоглобин/ церулоплазмин, АЛАТ, у-ГТП, значение гематокрита).
4. Для оценки выраженности окислительного стресса целесообразно использовать метод клиновидной дегидратации.
5. Для объективной оценки эффективности проведённого лечения, наряду с определением метаболитов оксида азота в плазме крови, целесообразно в динамике определять направленность окислительного стресса.