МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У МОЛОДИХ ОСІБ З ОБТЯЖЕНОЮ ЩОДО АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ СПАДКОВІСТЮ ТА У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ : МАРКЕРЫ функции эндотелия и ВОСПАЛЕНИЕ У МОЛОДЫХ ЛИЦ С обременений ПО артериальной гипертензии наследственностью И У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. М.І.ПИРОГОВА
ХМЕЛЬНИЦЬКИЙ ОБЛАСНИЙ КАРДІОЛОГІЧНИЙ ДИСПАНСЕР

На правах рукопису
УДК 616.12-008.331.1-671-08:575.191

Щепіна Наталія Вадимівна

МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У МОЛОДИХ ОСІБ З ОБТЯЖЕНОЮ ЩОДО АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ СПАДКОВІСТЮ ТА У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ

14-01-11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Станіславчук Микола Адамович

Вінниця 2008

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ..5
ВСТУП...8
РОЗДІЛ 1. МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ (огляд літератури)15
1.1.Фактори ризику серцево-судинних захворювань.16
1.2. Нові фактори ризику серцево-судинних захворювань17
1.2.1. Мікроальбумінурія як фактор ризику серцево-судинних захворювань17
1.2.2. Гіпергомоцистеїнемія як фактор ризику серцево-судинних захворювань19
1.2.3. Маркери запалення та функції ендотелію як нові фактори ризику серцево-судинних захворювань ...............................21
1.3. Роль дисфункції ендотелію та запалення в патогенезі артеріальної гіпертензії та інших захворювань серцево-судинної системи ...................................................................................23
1.4. Взаємозв’язок маркерів запалення та функції ендотелію з іншими факторами ризику.31
1.5. Сучасні підходи до лікування хворих на артеріальну гіпертензію..36
1.6. Шляхи корекції дисфункції ендотелію та системного
запалення у хворих на артеріальну гіпертензію................................. 37
РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ, МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...40
2.1. Клінічна характеристика обстежених осіб40
2.2. Методи дослідження...47
2.2.1. Інструментальні методи дослідження47
2.2.2. Лабораторні методи дослідження...50
2.2.3. Методи статистичної обробки результатів дослідження..51
РОЗДІЛ 3. МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У МОЛОДИХ ОСІБ З ОБТЯЖЕНОЮ ЩОДО АТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ СПАДКОВІСТЮ ТА У МОЛОДИХ ОСІБ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ.52
3.1. Маркери функцію ендотелію у молодих осіб з обтяженою спадковістю, з артеріальною гіпертензією та у молодих осіб контрольної групи. Зв’язок з показниками добового моніторування АТ, ехокардіографії, ліпідним спектром крові53
3.2. Асоціація вмісту гомоцистеїну в крові з морфо-функціональним станом міокарда, ліпідним спектром крові, маркерами функції ендотелію у молодих осіб з обтяженою спадковістю, з артеріальною гіпертензією та у осіб контрольної групи64
3.3. Маркери запалення у молодих осіб ендотелію у молодих осіб з обтяженою спадковістю, з артеріальною гіпертензією та у осіб контрольної групи. Зв’язок з показниками добового моніторування АТ, ехокардіографії....87
РОЗДІЛ 4. МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ЗРІЛОГО ВІКУ ........94
4.1. Маркери функцію ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію зрілого віку. Зв'язок з показниками добового моніторування АТ, ехокардіографії, ліпідним спектром крові, гіпергомоцистеїнемією..94
4.2. Зв'язок показників функції ендотелію, гомоцистеїну зі ступенем загального серцево-судинного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію зрілого віку...111
4.3. Метаболічний синдром у обстежених хворих на артеріальну гіпертензію зрілого віку, його зв’язок з гіпергомоцистеїнемією, маркерами функції ендотелію та запалення, іншими факторами ризику...115
РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ОМЕГА-3-ПОЛІНЕНАСИЧЕНИХ ЖИРНИХ КИСЛОТ ТА ФОЛІЄВОЇ КИСЛОТИ НА МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ..125
ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ .147
ВИСНОВКИ..169
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ..172
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ..173

ВСТУП
Актуальність теми
Артеріальна гіпертензія (АГ) є однією з найактуальніших медичних проблем, слугує причиною високої смертності та стійкої втрати працездатності населення. В Україні нараховується близько 11 млн. людей з підвищеним артеріальним тиском (АТ), а поширеність АГ за останнє десятиріччя зросла майже удвічі [12, 14, 24, 25]. Соціальне та медичне значення АГ полягає і в тому, що вона виступає незалежним чинником ризику та предиктором раннього розвитку інших серцево-судинних захворювань (CCЗ). Не дивлячись на проведення профілактичних заходів, зростає смертність від ішемічної хвороби серця (ІХС), інсультів та інших захворювань, асоційованих з АГ [19, 20]. Тому вивчення та критичний перегляд факторів ризику (ФР), особливостей патогенезу та лікування АГ здатні не лише знизити ризик фатальних та нефатальних ускладнень, але й вийти на якісно нові стратегічні позиції лікування та профілактики АГ [52].
Однак, виникнення, становлення та прогресування ССЗ не завжди можна пояснити відомими ФР. У певної частини хворих ССЗ можуть виникати при відсутності добре знаних середовищних та генетично обумовлених ФР, що спонукає до пошуку інших чинників, які можуть бути причетними до серцево-судинного континууму [52, 169]. Останнім часом велика увага приділяється вивченню таких нових” ФР ССЗ, як гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ), мікроальбумінурія (МАУ), С-реактивний білок (СРБ) та ін. [38, 122, 205, 186]. Показано, що МАУ пов’язана з чотирикратним підвищенням рівня ризику ІХС у осіб з нелікованою або пограничною АГ [221]. Доведено, що, починаючи з концентрації гомоцистеїну (ГЦ) в плазмі крові близько 10 мкмоль/л, серцево-судинний ризик (ССР) зростає до неспецифічно граничного рівня. Кожне підвищення в плазмі рівня ГЦ на 5 ммоль/л асоціюється з дворазовим підвищенням ризику ІХС [85], зростанням кардіоваскулярного ризику майже на 70% та ризику цереброваскулярних уражень на 150%, та в тій же мірі підвищує ризик розвитку ІХС, як і підвищення концентрації холестерину (ХС) на 0,5 ммоль/л [242]. Показано, що у пацієнтів з АГ гіпергомоцистеїнемія є предиктором серцево-судинної смертності та зниження фракції викиду лівого шлуночка (ЛШ), незалежно від ІХС чи інфаркта міокарда в анамнезі [60].
В патогенезі АГ та її ускладнень чільне місце займає дисфункція ендотелію (ДЕ) [5, 9, 13, 265, 286]. Показано, що ДЕ може виникати у хворих на АГ за відсутності супутніх порушень ліпідного обміну та атеросклерозу. Крім того, ДЕ розглядається як ранній ключовий момент в ініціації та прогресуванні атеросклерозу у хворих на АГ [86]. Встановлено також, що ознаки системного та локального запальних процесів простежуються з ранніх стадій АГ та атеросклерозу, а маркери запалення розглядають як незалежний предиктор майбутнього ССР [30, 46, 234]. Вважається, що маркери запалення та функції ендотелію несуть додаткову інформацію про ССР, в доповнення до традиційних ФР, і можуть слугувати новими мішенями для лікування у пацієнтів з АГ [39, 205].
Проте, до кінця не з’ясовано, первинною чи вторинною є ДЕ стосовно запалення та АГ [86, 97, 158, 179, 298]. На сьогодні в Україні відсутні дослідження щодо функції ендотелію та маркерів запалення на ранніх етапах формування АГ: у молодих практично здорових осіб з обтяженою спадковістю (ОС) щодо АГ та у молодих осіб з АГ. Тому вивчення маркерів функції ендотелію та запалення на різних етапах формування АГ (у здорових осіб, осіб з ОС щодо АГ та у хворих на АГ), їхнього зв’язку з традиційними ФР, станом серцево-судинної системи, а також розробка методів корекції ДЕ та запалення є актуальною проблемою, вирішення якої допомогло б уточнити патогенетичні механізми, удосконалити діагностику та підвищити ефективність лікування АГ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом наукової теми Оцінка гемодинамічних, імунологічних та біохімічних порушень і розробка методів їх корекції у хворих із серцево-судинною патологією” (№ державної реєстрації 0198 V002706), яка розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. Автор є співвиконавцем теми.
Мета дослідження. На основі вивчення функції ендотелію та показників запалення на різних етапах формування артеріальної гіпертензії (у здорових осіб, осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ та у хворих на АГ) удосконалити діагностику та підвищити ефективність її лікування.
Завдання дослідження
1. Дослідити вміст маркерів функції ендотелію (розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активність фактора Віллєбранда (фВ)) та запалення (СРБ, інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), L-селектину) в крові здорових молодих осіб контрольної групи. Оцінити їхній зв’язок з рівнем гомоцистеїну в крові, показниками ліпідного спектру крові, добового моніторування АТ та ехокардіографії.
2. Вивчити ендотелійзалежну вазодилятацію плечової артерії, вміст в крові маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектину) та функції ендотелію (розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активність фВ) у молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ, а також їхню асоціацію з ліпідним спектром крові, середньодобовими показниками АТ та структурно-функціональним станом міокарда.
3. У молодих осіб з АГ дослідити функцію ендотелію шляхом вивчення ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії, вмісту в крові розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активності фВ та вивчити рівні маркерів запалення; співставити їх з рівнем гомоцистеїну в крові, даними моніторування АТ, ехокардіографії та ліпідним спектром крові.
4. Вивчити вміст гомоцистеїну, маркерів функції ендотелію та запалення у хворих на АГ зрілого віку, їхній зв’язок з середньодобовим АТ, морфо-функціональним станом міокарда та показниками ліпідного спектру крові.
5. Оцінити зв’язок маркерів запалення та функції ендотелію з присутністю метаболічного синдрому та ступенем загального ССР у хворих на АГ.
6. Вивчити вплив традиційної антигіпертензивної терапії (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом) та її комбінації з препаратом омега-3-поліненасичених жирних кислот (омега-3-ПНЖК), а також фолієвою кислотою на показники функції ендотелію та запалення, рівень гомоцистеїну в крові у хворих на АГ.
7. На основі проведеного дослідження розробити підходи до фармакологічної корекції ДЕ, проявів системного запалення та гіпергомоцистеїнемії у хворих на АГ в залежності від індивідуальних метаболічних особливостей та механізму дії препаратів.
Об’єкт дослідження: обтяжена спадковість щодо АГ, артеріальна гіпертензія в молодому та зрілому віці.
Предмет дослідження: функціональний стан ендотелію та морфо-функціональний стан міокарда, добовий моніторинг АТ, маркери функції ендотелію (розчинні молекули адгезії судинних клітин-1 (рМАСК-1), активність фВ) та системного запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектин), гомоцистеїн, мікроальбумінурія у молодих осіб з ОС, хворих на АГ молодого та зрілого віку; фармакологічна корекція омега-3-ПНЖК та фолієвою кислотою.
Методи дослідження: загальне клінічне обстеження, електрокардіографія, ехокардіографія (ЕхоКГ), добове моніторування АТ (ДМАТ), визначення ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії (ЕЗВД ПА), показників ліпідного спектру крові (загальний ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ, ТГ), вмісту в крові маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектину) та функції ендотелію (активність фВ, рМАСК-1), гомоцистеїну, а також мікроальбумінурії.
Наукова новизна отриманих результатів
Вперше в порівняльному аспекті оцінено вміст маркерів функції ендотелію та запалення (розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активності фВ, СРБ, ІЛ-6, L-селектину), гомоцистеїну в крові та мікроальбумінурії у здорових молодих осіб, у молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ та у молодих осіб з АГ. Встановлено, що у здорових молодих осіб зростання вмісту гомоцистеїну в крові (в межах референтних величин) асоціюється з під­ви­щенням АТ та його несприятливим до­бо­вим профілем, зростанням маси міокарда ЛШ (ММЛШ) та зниженням рівня ХС ЛПВЩ. Вперше у здорових молодих осіб показано наявність асоціації вмісту гомоцистеїну з показниками функції ендотелію та мікроальбумінурією.
У молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ виявлено порушення функції ендотелію, на що вказували зниження ЕЗВД ПА, підвищення вмісту в крові рМАСК-1, активності фВ та мікроальбумінурія, які асоціювались зі зростанням гомоцистеїнемії; а також підвищення рівня L-селектину. Показано, що у осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ, навіть за нормальних показників АТ, дисфункція ендотелію супроводжувалась несприятливим профілем АТ, тенденцією до збільшення ММЛШ та формування дисліпідемії.
Встановлено, що молодим особам з АГ властиві дисфункція ендотелію та підвищення вмісту в крові маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6 та L-селектину). Показано, що зростання гомоцистеїнемії у цих пацієнтів асоціюється зі збільшенням ММЛШ, порушеннями добового ритму АТ та функції ендотелію.
Виявлено, що хворі на АГ зрілого віку мають помірну гіпергомоцистеїнемію, суттєві прояви дисфункції ендотелію та системного запалення: істотно знижену ЕЗВД, достовірно підвищені рівні рМАСК-1, активності фВ, СРБ, ІЛ-6 та L-селектину в крові. Встановлено, що серед хворих на АГ з вищим рівнем ГЦ накопичуються особи з порушеним циркадним профілем АТ, гіпертрофією ЛШ, дисліпідемією та дисфункцією ендотелію. Показано, що хворі на АГ з високим ССР, а також з метаболічним синдромом характеризуються значним підвищенням в крові маркерів функції ендотелію та запалення, гіпергомоцистеїнемією та вираженою мікроальбумінурією. Встановлено характер змін показників функції ендотелію та запалення під впливом традиційної антигіпертензивної терапії (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом), а також її комбінації з омега-3-ПНЖК та фолієвою кислотою.
Практичне значення отриманих результатів
На підставі проведеного дослідження запропоновано лабораторно-діагностичний комплекс, який включає, поряд з визначенням традиційних ФР, визначення вмісту гомоцистеїну в крові, маркерів функції ендотелію (рМАСК-1, активності фВ, виразності МАУ) та запалення (СРБ, ІЛ-6, L-селектину) у хворих на АГ. Обґрунтовано необхідність включення до пакету діагностичних обстежень осіб з обтяженою спадковістю визначення ЕЗВД ПА, вмісту маркерів функції ендотелію (рМАСК-1 та активності фВ) та гомоцистеїну та в крові. Наведено нові можливості корекції дисфункції ендотелію та запалення у хворих на АГ шляхом додавання до традиційної терапії омега-3 ПНЖК та фолієвої кислоти: включення фолієвої кислоти сприяє відновленню ЕЗВД, зниженню вмісту гомоцистеїну, СРБ, рМАСК-1, активності фВ в крові та мікроальбумінурії; додавання омега-3 ПНЖК до лікування справляє ліпідкорегуючий (знижує вміст загального ХС, ХС ЛПНЩ та ЛПДНЩ, ТГ) та протизапальний вплив (знижує вміст СРБ, ІЛ-6 та L-селектину), а також покращує функцію ендотелію (знижує рівень рМАСК-1 та активність фВ, відновлює ЕЗВД).
Впровадження результатів роботи в практику
Результати дослідження впроваджено в практику роботи Хмельницького обласного кардіологічного диспансеру, кардіологічних відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, Житомирської обласної клінічної лікарні, Тернопільського державного медичного університету ім. Я.І.Горбачевського, Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.
Особистий внесок здобувача
Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Робота виконана на базі Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова та Хмельницького обласного кардіологічного диспансеру. Особисто дисертантом проаналізована наукова література та патентна інформація по темі дослідження, проведено підбір тематичних хворих, клінічне обстеження хворих, ЕхоКГ, ДМАТ, вивчення ЕЗВД ПА, оцінено результати інструментальних та лабораторних обстежень, вивчено зв’язок гемодинамічних показників з маркерами функції ендотелію та запалення, створено базу даних на персональному комп’ютері та статистичну обробку отриманих результатів. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником. Здобувачем особисто написаний та оформлений текст дисертації.

Апробація результатів дослідження
Основні положення та результати дисертації доповідалися на VII Національному Конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004), ­­IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки та перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології” (Вінниця, 2006), на засіданнях обласного наукового товариства терапевтів.
Апробація дисертації відбулася на засіданні медради Хмельницького кардіологічного диспансеру, на об’єднаній конференції кафедр факультетської терапії, госпітальної терапії №1 і №2, пропедевтики внутрішніх хвороб, фармакології з курсом клінічної фармакології, поліклінічної терапії і сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова та на розширеному засіданні апробаційної ради ННЦ Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України за участю співробітників відділів гіпертонічної хвороби, симптоматичних гіпертензій та патофізіології (2007 р.).
Публікації
За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, серед них 4 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, та 4 тез в медичних журналах та збірниках, матеріалах наукових конференцій, з’їздів.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у встановленні закономірності змін рівнів маркерів функції ендотелію та запалення у молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ та у хворих на АГ, а також доведені нові можливості корекції дисфункції ендотелію та запалення шляхом додавання до традиційної антигіпертензивної терапії препарату омега-3 ПНЖК та фолієвої кислоти.
1. У практично здорових молодих людей збільшення вмісту гомоцистеїну в крові асоціюється з підвищенням (в межах референтних величин) АТ, несприятливим добовим профілем АТ, зростанням маси міокарда ЛШ, зниженням рівня ХС ЛПВЩ. Встановлено наявність асоціативних зв’язків ендотелійзалежної вазодилятації, рівня розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активності фВ в крові та мікроальбумінурії з вмістом гомоцистеїну в крові здорових молодих осіб.
2. У молодих осіб з обтяженою щодо АГ спадковістю має місце порушення функції ендотелію: достовірне зниження ендотелійзалежної вазодилятації (на 22%; р<0,001), підвищення вмісту в крові гомоцистеїну (на 18%, р<0,0001), розчинних молекул адгезії судинних клітин-1 (на 11%, р<0,05) та активності фВ (на 9%; р<0,01), порівняно з такими у осіб без обтяженої спадковості. Не зареєстровано збільшення вмісту СРБ та ІЛ-6 при достовірному підвищенні (на 11%, р<0,05) рівня L-селектину. Встановлено тісну асоціацію показників функції ендотелію з даними моніторування АТ, масою міокарда ЛШ, вмістом ХС ЛПДНЩ та ТГ (в межах референтних величин).
3. Молоді особи з АГ, в порівнянні з особами з обтяженою спадковістю, мають більш виразні порушення функції ендотелію - поряд зі зниженням ЕЗВД ПА та підвищенням активності фВ стосовно контролю (на 45 та 9%, відповідно; р<0,05), достовірно вищий вміст в крові розчинних молекул адгезії судинних клітин-1 та гомоцистеїну порівняно зі здоровими (на 24 та 35%, відповідно; р<0,05) та особами з обтяженою спадковістю (на 12 та 15%, відповідно; р<0,05), а також вищі рівні маркерів запалення - СРБ, ІЛ-6 та розчинного L-селектину в порівнянні з контролем (на 18; 13 та 13%, відповідно; р<0,05). Встановлено достовірні кореляційні зв’язки вмісту маркерів функції ендотелію та запалення в крові з масою міокарда ЛШ та середньодобовими показниками АТ.
4. У хворих на есенціальну АГ зрілого віку реєструється істотне зниження ендотелійзалежної вазодилятації (на 43%; р<0,001), підвищення вмісту в крові гомоцистеїну (на 48%; р<0,001), розчинних молекул адгезії судинних клітин-1 та активності фВ (на 32% та 34%, відповідно; р<0,001), а також СРБ, ІЛ-6 та L-селектину (на 65%; 69% та 37%, відповідно; р<0,001) порівняно зі здоровими особами того ж віку та статі. Встановлено асоціацію високого вмісту гомоцистеїну в крові з гіпертрофією ЛШ, несприятливим профілем АТ, дисліпілемією та дисфункцією ендотелію.
5. У хворих на АГ зрілого віку встановлено зв’язок показників функції ендотелію (ендотелійзалежної вазодилятації, вмісту в крові гомоцистеїну, розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, активності фВ) та маркерів запалення (СРБ, ІЛ-6) з присутністю метаболічного синдрому та ступенем загального серцево-судинного ризику.
6. Додавання до традиційної антигіпертензивної терапії фолієвої кислоти упродовж 24 тижнів сприяє відновленню ендотелійзалежної вазодилятації (на 53%; р<0,05), достовірному зниженню рівнів в крові гомоцистеїну, активності фВ, розчинних молекул адгезії судинних клітин-1, СРБ та виразності мікроальбумінурії (на 22; 11; 8; 25 та 44%, відповідно), покращенню добового профілю АТ, а також підвищує чутливість до антигіпертензивної терапії. Традиційна антигіпертензивна терапія (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом) сприяє зниженню активності фВ в крові (на 11%; р<0,05).
7. Включення до комплексу лікування хворих на АГ омега-3 ПНЖК призводить до зниження вмісту в крові С-РБ, ІЛ-6 та L-селектину (на 33; 22 та 12%, відповідно; р<0,05), розчинних молекул адгезії судинних клітин-1 та активності фВ (на 13% та 9%; р<0,001 та 0,05, відповідно), до покращення ендотелійзалежної вазодилятації (на 43%; р<0,05), а також до істотного зниження рівнів ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ. Не зареєстровано достовірного впливу омега-3 ПНЖК на рівень ГЦ в крові.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Амосова К.М., Кротенко О.В., Широбоков В.П., КонопльоваЛ.Ф., Брюзгіна Т.С., Афоніна Г.Б. Ліпідкоригуюча та імуномодулююча ефективність нового вітчизняного препарату текому при лікуванні нестабільної стенокардії // Укр. кардіол. журн. — 2000. — № 12. — С. 4245.
2. Андрушко І.І., Сєркова В.К. Зв'язок рівня гомоцистеїну та ліпідів із забезпеченістю організму вітамінами В2, В6, В12 у пацієнтів з гіпертонічною хворобою // Укр. кардіол. журн. - 2003. - №4. - С. 51-55.
3. Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Укр. терапевтичний журнал. - 2004. - №1. - С. 14-21.
4. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. 2004. - № 6. С. 62 72.
5. Березняков И.Г., Чернишов В.А., Богун Л.В. Дисфункция эндотелия, ингибиторы АПФ и статины: теория и практика // Укр. терапевтичний журнал. - 2002. - Т.4, №3. - C.15-21.
6. Богмат Л.Ф., Пономарьова Л.І. Поширеність артеріальної гіпертензії та її факторів ризику у школярів м.Харкова // Укр. терапевтичний журнал. - 2002. - Т.4, №3. - C. 30-32.
7. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакцій организма // Укр. ревматол. журн. - 2003. - №4. - С. 3-11.
8. Давиденко Н.В., Смирнова І.П., Горбась І.М., Кваша О.О. Особливості харчування та проблеми дієтичної профілактики факторів ризику серцево-судинних захворювань // Проблеми харчування. - 2004. - № 1. - С. 57 59.
9. Долженко М.Н. Эндотелиальная дисфункция: Что нового? // Здоров’я України. 2005. - №4. С. 12-13.
10. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 1. - С.11-16.
11. Кобалава Ж. Д. Новое в лечении артериальной гипертонии // Практикующий врач. - 2001. - №2. - С. 1-10.
12. Гайдаєв Ю.О., Корнацький В.М. Проблеми здоров’я та напрямки його покращення в сучасних умовах // Укр.кардіол.журн. - 2007. - №5. - C. 12-16.
13. Лутай М.И., Голикова И.П., Слободской В.А. Роль дисфункции эндотелия, воспаления и дислипидемии в атерогенезе // Укр.кардіол.журн. - 2007. - №5. - C. 37-47.
14. Лутай М.І., Дорогий А.П. Захворюваність і смертність від хвороб системи кровообігу в Україні: поточні проблеми та перспективи // Нова медицина. - 2002. - №3. - С. 18-21.
15. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д.А., Манухина Е.Б. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции // Кардиология. - 2001. - № 9. - С. 17-21.
16. Поливода С.Н., Колесник Ю.М., Черепок А.А. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: Практическое руководство. - К.: Четверта хвиля. - 2005. 800 с.
17. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Укр. ревматологічний журнал. - 2000. - №1. - С. 13-18.
18. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Влияние амлодипина на функцию эндотелия у больных c гипертонической болезнью: клинические эффекты и патофизиологические механизмы // Укр.кардіол.журн. - 2007. - №4. - C. 46-49.
19. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Практическое руководство // Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2001. 528 с.
20. Свіщенко Є.П., Багрій О.Є., Єна Л.М, Коваленко В.М., Коваль С.М., Полівода С.М., Сіренко Ю.М., Смирнова І.П. Артеріальна гіпертензія: профілактика, рання діагностика та лікування // Нова медицина. - 2004. - №4. - C. 21-49.
21. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія. К.: Моріон, 2001. 176 с.
22. Сіренко Ю.М. Диагностика, профилактика и лечение артериальной гипертензии // Ліки України. - 2004. - №1. - C. 6-9.
23. Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д., Граніч В.М. та ін. Значення добового моніторування артеріального тиску для діагностики і лікування артеріальної гіпертензії. Мет. реком. - К., 2001. 27 с.
24. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення // За ред. В.М. Коваленка. К., 2004. 125с.
25. Стан здоров’я народу України та забезпечення надання медичної допомоги // За ред. Гайдаєва Ю.О., Коваленка В.М., Корнацького В.М. К., 2007. 97с.
26. Черепок О.О. Значення оксидативного стресу в змінах метаболізму оксиду азоту у хворих на гіпертонічну хворобу // Медичні перспективи. - 2003. -№3. - С. 32-35.
27. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.
28. Albert C.M., Campos H., Stampfer M.J. et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk for sudden death // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 11131118.
29. Albert C.M., Ma J., Rifai N. et al. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 25952599.
30. Albert M.A., Glynn R.J., Buring J., Ridker P.M. Impact of traditional and novel risk factors on the relationship between socioeconomic status and incident cardiovascular events // Circulation. 2006. - Vol. 114, № 24. P. 2619-2626.
31. Alfthan G. Lowering risk factors for heart diseases by dietary approaches // Український біохімічний журнал. - 2004. - Т. 76, № 4. - С. 82 85.
32. Amar J., Ruidavets J.B., Peyrieux J.C. et al. C-reactive protein elevation predicts pulse pressure reduction in hypertensive subjects // Hypertension. - 2005. - Vol. 46, № 1. - P. 151-155.
33. Anand S. S., Razak F., Yi Q. et al. C-Reactive Protein as a Screening Test for Cardiovascular Risk in a Multiethnic Population // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 1509-1515.
34. Anderson T.J., Robertson A., Hildebrand K. et al. The FATE of endothelial function testing: rational and design of the Firefighters And Their Endothelium (FATE) study // Can J Cardiol. - 2003. -Vol. 19. - P. 6166.
35. Arikan E., Sen S. Endothelial damage and hemostatic markers in patients with uncomplicated mild-to-moderate hypertension and relationship with risk factors // Clin Appl Thromb Hemost. - 2005. - Vol. 11, № 2. - P.147-159.
36. Aronson D., Sheikh-Ahmad M., Avizohar O. et al. C-Reactive protein is inversely related to physical fitness in middle-aged subjects // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 176, № 1. - P. 173-179.
37. Bahlmann F.H., de Groot K., Mueller O. et al. Stimulation of Endothelial Progenitor Cells: A New Putative Therapeutic Effect of Angiotensin II Receptor Antagonists // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, № 4. - P. 526-529.
38. Bakris G.L. Clinical importance of microalbuminuria in diabetes and hypertension // Curr Hypertens Rep. - 2004. -Vol. 6, № 5. - Р. 352-356.
39. Ballantyne C.M., Nambi V. Markers of inflammation and their clinical significance // Atheroscler Suppl. - 2005. - Vol. 6, № 2. - P. 21-29.
40. Barouch L.A., Cappola T.P., Harrison R.W. et al. Combined loss of neuronal and endothelial nitric oxide synthase causes premature mortality and age-related hypertrophic cardiac remodeling in mice // J Mol Cell Cardiol. - 2003. - Vol. 35, № 6. - P. 637-644.
41. Bautista L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence // J Hum Hypertens. - 2003. - Vol. 17, № 4. - P. 223-230.
42. Bautista L.E., Vera L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 19. - P. 149154.
43. Bazzino O., Ferreiros E.R., Pizzaro R. et al. C-reactive protein and the stress test for the risk stratification of pacients recovering from unstable angina pectoris // Amer. J. Cardiology. 2001. Vol. 87. P. 1235-1239.
44. Bednarska-Chabowska D., Adamiec R., Pawlikowski A., Adamiec J. Selected problems of endothelial functions. II. The role of the selectines in the damage of vascular endothelium // Pol Merkuriusz Lek. - 2002. - Vol. 12, № 70. - P.329-332.
45. Berg A.H., Scherer P.E. Adipose Tissue, Inflammation, and Cardiovascular Disease // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96, № 9. - P. 939-949.
46. Blake G.J, Rifai N., Buring J.E. et al. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events // Circulation. - 2003. -Vol. 108. - P. 9941000.
47. Blankenberg S., Barbaux S., Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 170, № 2. - P. 191-203.
48. Blann A.D. How a damaged blood vessel wall contibutes to thrombosis and hypertension // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. -Vol. 33, № 5-6. - P. 445-448.
49. Blann A.D., McCollum C.N., Lip G.Y. Relationship between plasma markers of endothelial cell integrity and the Framingham cardiovascular disease risk-factor scores in apparently healthy individuals // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13, № 6. - P. 513-518.
50. Bramlage P., Wittchen H.U., Pittrow D., Dikow R., Kirch W., Lehnert H., Ritz E. Microalbuminuria is an early marker for increased morbidity and mortality // J Hum Hypertens. - 2004. - Vol. 18, № 8. - P. 539-543.
51. Brasier A.R., Recinos A. 3rd, Eledrisi M.S. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002. - Vol. 22, № 8. - P. 1257-1266.
52. Braun L.T. Cardiovascular disease: strategies for risk assessment and modification // J Cardiovasc Nurs. 2006. Vol. 21, №6 (Suppl. 1). - P. 20-42.
53. Breslow J.L. n-3 fatty acids and cardiovascular disease// Am J Clin Nutr // - 2006. - Vol. 83 (Suppl. 6). Р. 1477-1482.
54. Browning L.M. n-3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation and obesity-related disease // Proc Nutr Soc. - 2003. - Vol. 62, №2. - P. 447-453.
55. Burke A., FitzGerald G.A. Oxidative stress and smoking-induced vascular injury // Prog Cardiovasc Dis. - 2003. - Vol. 46. - P. 7990.
56. Calabresi L., Gomaraschi M., Villa B. et al. Elevated soluble cellular adhesion molecules in subjects with low HDL-cholesterol // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002. - Vol. 22, №4. - P. 656-661.
57. Calder P.C. n-3 Fatty acids and cardiovascular disease: evidence explained and mechanisms explored // Clin Sci (Lond). - 2004. - Vol. 107, №1. - P. 1-11.
58. Carrero J.J., Martin-Bautista E., Baro L. et al. Cardiovascular effects of omega-3-fatty acids and alternatives to increase their intake // Nutr Hosp. - 2005. - Vol. 20, №1. - P. 63-69.
59. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 11111115.
60. Cesari M., Zanchetta M., Burlina A. et al. Hyperhomocysteinemia Is Inversely Related With Left Ventricular Ejection Fraction and Predicts Cardiovascular Mortality in High-Risk Coronary Artery Disease Hypertensives // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. Р. 672-681.
61. Chang M.K., Binder C.J., Torzewski M., Witztum J.L. C-reactive protein binds to both oxidized LDL and apoptotic cells through recognition of a common ligand: phosphorylcholine of oxidized phospholipids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 1304313048.
62. Chen L., Ingrid S., Ding Y.G. Imbalance of endogenous homocysteine and hydrogen sulfide metabolic pathway in essential hypertensive children // Chin Med J (Engl). 2007. - Vol. 120, №5. P. 389-393.
63. Choi H., Cho D.H., Shin H.H., Park J.B. Association of high sensitivity C-reactive protein with coronary heart disease prediction, but not with carotid atherosclerosis, in patients with hypertension // Circ J. - 2004. - Vol. 68, №4. - P. 297-303.
64. Chrysohoou C., Pitsavos C., Panagiotakos D.B. et al. Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease: The ATTICA Study // Am J Hypertens. - 2004. - Vol. 1, №7. - P568-573.
65. Chua S., Wu C.J., Chang H.W. et al. Impact of elevated plasma total homocysteine concentration on coronary atherosclerosis in Chinese patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention // Int Heart J. - 2005. - Vol. 46, №2. - P. 181-193.
66. Ciubotaru I., Lee Y.S., Wander R.C. Dietary fish oil decreases C-reactive protein, interleukin-6, and triacylglycerol to HDL-cholesterol ratio in postmenopausal women on HRT // J Nutr Biochem. - 2003. -Vol. 14, №9. - P. 513-521.
67. Cohen B., Singh D., Greenland P. et al. C-Reactive Protein Levels and Outcomes after Statin Therapy // N Engl J Med. 2005. - Vol. 352. Р. 1603-1605.
68. Cohn J.N., Quyyumi A.A., Hollenberg N.K., Jamerson K.A. Surrogate Markers for Cardiovascular Disease: Functional Markers // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 25. Р. 31-46.
69. Col M., Ocaktan E., Ozdemir O. et al. Microalbuminuria: prevalence in hypertensives and diabetics // Acta Med Austriaca. - 2004. - Vol. 31, № 1. - P. 23-29.
70. Cooper D., Stokes K.Y., Tailor A., Granger D.N. Oxidative stress promotes blood cell-endothelial cell interactions in the microcirculation // Cardiovasc Toxicol. - 2002. - Vol. 2. - P. 165180.
71. Curb J.D., Abbott R.D., Rodrigues B.L. et al. C-Reactive Protein and the future risk of tromboembolic stroke in healthy men // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 2016-2020.
72. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H. A major role for VCAM-1 but not for ICAM-1 in early atherosclerosis // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 107. - P. 12551262.
73. Cymerys M., Chyrek R., Bogdanski P. et al. Evaluation of acute phase proteins in hypertensive and obese patients // Pol Merkuriusz Lek. - 2003. - Vol. 15, № 88. - P. 352-354.
74. Danesh J., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other marcers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N Engl J Med. - 2004. -Vol. 350. - P. 1387-1397.
75. Daugherty A., Cassis L. Angiotensin II-mediated development of vascular diseases // Trends Cardiovasc Med. - 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 117-120.
76. de Bree A., Verschuren W.M., Blom H.J. et al. Coronary heart disease mortality, plasma homocysteine, and B-vitamins: a prospective study // Atherosclerosis.- 2003. - Vol. 166, № 2. - P. 369-377.
77. De Caterina R., Ghiadoni L., Taddei S. et al. Soluble E-selectin in essential hypertension: a correlate of vascular structural changes // Am J Hypertens. - 2001. - Vol. 14, № 3. - P. 259-266.
78. Dell'omo G., Giorgi D., Di Bell