Клініко-патогенетичне обгрунтування лікування антагоністами кальцію хворих на артеріальну гіпертензію, асоційовану із ішемічною хворобою серця. : Клинико-патогенетическое обоснование лечения антагонистами кальция больных артериальной гипертензией, ассоциированной с ишемической болезнью сердца.

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О.Богомольця

На правах рукопису

БИЧКО МИХАЙЛО ВАСИЛЬОВИЧ

УДК: 616.12-008.331.1:616.127-005.8:615-015]-037

Клініко-патогенетичне обгрунтування лікування антагоністами кальцію хворих на артеріальну гіпертензію, асоційовану із ішемічною хворобою серця.

14.01.11 - КАРДІОЛОГІЯ

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант: д.м.н., проф., член - кор. АМН України,
НЕТЯЖЕНКО В.З.
Київ - 2009

З М І С Т

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ 6
В С Т У П 8
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 23
1.1. Патогенез артеріальної гіпертензії, асоційованої із ІХС 23
1.2. Роль кальцієвих каналів у функції серця і судин 25
1.3. Роль і місце антагоністів кальцію в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію, асоційовану із ішемічною хворобою серця 29
1.3.1. Фармакокінетика антагоністів кальцію 35
1.3.2. Кардіогемодинамічні механізми дії антагоністів кальцію 37
1.3.3. Вплив антагоністів кальцію на гемореологію та плазмово- тромбоцитарний гемостаз 63
РОЗДІЛ 2. Клінічна характеристика хворих і методи їх обстеження 74
2.1. Клінічна характеристика хворих 74
2.2. Методи обстеження 78
РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ І ЕФЕКТИВНІСТЬ ТРИВАЛОЇ ТЕРАПІЇ АНТАГОНІСТАМИ КАЛЬЦІЮ ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ІЗ ІХС 92
3.1. Загальна клініко-інструментальна характеристика хворих та особливостей перебігу захворювання 92
3.2. Клінічна ефективність лікування ніфедипіном хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ІХС 94
3.3. Результати лікування хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ІХС лерканідипіном 105
3.4. Клінічна ефективність дилтіазему у хворих на артеріальну гіпертензію асоційовану із ІХС 112
3.5. Клінічна ефективність лікування амлодипіном хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС 119
3.6. Клініко-інструментальна характеристика ефективності тривалого лікування фелодипіном хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС 125
РОЗДІЛ 4. СТАН ЦЕНТРАЛЬНОЇ ТА ІНТРАКАРДІАЛЬНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ, АСОЦІЙОВАНУ ІЗ ІХС ПІД ВПЛИВОМ ТРИВАЛОЇ ТЕРАПІЇ 143
4.1. Показники гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні ніфедипіном 143
4.2. Показники центральної та інтракардіальної гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалій терапії лерканідипіном 147
4.3. Показники центральної та інтракардіальної гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні дилтіаземом 150
4.4. Показники гемодинаміки у хворих на АГ із ІХС при тривалому лікуванні амлодипіном 153
4.5. Показники гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні фелодипіном 156
4.6. Еволюція показників центральної та інтракардіальної гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію асоційовану з ІХС під впливом стандартного лікування 160
РОЗДІЛ 5 ДОБОВИЙ МОНІТОРИНГ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ І ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ РИТМУ СЕРЦЯ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ, АСОЦІЙОВАНУ З ІХС ПРИ ЛІКУВАННІ АК
5.1. Добовий моніторинг артеріального тиску і його діагностично- прогностичне значення у хворих на АГ із ІХС під впливом антагоністів кальцію 167
5.2. Варіабельність ритму серця у хворих на АГ із ІХС під впливом антагоністів кальцію 171
РОЗДІЛ 6. СТАН РЕОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ КРОВІ У ХВОРИХ НА АГ ІЗ ІХС ПРИ ТРИВАЛОМУ ЛІКУВАННІ АНТАГОНІСТАМИ КАЛЬЦІЮ 181
6.1. Реологічні властивості крові у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС до лікування 181
6.2 Реологічні властивості крові у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС після лікування антагоністами кальцію 184
6.2.1. Стан реологічних властивостей крові у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні ніфедипіном 184
6.2.2. Вплив тривалого лікування лерканідипіном на показники
реологічних властивостей крові у хворих на артеріальну гіпертензію із стенокардією 186
6.2.3. Вплив терапії дилтіаземом на показники реологічних властивостей крові у хворих на артеріальну гіпертензію з стенокардією 187
6.2.4. Вплив тривалої терапії амлодипіном на показники реологічних властивостей крові у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС 190
6.2.5. Динаміка реологічних властивостей крові у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні фелодипіном 193
6.7. Плазмово-тромбоцитарний гемостаз у хворих на АГ із ІХС 196
РОЗДІЛ 7. СТАН ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА АГ ІЗ ІХС ПРИ ТРИВАЛОМУ ЛІКУВАННІ АНТАГОНІСТАМИ КАЛЬЦІЮ 204
7.1. Стан ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС до лікування 204
7.2. Стан ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні ніфедипіном 205
7.3. Стан ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію з стенокардією при тривалому лікуванні лерканідипіном 208
7.4. Показники ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС при тривалому лікуванні дилтіаземом 210
7.5. Вплив тривалої терапії амлодипіном на показники ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію з стенокардією 212
7.6. Вплив тривалої терапії фелодипіном на показники ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію із ІХС 213
7.7. Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію із стенокардією, яким проводили стандартне лікування 214
РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ВІДДАЛЕНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ АНТАГОНІСТАМИ КАЛЬЦІЮ ХВОРИХ НА АГ З ІХС І CТВОРЕННЯ ПРОГНОСТИЧНОЇ МОДЕЛІ 221
АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ ТА ЇХ УЗАГАЛЬНЕННЯ 230
ВИСНОВКИ 264
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 268
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 270

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧКНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕННЯ І ТЕРМІНІВ
А максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення,
АК антагоністи кальцію
АГ артеріальна гіпертензія
АЧТЧ активований тромбопластиновий час
АТ-ІІІ антитромбін ІІІ
АТ артеріальний тиск
ББ бета блокатори
БІМ больова ішемія міокарда
БІМ безбольова ішемія міокарда
ВЕМ велоергометрія
В АТ варіабельність АТ
ВРС варіабельність ритму cерця
ВТС відносна товщина стінок
ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ДЛШ діастолічна функція лівого шлуночка
ДДЛШ діастолічна дисфункція лівого шлуночка
ДМАТ добовий моніторинг артеріального тиску
ДФН дозоване фізичне навантаження
ДТ час сповільнення раннього діастолічного наповнення.
Е максимальна швидкість раннього діастолічного
наповнення
ЕГЛШ ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка
ЄТК Європейське Товаристо Кардіологів
ЗСЛШ задня стінка лівого шлуночка в діастолу
ЗХС загальний холестерин
ІА індекс атерогенності
ІАПФ інгібітори АПФ
ІМ інфаркт міокарда
ІММЛШ індекс маси міокарда лівого шлуночка
ІХС ішемічна хвороба серця
ІЧ гіпертензії АТ індекс часу гіпертензії АТ
К час згортання
КДО кінцево-діастолічний об’єм лівого шлуночка
КДР кінцево-діастолічний розмір
КСО кінцево-систолічний об’єм лівого шлуночка
КСР кінцево-систолічний розмір
КГЛШ концентрична гіпертрофія лівого шлуночка
ЛШ лівий шлуночок
ЛП ліве передсердя
ММЛШ маса міокарда лівого шлуночка
МТГ Міжнародне Товариство по Гіпертензії
НПЦ негативна передбачувана цінність
САТ систолічний артеріальний тиск
СПз сантапуази
ХМ ЕКГ Холтерівський моніторинг електрокардіографії
ШРП АТ швидкість ранкового підвищення АТ
ПАТ пульсовий АТ
ПД подвійний добуток
ПДп подвійний добуток на висоті порогового навантаження
ПТЧ протромбіновий час
ПГ плазміноген
ПС протеїн С
ППц позитивна передбачувана цінність
ТЕГ тромбоеластографія,
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки в діастолу
ТЧ тромбіновий час
ТГ тригліцериди
ХЗФ Хагеман залежний фібриноліз
ХС ЛПНЩ холестерин ліпопротеїдів низької щільності,
ХС ЛПДНЩ холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності
ХС ЛПВЩ холестерин ліпопротеїдів високої щільності,
ФАК фібринолітична активність крові
ФГ фібриноген
ФВ фракція викиду
ФК функціональний клас
ЧЕЛ час еуглобінового лізису згустка
ЧСС частота серцевих скорочень
95% ДІ 95% довірчий інтервал
OR відношення шансів
W потужність порогового навантаження
Vcf швидкість циркулярного вкорочення м’язових волокон
ma максимальна амплітуда
τ напруга зсуву
IVRT період ізоволюмічного розслаблення
SDNN стандартне відхилення SD величин нормальних інтервалів RR
rMSDD корінь квадратний із середньої суми квадратів різниць
RR
VLF коливання серцевого ритму дуже низької частоти
ТР загальна потужність
HF коливання серцевого ритму високої частоти
LF коливання серцевого ритму низької частоти

ВСТУП

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з найпоширеніших хронічних захворювань органів кровообігу, які збільшують ризик серцево-судинних ускладнень і смертності [160, 198, 213, 366]. За даними МОЗ у 2007 році в Україні зареєстровано понад 11 млн людей із АГ, що становить 29,9% дорослого населення [206,207]. Стандартизований за віком показник поширеності АГ серед працездатного населення України складає 34,1%. Така ж кількість хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) реєструється в інших європейських країнах та США. В багаточисленних епідеміологічних дослідженнях наведені переконливі дані, які підтверджують вплив АГ на частоту розвитку атер

Список літератури

ВИСНОВКИ
В дисертації здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми сучасної кардіології з’ясування патогенетичних механізмів формування і прогресування артеріальної гіпертензії, поєднаної із ішемічною хворобою серця на основі вивчення кардіогемодинаміки, ішемічних змін міокарда, добового профілю АТ, варіабельності серцевого ритму, стану плазмово-тромбоцитарного гемостазу, рідинних властивостей крові та ліпідного обміну у хворих на АГ із ІХС при довготривалому спостереженні для обґрунтування вибору антигіпертензивної терапії із врахуванням порівняльної оцінки ефективності різних антагоністів кальцію
1. Одним із основних патофізіологічних механізмів формування і прогресування АГ, поєднаної із ІХС є дисбаланс системи тромбоцитарно-плазмового гемостазу. Виявлена гіперкоагуляція підтримується більшою активністю зовнішнього шляху згортання крові, зростаючою спонтанною і індукованою агрегацією тромбоцитів, депресією фібринолізу, виснаженням антикоагулянтної активності та погіршенням рідинних властивостей крові, які супроводжуються гіперхолестеринемією.
2. Зміни кардіогемодинаміки, обумовлені погіршенням діастолічної функції лівого шлуночка та формуванням різних типів ГЛШ в умовах тривалої АГ негативно впливають на потужність порогового навантаження.
3. У 76,1% хворих на АГ із ІХС встановлене порушення реологічних властивостей крові виражалось підвищенням густини крові та швидкості агрегації еритроцитів. Ступінь гемореологічних змін залежить від важкості перебігу АГ і ФК стенокардії. Найбільші гемореологічні порушення відмічались у хворих із зниженням толерантності до фізичного навантаження <50 Вт та збільшенням ЗХС>6,5 ммоль/л. Однаковий максимальний гемокорегуючий ефект справляли амлодипін та фелодипін з нормалізацією густини крові.
4. У антагоністів кальцію встановлені антикоагулянтні, фібринолітичні, антитромбоцитарні властивості. Всі АК покращують реологічні властивості крові. Ранній гіпокоагуляційний ефект АК, обумовлений впливом на зовнішній, так і внутрішній механізми згортання крові, з більшим відсотком хворих із активним фібринолізом і, зокрема контактної фази фібринолізу. Антитромбоцитарний ефект всіх АК супроводжується достовірним зменшенням кількості тромбоцитів, зростанням часу спонтанної агрегації тромбоцитів, ступеня та швидкості агрегації тромбоцитів, індукованої ристоміцином та тромбіном.
5. Антиангінальний ефект АК, у переважаючої більшості (91%) супроводжується приростом потужності порогового навантаження та позитивною динамікою реологічних властивостей, яка проявляється зменшенням густини крові, швидкості агрегації еритроцитів. Навіть, у 9% пацієнтів із антиангінальним ефектом та відсутнім ергометричним результатом встановлений позитивний гемореологічний вплив виражається в зниженні густини крові більше як на 10% при низькій напрузі зсуву, що може бути використано як додатковий критерій ефективності застосування АК. У хворих, з позитивним ергометричним ефектом, які отримували терапію амлодипіном та фелодипіном приріст потужності (W) залежав від типу гіпертрофії ЛШ.
6. Всі АК незалежно від важкості супутньої ІХС, наявності та типу ГЛШ, порушення діастолічного наповнення ЛШ проявляють виражений антигіпертензивний ефект. При 10-тижневому курсі лікування найбільший ефект проявляється у фелодипіну та дилтіазему. Гіпотензивний ефект АК не супроводжується збільшенням ЧСС, за виключенням ніфедипіну. Застосування дилтіазему характеризується стабільним антигіпертензивним ефектом, який не залежить від тривалості лікування.
7. Ранній гіпотензивний ефект АК у хворих на АГ із ІХС проявляється збільшенням добового індексу АТ, зменшенням епізодів ішемїі. Під впливом лерканідипіну підвищена вночі варіабельність САТ і ДАТ відповідно на 59,3%(р<0,05) і 41,8% (р<0,05) повинна враховуватися при виборі лікувальної тактики. В однаковій степені зменшення ШРП САТ і ДАТ при застосуванні лерканідипіну і амлодипіну зменшує ризик ранкових подій.
8. Порівнювані антагоністи кальцію підвищують ВСР, зокрема, амлодипін переважно за рахунок симпатичних впливів, лерканідипін парасимпатичних. При лікуванні амлодипіном превалювання симпатикотонії супроводжується зростанням нейрогуморальної компоненти VLF, LF на фоні високого HF. Збільшення вагусної активності під час лікування лерканідипіном як вдень, так і вночі доказує свою найбільшу ефективність у вирівнюванні вегетативного дисбалансу при зниженій парасимпатичній активності, особливо у групі хворих супутнього цукрового діабету ІІ типу.
9. З огляду різнобічності ефектів найкращу антиангінальну активність у хворих на АГ із ІХС справляють лерканідипін, амлодипін, фелодипін. Виражена гіпотензивна дія відмічена у ніфедипіну, амлодипіну, фелодипіну; проте стабільний гіпотензивний ефект тривалого лікування у дилтіазему. Найкращий приріст W справляють амлодипін, фелодипін. Всі АК підвищують ВРС, причому найбільший вагусний вплив здійснює лерканідипін, симпатичний амлодипін. Відмічений істотний антикогулянтний ефект у лерканідипіну. Амлодипін краще впливає на контактну фазу фібринолізу. У АК виявлений антиагрегаційний вплив. Всі АК покращують реологічні властивості з найкращим ефектом фелодипіну, ніфедипіну, амлодипіну.
10. У хворих, яким проводили терапію лерканідипіном, амлодипіном і фелодипіном досягнутий негативний інотропний ефект в однаковій степені на 50% збільшує ризик подій, в той час як при недосягнутому ефекті шанси подій є на 20% меншими. Ніфедипін при негативності ергометричних проявів в 1,9 рази збільшує ризик несприятливих подій порівняно із стандартною терапією. Позитивний гемореологічний вплив зменшує шанси подій при застосуванні амлодипіну, фелодипіну на 67% (OR 0,33 95% ДІ 0,052,18 і OR 0,44, 95% ДІ 0,063,16). У разі негативного гемореологічного ефекту ніфедипіну шанс подій зростає у 2,4 рази.
11. Із урахуванням сумарної прогностичної ефективності і ймовірності розвитку несприятливих подій найбільш оптимальним по антиангінальному впливу, гіпотензивній дії, інотропній здатності і гемореологічній нейтральності є дилтіазем.
12. Багатофакторний аналіз встановив, що терапія АК у хворих молодших і старших за 60 років із тривалістю АГ понад 10 років, наявною стенокардією в анамнезі понад 5 років зменшує ризик виникнення ішемічного інсульту порівняно із групою стандартної терапії на 60%. У разі застосування АК не встановлено переважаючого впливу жодного із факторів ризику на клінічний прогноз церебральних подій. Наполовину меншим є вплив куріння, ожиріння і гіперхолестеринемії. Хворі, які палили, мали надмірну вагу і гіперхолестеринемію і отримували стандартну терапію мали вдвічі вищий шанс ризику інсульту.
13. Прийом АК за наявної миготливої аритмії зменшує ризик ішемічного інсульту на 60%. Гіперкоагуляційний синдром підвищує комбінований показник частоти розвитку церебро-васкулярних інцидентів в 3,2 і 3,9 рази при застосуванні стандартної терапії, тоді як застосування АК зменшує ризик подій на 70% OR 0,31 при 95% ДІ 0,16-3,18. Не відмічено достовірного впливу АК на фактори ризику в ймовірності розвитку інфаркту міокарда, лише при пороговій потужності <50 Вт на 60% (p=0,01) зменшується ризик ймовірного ІМ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На підставі тривалого вивчення клініко-гемодинамічних, реологічних, гемокоагуляційних та ліпідних параметрів у хворих на АГ із ІХС виявлені механізми розвитку та прогресування хвороби допоможуть не лише комплексно оцінити стан хворого, перебіг захворювання, а і обґрунтувати диференційований підхід до призначення АК.
2. Застосування АК для покращення ліпідного обміну, зменшення загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ незалежно від віку хворих рекомендовано впродовж тривалого періоду хворим на АГ із ІХС.
3. Перевагу у призначенні АК хворим на АГ із ІХС слід надавати пацієнтам з діастолічними розладами ЛШ, збереженою систолічної функцією ЛШ, з гемореологічними порушеннями, з гіперкоагуляційним синдромом та гіперхолестеринемією незалежно від віку пацієнтів.
4. З огляду на те, що лерканідипін підвищує варіабельність АТ вночі слід диференційовано призначати його пацієнтам на АГ із ІХС із низькою нічною ВАТ, для уникнення ймовірних цереброваскулярних ускладнень. Варіабельність АТ слід враховувати при виборі як лікувальної тактики, так і більш ретельного підбору пацієнтів.
5. У хворих на АГ із ІХС при встановленій гіперкоагуляції 1 етапу згортання крові перевагу слід надавати лерканідипіну, при контактній депресії фібринолізу амлодипіну.
6. Прийом АК знижує шанс ризику цереброваскулярних подій (ішемічного інсульту) і загалом не впливає на розвиток кардіоваскулярних ускладнень (інфаркт міокарда), за даними багатофакторного аналізу, що слід враховувати при виборі лікувальної тактики у хворих на АГ із ІХС. При пороговій потужності <50 Вт на 60% (p=0,01) зменшується ризик ймовірного ІМ, тоді як АТ> 180 мм рт. ст., ФВ<50% недостовірно збільшує ризик подій відповідно на 10% і 20%.
7. Призначаючи АК слід враховувати, що найкращу антиангінальну активність у хворих на АГ із ІХС справляють лерканідипін, амлодипін, фелодипін; гіпотензивну дію- ніфедипін, амлодипін, фелодипін. АК підвищуючи ВРС, і найбільший вагусний вплив здійснює лерканідипін, симпатичний амлодипін. Всі АК покращують реологічні властивості з найкращим ефектом у фелодипіну, ніфедипіну, амлодипіну.
8. Терапія АК хворих на АГ із ІХС покращує коронарний резерв із значним приростом W, призводить до покращення ДФЛШ, що особливо важливо для прогнозу розвитку серцевої недостатності на ранньому етапі лікування хворих. Довготривалий прийом АК призводить до незначного зменшення фракції викиду, яка скоріше має опосередковану гіпотензивну роль.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1.Азизова О.А., Власова И.И. Влияние липопротеинов, модифицированных перекисным окислением липидов, на агрегацию тромбоцитов // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1993. № 11. С.485487.
2.Амосова Е.Н. Применение дилтиазема в лечении и вторичной профилактике у больных с острыми формами ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. 1999. №2. С.97100.
3.Амосова К.М., Яременко О.Б., Ковганіч Т.О. Єфективність та переносність препарату в лікуванні хворих із м¢якою та помірною артеріальною гіпертензією // Укр. кард. журн. 2004. №3. С. 6774.
4.Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) / Р.И. Баевский, Г.Г.Иванов, Л.В.Чирейкин и др. // Вестник аритмологии. 2001.№ 24. С.6586.
5.Андреев Н.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине. М.: «Фармединформ», 1995. 161 с.
6.Антагоністи кальцію: гемореологічні ефекти у хворих серцево-судин­ною патологією (огляд літератури) / М.В.Бичко, М.М.Кишко, І.І.Когутич, І.А.Яворський, Е.М.Січка, Я.М.Бичко // Науковий вісник УжНУ /серія „Медицина”/ Ужгород. 2004. №23. C.6571.
7.Антигипертензивная и антиишемическая эффективнось ингибитора кальциевых каналов нормодипина в лечении пациентов артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Н.Т.Ватутин, А.М.Гнилолорыбов, Л.И.Кардашевская, Л.С.Страшко // Укр.мед.часопис. 2003. №5. С.131133.
8.Антигіпертензивна та антихолестеринемічна дія дилтіазему у хворих з гіпертонічною хворобою та ішемічною хворобою серця / М.В.Бичко, І.А.Яворський, М.М.Кишко, Л.Ю.Великоклад, Р.І.Соскида, І.І.Когутич, Г.М.Коста, Е.М.Січка // Матеріали Об’єднаного пленуму правлінь асоціацій кардіологів, серцевосудинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України. Київ. 2006. C.142143.
9.Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония // Справочное руководство для врачей. М.: «Ремедиум», 1999. 402 с.
10.Артуров Г.П. Лечение артериальной гипертензии на рубеже веков. Формирование новых взглядов // Сердце. 2002. С.187192.
11.Афанасьева Г.В., Авдонин П.В. Повышенная активность Са2+-зависимых К+ каналов в клетках крыс со спонтанной гипертензией // Кардиология. 1999. Т. 39, №7. C.2933.
12.Багрий А.Э. Применение блокаторов кальциевых каналов при гипертрофии левого желудочка у больных хроническим гломерулонефритом с выраженной почечной недостаточностью // Укр. кардіол. журн. 1997. № 1. С.3739.
13.Багрий А.Э. Роль блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. 2006. № 4. С.1524.
14.Баевский Р.И., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и воможности клинического применения. М.: «Медицина», 2000. 295с.
15.Баркаган З.С., Мамот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза М.: Ньюдиамед, 2001. 80с.
16.Безродная Л.Б. Применение дилтиазема при длительной терапии гипертонической болезни и его влияние на систолическую функцию левого желудочка сердца // Укр. кардіол. журн. 1999. №3. С.5355.
17.Беленков Ю.Н., Саидова М.А. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования // Кардиология. 1999. Т. 39, №1. C.613.
18.Беловол А.Н., Лысенко М.Э. Антагонист кальция третьего поколения в лечении ИБС и супутствующей гипертонической болезнью: клинические эффекты, эндотелий зависимая вазодилатация // Врачебная практика. 2006. №5. С.7781.
19.Белоусов Ю.Б. Гемореологические исследования при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1986. Т.26, № 6. C.115118.
20.Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология амлодипина (Норваска) // Клин. фармакол. и терапия. 1998. №1. C.13.
21.Бичко М.В. Антагоністи кальцію в кадіологічній практиці. Досягнення і проблеми. Ужгород: „Ліра”. 2001. 219 с.
22.Бичко М.В. Вивчення ефективності тривалого лікування ан­тагоністами кальцію хво­рих ішемічною хворо­бою серця // Науковий вісник УжДУ /серія „Медицина”/ Ужгород. 1999. №7. С.9295.
23.Бичко М.В. Кальцієві антагоністи (огляд літератури) // Науковий вісник УжДУ /серія „Медицина”/ Ужгород. 2000. №12. C.5762.
24.Бичко М.В. Клінікогемодинамічні ефекти амлодипіну у хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні із стенокардією //Лікарська справа.2004. №1. C.5559.
25.Бичко М.В. Клінікогемодинамічні ефекти лерканідипіну у хворих на артеріальну гіпертензію зі стенокардією. // Матеріали Об’єднаного пленуму правлінь асоціацій кардіологів, серцевосудинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України. Тези наукових доповідей. Київ, 2006. C.141142.
26.Бичко М.В. Клінікогемодинамічні ефекти лерканідипіну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні зі стенокардією. // Науковий вісник УжНУ /серія „Медицина”/ Ужгород. 2007. №30. C.2933.
27.Бичко М.В. Клінікогемодинамічні ефекти тривалого засто­сування фелодипіну у пацієнтів з гіпертоніч­ною хворобою асоційованою з стенокардією // Матеріали VII Національного Конгресу кардіологів України. Тези наукових доповідей. Дніпропетровськ: «Дніпро» 2004. C. 67.
28.Бичко М.В. Клінічна ефективність дилтіазему у хворих артеріальною гіпертензією поєднаною з ішемічною хворобою серця // Укр. кард. журн. 2006. №4. C.8689.
29.Бичко М.В. Клінічна та гемодинамічна ефективність дилтіазему у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні з ішемічною хворобою серця // Лікарська справа. 2007. №12. C.5055.
30.Бичко М.В. Результати застосування фелодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію зі стенокардією // Науковий вісник УжНУ /серія „Медицина”/ Ужгород. 2005. №25. C.5660.
31.Бичко М.В. Стан гемодинаміки у хворих на ішемічну хворобу серця при тривалому лікуванні антагоністами кальцію // Лікарська спра­ва. 1999. №3. С. 6265.
32.Бичко М.В. Функциональное состо­яние миокарда у больных стенокардией при длительном применении нифедипина // Материалы V Кон­гресса кардиологов Украины. Киев, 1997. С. 137.
33.Бичко М.В., Кишко М.М., Коста Г.М. Антигіпертензивний та антихолестеринемічний ефекти дилтіазему у хворих артеріальною гіпертензією зі стенокардією. // Науковий вісник УжНУ /серія „Медицина”/ Ужгород. 2006. №28. C.4852.
34.Бичко М.В., Коста А.М. Сократительная способ­ность миокарда у больных стенокардией при длительном применении нифедипина // Материалы научно-практической конференции, по­священной 20летию Ужгородской от­деленческой кли­нической больницы. Ужгород, 1996. С.79.
35.Бичко М.В., Прокоп М.М., Бичко Я.М. Сравнительная оценка эффективности примене­ния нифедипина и амло­дипина у пациентов со стенокардией, ассоции­рованной с гипертонической болезнью// Матеріали об’єднаного пленуму правлін­ня українського наукового това­риства кардіолог­ів та асоціації лікарів-інтерністів „Нові напрями профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артері­альної гіпертензії”. Київ, 2001. C.160.
36.Бичко М.В., Рішко М.В., Кашшай А.А. Функціональний стан міокарду у хворих стенокардією при тривалому прийомі ніфедипіну // Матеріали науково-практичної конференції кардіологів України. Харків, 1993. С.13.
37.Бичко М.В., Рішко М.В., Рудакова С.О. Найближчі і віддалені результати лікування хворих ІХС ніфедипіном і верапамілом // Матеріали IV з’їзду кардіологів України. Тези наукових доповідей. Дніпропетровськ, 1995. С.14.
38.Бичко М.В., Яворський І.А. Клінічна ефективність амлодипіну у пацієнтів з гіпертонічною хворобою в поєднанні з стенокардією // Матеріали Української науково-практич­ної конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні”. Тези наукових доповідей. Київ, 2004. C.30
39.Блокаторы кальциевых каналов: классификация, фармакинетика, тактика применения (методические рекомендации) / В.А.Бобров, И.В.Давыдова, М.Н.Долженко,Н.А.Шлыкова,Е.В.Боброва,С.В.Поташов, Н.А.Перепельченко. Киев, 2008. 27с.
40.Бобров В.О., Коломієць В.В. Вплив блокаторів кальцієвих каналів на стан гормональної регуляції у хворих на гіпертонічну хворобу: можливості підвищення ефективності антигіпертензивного лікування // Укр. кардіол. журн. 1994. № 5. С.1518.
41.Бобров В.О., Долженко М.М., Шершньов В.Г. Вплив амлодипіна /норваску/ на прогноз виживання хворих із постінфарктною ішемією міокарда // Укр. кардіол. журн. 2001. №2. С.3336.
42.Бобров В.О., Жарінов О.Й. Антагоністи кальцію: фармакокінетичні особливості і клінічне застосування // Укр. кардіол. журн. 1998. №3. C. 511.
43.Бобров В.О., Жарінов О.Й. Варіабельність артеріального тиску і податливість до антигіпертензивної терапії і перспективи амлодипіну // Лікування та діагностика . 1997. Т. 3, №7. С.7071.
44.Болис Л., Хоффман Д.Ф., Лиф А. Мембраны и болезни. М.: Мир, 1980. 408с.
45.Бондарева З.Г, Хроменков И.И. Метод экспертных оценок в прогнозировании инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии // Кардиология.1986.Т. 26, № 7. C.2731.
46.Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. ПОЛ мембран и природные антиоксиданты // Успехи мед. химии. 1985. № 9. С.15401559.
47.Вележанина И.А., Шафер Н.Ж. Связь изменения содержания натрий-уретического гормона и активности Na, KАТФазы мембран эритроцитов при гипертонической болезни // Биохимия. 1988. №1. С.55
48.Верткин А.Л., Городецкий В.В. Применение магния в кардиологии // Кардиология. 1997. Т. 37, №11. С. 2531.
49.Влияние амлодипина на ишемию миокарда, тканевой транскапилярный обмен кислорода у больных с многососудистым стенозирующим коронарным атеросклерозом после аортокоронарного шунтирования /А.Т.Тепляков, Э.Ю.Пушникова, В.Д.Аптекарь, А.А.Гарганеева, В.В.Калюжин, Т.А.Степачова, Н.И.Тарасов, Е.В.Малахович // Кардиология. 2001. №7. С.5556.
50.Влияние амлодипина на массу миокарда левого желудочка и показатели центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертонией и атеросклерозом сонных артерий / Е.А.Малышева, М.В.Леонова, А.Ю.Прошин и др. // Клин. фарм. и тер. 1997. №6. С.2932.
51.Влияние амлодипина на параметры центральной и периферической гемодинамики при гипертонической болезни у пациентов пожилого возраста / О.В.Коркушко, К.Г.Саркисов, Л.К.Забияка, В.Ю.Лишневская, В.П. Чижова // Укр. кардіол. журн. 2001. № 6. С. 3240.
52.Влияние амлодипина на состояние центральной и периферической гемодинамики больных с хронической сердечной недостаточностью/ Е.Н.Амосова, А.Л.Белорусец и др. / Укр. кардіол. журн. 1999. №2. C.3741.
53.Влияние длительной терапии фозиноприлом и амлодипином на память у пожилых больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией / Н.К.Корсакова, О.Д.Остроумова, Н.А.Варако, В.И.Мамаев, М.В.Нестерова, А.И.Мартынова //Кардиология. 2001. №8. С.5053.
54.Влияние лекарственных антиагрегационных препаратов на тромбоцитарный и сосудистый гемостаз / Л.Л.Кириченко, В.П.Масенко и др. // Терапевт. архив. 1986. № 6. С.70 72.
55.Влияние нифедипина на выраженность гипертрофии и функциональное состояние левого желудочка у больных с эссенциальной гипертензией/ Е.Г.Купчинская, Е.П.Свищенко и др. //Укр. кардіол. журн. 1995.№ 5. С.3537.
56.Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемической болезни сердца / Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И. и др. // Кардиология. 1999. Т. 39, № 6.С. 3338.
57.Возможности лечебной коррекции нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологии крови у больных ишемической болезнью сердца/ B.C.Задиоченко, К.М.Багатырева и др. // Кардиология.1996.T.36, №5.C.2226.
58.Волков В.С., Мазур Е.С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2000.№ 3.С. 2730.
59.Воронков Л.Г. Амлодипін як засіб вибору? // Клінічна фармакологія, фізіологія, біохімія. 1997. №3. С.188192.
60.Воронков Л. Г. Коринфар и сердечная недостаточность // Укр. кардиол. журн. 1999. №10. С.1719.
61.Воскобой И.В. Взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и антитромбогенной активностью стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией // Клиническая медицина. 2001. № 11. С.1921.
62.Гланц С. Медико-биологическая статистика (пер. с англ.) — М.: «Практика». 1998. 459 с.
63.Глущенко А., Шуба М. Роль антагоністів кальцію в лікуванні ішемічної хвороби серця // Ліки України. 2003. №1. С.13 17.
64.Горчакова Н.А., Близнюк-Ходоровская О. И. Клиническая фармакология дилтиазема // Укр. кардіол. журн. 1998. № 11. С.69 76.
65.Горчакова Н.А., Симорот В.Н. Мифебрадил. Перспективы нового селективного блокатора кальциевых каналов в клинической практике // Фарм. вісник. 1998. № 2. C.4248.
66.Горчакова Н.А., Симорот В.Н. Применение амлодипина в кардиологической практике: эфективность, безопастность, перспективы // Фармакол. вісн. Спец. вип. 1998. С.5564.
67.Градуальная реперфузия улучшает восстановление насосной функции сердца и его энергетических запасов после ишемии / B.C.Шульженко, О.И.Писаренко и др. // Физиологический журнал. 1997. T.37, № 1. С.712.
68.Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: некоторые вопросы патогенеза и лечения // Кардиология. 1989. Т. 29, №10. С.2631.
69.Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. 1994. Т. 12, № 1. С.21 25.
70.Грицюк А.И. О коронаротромбозе как основном патогенетическом факторе инфаркта миокарда при атеросклерозе венечных артерий сердца // Кардиология. 1974. №2. С.2232.
71.Грицюк А.И. Перспективы и итоги изучения тромбообразования при ишемической болезни сердца // Врачебное дело. 1989. № 5. С.59.
72.Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология. К.: «Здоров'я», 1994. 256 с.
73.Дворников В.Э. Сравнительная оценка возможности предупреждения электромеханической диссоциации при острой экспериментальной ишемии и фибрилляции желудочков // Сравнительная электрокардиология. Междунар. симп. Сыктывкар, 1997. С.103 104.
74.Демидова М.М., Тихоненко В.М. Циркадная ритмика показателей вариабельности сердечного ритма у здоровых обследуемых // Вестник аритмологии. 2001. №23. С.6166.
75.Деякі результати 5-річного проспективного спосте­реження за організованою популяцією / М.В.Рішко, Н.І.Корабельщикова, С.О.Лінчевська, М.М.Кишко, Т.В.Голубка, М.В.Бичко, С.Д.Максимов, І.Є.Манто, Й.І.Пічкар, С.О.Рудакова // Науковий вісник УжДУ /серія «Медицина»/ Ужгород. 1997. №4. С.141143.
76.Дзизинский А.А., Смирнова Ю.Ю., Белялов Ф.И. Оценка активности вегетативной нервной системы при приступе ишемии миокарда с помощью исследования вариабильности ритма // Кардиология.1999.Т. 39, № 1. С. 3437.
77.Дзяк Г.В., Колесник Т.В., Погорецкий Ю.Н. Суточное мониторирование артериального давления. Днепропетровск: «Днепр». 2005. 200 с.
78.Дзяк Г.В., Ханюков А.А. Опыт использования антагониста кальция пролонгированного действия амлодипина в лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезни сердца //Укр. кард. журн. 2004. №6. С.3033.
79.Дзяк Г.В., Ханюков А.А. Опыт использования антагониста кальция фелодипина в лечении больных артериальной гипертензией // Укр. кард. журн. 2006. №5. С.6467.
80.Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С-реактивного протеина у больных с острыми коронарными синдромами / А.Н.Пархоменко, Я.М.Лутай, Г.В.Пономарева, Ж.В.Брыль // Укр. кардіол.журн. 2002. №1. С.511.
81.Диагностическое и прогностическое значение определения содержания циклических нуклеотидов при нарушении сердечного ритма / Г.И.Дорофеев, Ю.Н. Шанин и др. // Военномед. журн. 1985. № 2. С.59 60.
82.Диастолическая функция левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью при курсовой антигипертензивной терапии / А.А.Каипов, А.Л.Аляви, А.В.Грачев и др. // Кардиология. 1995. №6 С.5153.
83.Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Карпов Ю.А. Роль компонентов системы фибринолиза в атеротромбогенезе // Кардиология. 1996. Т. 36, №5. С.6871.
84.Дослідження варіабельності серцевого ритму у кардіологічній практиці (метод. реком.) / В.А.Бобров, В.М.Чубучний, О.Й.Жарінов та співав. Київ, 1999. 25 с.
85.Елисеев О.М. Антагонисты кальция лекарственные препараты широкого спектра применения // Терапевт. архив. 1990. № 10. С.128132.
86.Жарінов О.Й., Децик О.Б., Рогуцька О.М. Ефективність амлодипіну у зниженні систолічного артеріального тиску: відкрите оглядове дослідження // Укр. кардіол. журн. 2007. №2. С.3944.
87.Жарінов О.Й., Децик О.Б., Рогуцька О.М. Ефективність застосування амлодипіну в амбулаторному лікуванні есенціальної гіпертензії: відкрите оглядове дослідження // Укр. кардіол. журн. 2005. №3. С.8389.
88.Закиров У.Б., Яфасов К.М., Каипов А.А. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда // Кардиология. 1998. T. 38, № 1. С.50 54.
89.Защитный эффект внеклеточного калия в миокарде при нарушении энергообразования / В.И.Капелько, В.Н.Титов и др. // Кардиология. 1983. Т. 23, №1. С.1420.
90.Иванова Л.Н. Амлодипин в терапии больных артериальной гипертензией. // Укр.мед. альманах. 2007. Т.47, №7. С.2728.
91.Иващенко Т.И. Значение нарушений реологических свойств крови и системы гемостаза для прогноза ишемической болезни сердца //Укр. кардіол. журн. 1998. № 3. С.26 29.
92.Изменение показателей системы антиоксидантной защиты организма у больных ИБС на фоне традиционной терапии / А.Л. Сыркин, В.А.Барсель, И.Г.Аллилуев и др. // Клин. мед. 1996. №