Ячник Ігор Миколайович РАННЯ ДІАГНОСТИКА ОРГАННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ДІТЕЙ З СЕПТИЧНИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П. Л. ШУПИКА

На правах рукопису

Ячник Ігор Миколайович

УДК 616.94-053.2/.5-008-07-08-037.72

РАННЯ ДІАГНОСТИКА ОРГАННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ДІТЕЙ З СЕПТИЧНИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ

14.01.30 анестезіологія та інтенсивна терапія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Біляєв Андрій Вікторович,
доктор медичних наук, професор

Київ 2015

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧОК ТА СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП

8

РОЗДІЛ 1

14

СУЧАСНІ МОЖЛИВОСТІ ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ СЕПСИСУ У ДІТЕЙ

1.1. Сепсис у світі та Україні

14

1.2. Основні патогенетичні ланки при сепсисі

16

1.3. Гемодинамічні розлади

17

1.4. Периферичні розлади

17

1.5. Лабораторно-інструментальне прогнозування септичних станів у дітей

18

РОЗДІЛ 2
КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ І МЕТОДИ

34

2.1. Клінічна характеристика хворих
2.2. Етіологічний фактор

34
40

2.3. Інтенсивна терапія

43

2.4. Методи дослідження

44

2.5. Методи статистичного аналізу

45

РОЗДІЛ 3

КЛІНІЧНІ ОЗНАКИ СЕПСИСУ

46

3.1. Діагностична цінність клінічних ознак для діагностики сепсису та його ускладнень у дітей

46

3.2. Дослідження критеріїв запалення у дітей з синдромом системної запальної відповіді та сепсисом

49

РОЗДІЛ 4
ДІАГНОСТИЧНА ЦІННІСТЬ БІОМАРКЕРІВ ЗАПАЛЕННЯ
4.1. Діагностична цінність біохімічного маркеру С-реактивного протеїну для діагностики сепсису та його ускладнень у дітей

53
53

4.1.1. Діагностична цінність для диференціальної діагностики сепсису та синдрому системної запальної відповіді

53

4.1.2.Діагностична цінність для визначення перебігу сепсису із дисфункцією органів

55

4.1.3. Діагностична цінність для прогнозування перебігу сепсису із дисфункцією органів

56

4.2. Діагностична цінність біохімічного маркеру прокальцитонін для діагностики сепсису та його ускладнень у дітей

59

4.2.1. Діагностична цінність для диференціальної діагностики сепсису та синдрому системної запальної відповіді

59

4.2.2. Діагностична цінність для визначення перебігу сепсису із дисфункцією органів

62

4.2.3. Діагностична цінність для прогнозування перебігу сепсису із дисфункцією органів

63

4.2.4. Ефективність прокальцитонін орієнтованої антибактеріальної терапії

64

4.3. Діагностична цінність протеїну S 100 для діагностики сепсису та його ускладнень у дітей

68

4.3.1. Діагностична цінність для диференціальної діагностики сепсису та синдрому системної запальної відповіді

68

4.3.2. Діагностична цінність для визначення перебігу сепсису із дисфункцією органів

71

4.3.3. Діагностична цінність для прогнозування перебігу сепсису із дисфункцією органів

73

РОЗДІЛ 5
ДІАГНОСТИЧНА ЦІННІСТЬ КЛІТИННОЇ ІМУНОГРАМИ
5.1. Діагностична цінність імунограми для діагностики сепсису та його ускладнень у дітей

75
75

5.1.1. Стан клітинного імунітету у дітей з синдромом системної запальної відповіді, сепсисом, синдромом поліорганної недостатності. Результати кластерного та факторного аналізу
5.1.2. Вплив внутрішньовенного імуноглобуліну на показники клітинного імунітету та клінічні наслідки у дітей із сепсисом

75
87

РОЗДІЛ 6
ДІАГНОСТИЧНА ЦІННІСТЬ ІНТЕРЛЕЙКІНІВ
6.1. Діагностична цінність IL-2, IL-6, IL-8, TNFα для діагностики сепсису та його ускладнень у дітей

92

92

6.1.1. Діагностична цінність для диференціальної діагностики сепсису та синдрому системної запальної відповіді

92

6.1.2. Діагностична цінність для визначення перебігу сепсису із дисфункцією органів

100

6.1.3. Багатопараметричний аналіз концентрації медіаторів запалення

105

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

109

ВИСНОВКИ

128

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

131

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

132

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧОК ТА СКОРОЧЕНЬ

АлАТ аланінамінотрансфераза
АТ артеріальний тиск
АТд артеріальний тиск діастолічний
АТс артеріальний тиск систолічний
АЧТЧ активований частковий тромбопластиновий час
ВІТ відділення інтенсивної терапії
ЕТ ендотоксикоз
ЗБ загальний білок
ЗБн загальний білірубін
ІЗПСО індекс загального периферичного судинного опору
ІТ інтенсивна терапія
КОС кислотно-основний стан
КФК-МВ МВ-ізоформа креатинфосфокінази
ЛДГ лактатдегідрогеназа
МНВ міжнародне нормалізоване відношення
НПб непрямий білірубін
ОЦК об’єм циркулюючої крові
ПБн прямий білірубін
ПТІ протромбіновий індекс
ПТЧ протромбіновий час
РФМК розчинні фібринмономерні комплекси
С сепсис
САТ середній артеріальний тиск
СПОН синдром поліорганної недостатності
СРП С-реактивний протеїн
ССЗВ синдром системної запальної відповіді
СШ септичний шок
ТБД трахео-бронхіальне дерево
ТС тяжкий сепсис
ТЧ тромбіновий час
ФВ фракція викиду
ЦВТ центральний венозний тиск
ЦНС центральна нервова система
ЧД частота дихання
ЧЗК час згортання крові
ЧСС частота серцевих скорочень
ШВЛ штучна вентиляція легень
АCCP - Американський коледж клінічної фармації
ATS Американське торокальне суспільство
BB буферні основи
BE дефіцит (надлишок) основ
CaO2 вміст кисню в артеріальній крові
Cl- хлориди
CO2 вуглекислий газ
Cub Rea Database реанімаційна база даних
ESICM Європейське товариство інтенсивної медицини та догляду
Нb гемоглобін
HCO3- - гідрокарбонат
Ht гематокрит
iCa++ іонізований кальцій
FiO2 фракція кисню, що вдихається
IL 2 інтерлейлін 2
IL 6 інтерлейкін 6
IL 8 інтерлейкін - 8
K+ калій
Na+ натрій
NaCl хлорид натрію
NO оксид азоту
РаCO2 парціальний тиск вуглекислого газу
pаО2 парціальний тиск кисню в артеріальній крові
PaO2/FiO2 коефіцієнт оксигенації
pCO2 парціальний тиск вуглекислого газу
pO2 парціальний тиск кисню
PvO2 парціальний тиск кисню в центральній венозній крові
PEEP тиск на видиху
Pin тиск на вдиху
PIP позитивний тиск вдиху
pH зворотний десятинний логарифм концентрації іонів водню
PvO2 парціальний тиск кисню у змішаній венозній крові
S - 100 протеїн S - 100
SaO2 насичення киснем крові
ScvO2 насичення киснем центральної венозної крові
SOFA шкала поліорганної недостатності
SpO2 насичення крові киснем (пульсоксиметрічне)
SIRS синдром системної запальної відповіді
SCCM суспільство реаніматологів
TNFa - тумор некротичний фактор альфа

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема лікування хворих, де основним причинним фактором розвитку і прогресуванням захворювання є сепсис (С) та синдром поліорганної недостатності (СПОН), і на сьогодні залишається однією з самих важких як в аспекті правильного розуміння питання патогенезу, так і пріоритетного вибору раціональної програми діагностики і лікування. Сепсис входить до переліку 10 головних причин летального кінця у дітей у віці від 0 до 14 років [179]. При цьому частота тяжкого сепсису збільшилася за останні 10 ро

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації на підставі комплексних досліджень зроблено теоретичне узагаль­нення та наведено практичне вирішення актуальної задачі в галузі медицини вдосконалення інтенсивної терапії та підвищення її ефективності під час надання допомоги дітям із сепсисом. Вони базуються на розширенні традиційної практики до­слідження пацієнтів із сепсисом за рахунок втілення кількісного визначення С-ре­актив­ного протеїну (С-РП), прокальцитоніну, прозапальних медіаторів, показників клітин­ного імунітету, протеїну S-100 та використання науково обґрунтованих реперних позицій прийняття рішення, що дозволяє раніше виявити тяжкий сепсис і прийняти відповідне терапевтичне рішення.
1. У дітей із сепсисом максимальні значення показників оцінки клінічної ситуації, рекомендованих Міжнародним узгоджувальним документом, статистично недосто­вірно (р>0,05) більші порівняно із хворими на синдром системної запальної відповіді (ССЗВ). У дітей із тяжким сепсисом збільшена частота виявлення дисфункції органів і систем. Проте дисфункція органів і систем можлива при ССЗВ. Це, а також потреба у більш динамічних відповідно до перебігу сепсису показників, вимагає пошуку та адаптації для інтенсивної терапії в педіатрії інших маркерів септичного процесу.
2. Концентрація С-РП у дітей із сепсисом в середньому складає 46,89±1,5 мг/л, ССЗВ 31,08±2,1 мг/л (р<0,05). Чутливість та специфічність збільшення рівня С-РП для встановлення діагнозу сепсису у дітей складає відповідно 78,7% и 57,4%. Визнання «діагностичної норми» С-РП 45 мг/л дозволяє підвищити специфічність визначення сепсису до 66,4% за рахунок зменшення чутливості. Діагностична цінність С-РП, для визначення тяжкого сепсису з формуванням дисфункції органів і систем, незадовільна: для таких хворих характерний показник 58 мг/л із чутливістю 42,3%, специфічністю 57,6%, що статистично не відрізнялись від значень ССЗВ та сепсису.
3. Для дітей із сепсисом характерна концентрація прокальцитоніну в крові 13,49±1,5 нг/мл, тоді як ССЗВ 6,89±2,1 нг/мл (р<0,05). Діагностична цінність підви­щення рівня прокальцитоніну для встановлення діагнозу сепсису не суттєво відріз­няється від С-РП: чутливість становить 79,4%, специфічність 55,5%. Збільшення «відносної норми» прокальционіну до 13 нг/мл дозволяє підвищити специфічність діагностики сепсису до 82,8% за рахунок зменшення чутливості до 17,1%. Визна­чення абсолютного значення прокальцитоніну неефективне для діагностики тяжкого перебігу сепсису: для таких пацієнтів характерним є рівень 12,8 нг/мл із чутливістю 23,9% і специфічністю 76%. Для визначення ускладненого перебігу сепсису і, нав­паки, позитивної динаміки захворювання необхідно використання запропонованого алгоритму прокальцитонін-орієнтованої антибакте­ріальної терапії, який базується на визначенні рівня прокальцитоніну у часі.
4. Діагностична цінність визначення прозапальних медіаторів інтерлейкіну-2 (IL-2), інтерлейкіну-6 (IL-6), інтерлейкіну-8 (IL-8), фактору некрозу пухлини (TNFa) для диференціальної діагностики сепсису і ССЗВ недостатня. Збільшення IL-2 понад 105 і IL-8 180 пг/мл характерне для пацієнтів із тяжким сепсисом, а одночасне перевищення рівня 200 і 500 пг/мл відповідно передбачає ви­никнення СПОН з подальшим летальним наслідком. Бурхливе зростання медіаторів запалення, ймовірно, призводить до виникнення імунопараліча.
5. Для моніторингу стану дитини із сепсисом необхідні певні показники клітин­ного імунітету: кількість лейкоцитів, кількість В-лімфоцитів, Т-хелперів, співвідно­шення CD4/CD8. Лейкоцитоз із нормальною кількістю В- та Т-лімфоцитів є ознакою більш сприятливого перебігу захворювання, особливо у разі перевищення співвідно­шення CD4/CD8 нормального значення 1,9 одиниць. Відсутність лейко­цитозу на фоні зменшення кількості В-лімфоцитів нижче 0,5∙109/л із супутньою прогресуючим скороченням Т-хелперів орієнтовно менше за 1,0∙109/л і співвідно­шення CD4/CD8 нижче 1,5 є ознакою відсутності адекватної відповіді адаптивного імунітету та ймовірності несприятливого перебігу сепсису.
6. Застосування препаратів імуноглобулінів для внутрішньовенного введення у дітей із сепсисом суттєво не впливає на показники клітинного імунітету і летальний наслідок захворювання. Проте такий терапевтичний крок супроводжується тенден­цією (р>0,05) до зменшення летального наслідку на 9,3%.
7. Діагностична цінність протеїну S-100 у дітей з сепсисом недостатня. Концент­рація біомаркеру при сепсисі у порівнянні із ССЗВ в середньому підвищується з 0,25±0,01 мкг/л до 0,55±0,01 мкг/л (р>0,05), цьому відповідає чутливість 82,8%, специфічність 17,1%. При ТС рівень протеїну збільшується надалі до 0,9±0,01 мкг/л (р>0,05). В той же час зареєстроване збільшення рівня протеїну S-100 при зростанні ступеня тяжкості стану дитини підкреслює паралельне прогресування порушень нерво­вої системи і є біохімічним підтвердженням розвитку у дітей септичної енцефалопатії.
8. Для деталізації варіанту перебігу сепсису та прогнозування ймовірності летального наслідку доцільно визначити рівень IL-2 і IL-8, а з метою виділення пацієнтів із імунопаралічем показники клітинного імунітету: кількість В-лімфо­цитів, Т-хелперів, співвідношення CD4/CD8, пацієнтів із ризиком виникнення енце­фалопатії протеїну S-100. При цьому, лише за рахунок застосування прокальци­тонін-оріентованої антибактеріальної терапії на фоні науково обґрунтованої інтен­сивної терапії сепсису можна зменшити летальність на 3,8%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Доведено, що при використанні клінічних та лабораторних ознак, запропоно­ваних Міжнародною узгоджувальною комісією у дітей із ССЗВ, сепсисом та ТС, запізнюється в часі, що збільшує прогресування запального процесу і подальшому розвитку дисфункції органів і систем. Це, потребує використання інших маркерів септичного процесу.
2. Для диференційної діагностики слід орієнтуватися на значення С-РП у дітей із сепсисом 47 мг/л, а з ССЗВ 31 мг/л.
3. Концентрація прокальцитоніну у дітей із сепсисом становить 13,49нг/мл, тоді як ССЗВ 6,89 нг/мл. Діагностична цінність підвищення рівня прокальцитоніну для встановлення діагнозу сепсис не суттєво відрізняється від С-РП: чутливість і специ­фічність майже ідентична. Але прокальцитонін більш довше знаходиться в крові пацієнта, а ніж С-РП. Проте С-РП більш доступніший і простіший в використанні.
4. При моніторингу стану дитини із сепсисом необхідні певні показники клітин­ного імунітету: кількість лейкоцитів, кількість В-лімфоцитів, Т-хелперів, співвідно­шення CD4/CD8, це дає вчасно визначити наявність імунної поломки і вчасно змінити курс інтенсивної терапії.
5. Потрібно продовжувати роботу з застосування імуноглобулінів для внут­рішньовенного введення у дітей із сепсисом так як, використання супроводжується тенденцією до зменшення летального наслідку на 9,3%.
6. Визначена діагностична цінність протеїну S-100 при прогресуванні порушень нервової системи є біохімічним підтвердженням розвитку у дітей септичної енцефа­лопатії.
7. Використання алгоритму прокальцітонін-орієнтованої антибактеріа­льної тера­пії у дітей із сепсисом приводить до зменшення летальності на 3,8%.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Завада Н.В. Хирургический сепсис / Н.В. Завада, Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев. Минск: Новое знание, 2003. 237 с.
2. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция совре­мен­ной иммунотерапии / В.К. Козлов . С-Пб.: Диалект, 2006. 304 с.
3. Сепсис: Клинико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии / Мороз В.В., Лукач В.Н., Шифман Е.М. [и др.]. Петрозаводск: ИнтелТек., 2004. 291 с.
4. Сепсисология с основами инфекционной патологии / В.Г. Бочо­ришвили, Т.В. Бочоришвили, А.А. Бохуа [и др.]. Тбилиси: Мицниереба., 1988. 806 с.
5. Bone R.C. The ACCR-SCCM Consensus Conferens on Sepsis and Organ Failure. / R.C. Bone, W.J. Sibbald, C.L. Sprung // Chest. 1992. № 6. Р. 1481-1483.
6. Мальцева Л.А. Сепсис: эпидемиология, патогенез, диагностика, интен­сивная терапия / Л.А. Мальцева, Л.В. Усенко, Н.Ф. Мосенцев. Днепро­петровск: АРТ-ПРЕСС, 2004. 160 с.
7. Исаков Ю.Ф. Сепсис у детей / Ю.Ф. Исаков, Н.В. Белобородова. М.: Издатель Мокеев, 2001. 369 с.
8. Goldstein B. International pediatric consensus conferece: Definition for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. / B.Goldstein, B.Giroir, A.Randolph // Pediatric Crit Care Med. 2005. № 6. P. 2-8.
9. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis / Simon L., Gauvin F., Amre D.K. [et al.] // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 39. P. 206-217.
10.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000./ [Martin G.S., Mannino D.M., Eaton S., Moss M.] // New Engl. Journal of Med. 2003. № 16. P. 1546-1554.
11.Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care./ D.C. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicer [et al.]. // Crit. Care. Med. 2001. № 7. P. 1303-1310.
12.Bridges E. Cardiovascular Aspects of Septic Shock. / E. Bridges, M.S. Dukes // Critical Care Nurse. 2005. Vol. 25. P. 14-40.
13.Le Gall J.R. Epidemiology of infection and sepsis in intensive care unit patients. / J.R.Le Gall, C.Alberty, C. Brun Buisson // Bull. Acad. Natl. Med. 2004. № 7. P. 1115-1125.
14.Current Epidemiology of Septic Shock / D. Annane, P. Aegerter, M. Jars-Guincestre [et al.] //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003. Vol. 168. P. 165-172.
15.EPISEPSIS: a reappraisal of epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units / C. Brun-Buisson, P. Meshaka, P. Pinton [et al.] // Intensive Care Med. 2004. № 4. P. 580-588.
16.Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland / Padkin A., Goldfrad C., Brady A. [et al.]. // Crit. Care. Med. 2003. № 9. P. 1303-1310.
17.Harrison D.A. The epidemiology of severe sepsis in England, Wales and Northern Ireland, 1996 to 2004: secondary analysis of high quality clinical database, the ICNARC case mix programme database / D.A.Harrison, C.A.Welch, J.M.Eddlestone // Crit. Care. 2006. №2. P. 49-58.
18.Epidemiology of sepsis in Germany: results from prospective multicenter study / C.Engel, Brunkhorst F.M., Bone H-G. [et al.] // Intensive Care Med. 2007. №4. P. 606-618.
19.Brasilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study)./ Silva E., Pedro Mde A., Sogayar A.C. [et al.] // Crit. Care. 2004. №4. P. 251-260.
20.A multicentre, prospective study to evaluate costs of septic patients in Brazilian intensive care units./ A.M. Sogayar, F.R. Machado, A. Rea-Neto [et al.] // Pharmacoeconomics. 2008. № 5. P. 425-434.
21.The outcome of patients with sepsis and septic shock presenting to emergency departments in Australia and New Zealand / ARISE; ANZICS APD Management Committee // Crit. Care Resusc. 2007. № 1. P. 8-18.
22.Sepsis incidence and outcome: contrasting the intensive care unit with the hospital ward / A.Esteban, F.Frutos-Vivar, N.Ferguson [et al.] // Crit. Care. Med. 2007. № 5. P. 1284-1289.
23.Záhorec R. Epidemiology of severe sepsis in intensive care units in the Slovac Republic / R. Záhorec, J. Firment, J. Straková // Infection. 2005. № 3. P. 122-128.
24.Survival analysis of 314 episodes of sepsis in medical intensive care unit in university hospital: impact of intensive care unit performance and antimicrobial therapy / V.Degoricija, M.Sharma, A.Legac [et al.] // Croat. Med J. 2006. № 3. P. 385-397.
25.Incidece, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study / S. Karlsson, M. Varpula, E. Ruokonen [et al.] // Intensive Care Med. 2007. № 3. P. 435-443.
26.The Epidemiology of Severe Sepsis in Children in the United States./ Watson R.S., Carcillo J.A., Linde-Zwirble W.T. [et al.] // Am. J. of Resp. and Critical Care Med. 2003. Vol. 167. P. 695-701.
27.Schexnayder S.M. Pediatric Septic Shock / S.M. Schexnayder // Pediatrics in Review. 1999. Vol.20. P. 303-308.
28.Крамарєв С.О. Оцінка емпіричної антибіотикотерапії гнійних менін­гітів у дітей / С.О. Крамарєв, В.В. Євтушенко, О.О. Волошина // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації Інфекціоністів України "Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби". Харьков. 2001 С. 87-89.
29.Saez-Llorens X. Sepsis syndrome and septic shock in pediatrics: current concepts of terminology, pathophysiology, and management / X. Saez-Llorens // J. Pediatr. 1993. № 123. P. 497-508.
30.Prolux F. Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfanction syndrome in children / F.Prolux // Chest. 1996. № 109. P.1033-1037.
31.Leclerc F. Cumulative influence of organ dysfunction and septic state on mortality of critically ill children / F. Leclerc, S. Leteurtre, A. Duhamel // Am. J. of Resp. and Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. P. 348-353.
32.Carcillo J.A. Task Forse Committee Members. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock / J.A.Carcillo, A.I. Filelds // Crit. Care. Med. 2002/ Vol. 30 P. 1356-1378.
33.Mortality rates in pediatric septic shock with and without multiple organ system failure / Kutko M.C., Calarco M.P., Flaherty M.B. [et al.] // Pediatric Crit. Care Med. 2003. № 4. P.333-337.
34.Folafoluwa O. Patient and hospital correlates of clinical outcomes and resource utilization in severe pediatric sepsis / O. Folafoluwa // Pediatrics. 2007. Vol. 119. P. 487-494.
35.Emergency management of children with severe sepsis in the United Kingdom the results of Paediatric Intensive Care Society sepsis audit / Inwald D.P., Tasker R., Peters M.J. [et al.] // Arch. Dis. Child. 2009. № 1. P. 168-176.
36.Incidence of and mortality due to sepsis, severe sepsis and septic shock in Italian Pediatric Intensive Care Units: a prospective national survey./ Wolfler A., Silvani P., Musicco M. [et al.] // Intensive Care Med. 2008. № 9. P. 1690-1697.
37.Menif K. Mortality rates in pediatric septic shock subordinate to community infection: About 70 cases / Menif K., Khaldi A., Bouziri A. [et al.] // Med. Mal. Infect. 2008 № 2. P. 169-172.
38.Избранные вопросы терапии инфекционных болезней / Под. ред. Ю.В. Лобзина. СПб.: Фолиант, 2005. 890 с.
39.Watson R.S. Scope and epidemiology of pediatric sepsis / S. Watson, J. Carcillo // Pediatr. Crit. Care Med. 2005 № 6 (Suppl). Р. 3-6.
40.Brilli R.J. Pediatric sepsis definitions: Past, present, and future / Richard Brilli, Brahm Goldstein // Pediatr. Crit. Care Med. 2005 № 6 (Suppl). Р. 6-8.
41.Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock / Van Amersfoort E., Van Berkel J.C., Kuiper J. // Clin. Microbiol. Reviews. 2003. № 3. Р. 379-414.
42.Белобородов В.Б. Актуальные вопросы патогенеза и лечения сепсиса / В.Б.Белобородов // Клин. антибиотикотерапия. 2000. № 5/6(7). С. 16-22.
43.Белоцкий С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, Р.Р. Авталион. М.: Бином, 2008. 240 с.
44.Киров М.Ю. Острое повреждение легких при сепсисе: патогенез и интенсивная терапия / Киров М.Ю., Кузьков В.В., Недашковский Э.В. Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2004. 96с.
45.Russell J.A. Management of sepsis / J.A. Russell // The New England J. of Med. 2006. №16. P.1699-1714.
46.