РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ депігментуюЧОго тонІкУ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ´Я
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

чуб Олена вІкторІвна

УДК 687.55:665.582.24:616.003.829.8

РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ
депігментуюЧОго тонІкУ

15.00.01. Технологія ліків і організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Башура Олександр Геннадійович
доктор фарм. наук, професор

ХАРКІВ 2009

ЗМІСТ стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

Вступ.

6

Розділ I. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ВІДБІЛЮВАННЯ ШКІРИ

12

1.1. Класифікація та етіопатогенез гіпермеланозів...............

12

1.2. Характеристика відбілюючих компонентів................

15

1.2.1. Використання лікарських рослин при гіперпігментаціях.........

16

1.2.2.Номенклатура сучасних субстанцій для корекції гіперпігментацій..........

19

1.3. Аналіз ринку відбілюючої косметики.

25

1.4. Тоніки, як перспективна форма випуску для створення депігментуючого засобу

31

1.4.1. Характеристика основних компонентів косметичних тоніків.............

32

ВиснОвки.

37

Розділ 2. ОБҐрунтування загальної КОНЦЕПЦії і МЕТОДіВ досліджень

39

2.1. Вибір загальної методології досліджень.
2.2. Об’єкти досліджень ..

39
43

2.3. Методи досліджень

49

Розділ 3. РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ депігментуюЧОго тонІкУ З койЄвоЮ кислотоЮ І натрІЮ аскорбІлфосфатом ..

57

3.1.Теоретичне і експериментальне обґрунтування складу депігментуючого тоніку
3.1.1. Вибір і обґрунтування відбілюючих компонентів

57
59

3.1.1.1. Стабілізація натрію аскорбілфосфату...........................................

59

3.1.1.2. Вивчення відбілюючих властивостей арбутину, койєвої кислоти і аскорбілфосфату натрію.

64

3.1.1.3. Вивчення вірогідних алергизуючих властивостей арбутину, койєвої кислоти і аскорбілфосфату натрію

70

3.2. Вибір і обґрунтування введення гліцерину

72

3.2.1 Дослідження гідрофільних (зволожуючих) властивостей експериментальних зразків тоніків..
3.2.2 Вивчення фізико-хімічних показників рецептур з ціллю вибору оптимальної концентрації гліцерину. ...

73

77

3.3. Дослідження по вибору консерванту і його концентрації .....

82

3.3. Розробка технології депігментуючого тоніку.....................

92

Висновки.

98

Розділ 4. ВИВЧЕННЯ фізико-хімічних ВЛАСТИВОСТЕЙ, РозробКА МЕТОДИК АНАЛІЗУ І Дослідження уМов І Термінів ЗБЕРІГАННЯ депігментуюЧого тонІку

92
92

101

4.1. Розробка методик визначення койєвої кислоти і натрію аскорбілфосфату.
4.1.1. Кількісне визначення койєвої кислоти..

102
102

4.1.2. Кількісне та якісне визначення натрію аскорбілфосфату.

99
106

4.2. Вивчення впливу умов і терміну зберігання на фізико-хімічні властивості депігментуючого тоніку.

92
107

4.3. Дослідження мікробіологічної чистоти депігментуючого тоніку

113

Висновки.

118

Розділ 5. Вивчення безпеки депігментуючого тоніку..

120

5.1. Вивчення гострої токсичності депігментуючого тоніку..

123

5.2. Вивчення шкірно-резорбтивної і шкірно-подразнюючої дії розробленого тоніку при багаторазовому нанесенні на шкіру..

125

5.3. Визначення шкірно-подразнюючого індексу депігментуючого тоніку..........................................
5. 3.1. Вивчення шкірно-подразнюючої дії тоніку
5.3.2. Визначення індексу ірритативної дії на слизові оболонки очей депігментуючого тоніку. ..
5.4. Вивчення сенсибілізуючої і алергічної дії досліджуваного тоніку.
5.4.1. Вивчення вірогідних алергизуючих властивостей депігментуючого тоніку.

127
127

129

131

134

5.5. Вивчення гострої токсичності при введенні тоніка у шлунок..

135

Висновки

Загальні Висновки

136

Список використаної літератури..

138

ДОДАТКИ.

157

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД аналітична нормативна документація
БАР біологічно активна речовина
ГНР гідрофільний неводний розчинник
ДФ СРСР Державна Фармакопея СРСР
ДФУ Державна Фармакопея України
ДСТУ Державний стандарт України
ЄФ Європейська Фармакопея
КУО колонієутворююча одиниця
М.м. молекулярна маса
МБК мінімальна бактерицидна концентрація
МІК мінімальна інгібуюча (бактеріостатична) концентрація
МОЗ України Міністерство охорони здоров’я України
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ДСаНПіН Державні санітарні правила і норми безпеки продукції парфумерно-косметичної промисловості
СЗ стандартні зразки
СЭС санітарно-епідеміологічна станція

ВСТУП

Актуальність теми. Практикуючим косметологам нерідко приходиться вирішувати проблеми, які є скоріше прерогативою дерматології. Це акне, рубці, облисіння, а також різні порушення пігментації шкіри.
Гиперпігментація шкіри (гіпермеланози, меланодермії) є найбільш частою причиною звернення до косметичного кабінету. Надлишкова кількість меланіну може відкладатися у епідермісі, придаючи шкірі коричньовате забарвлення, або в дермі, внаслідок чого шкіра набуває сірого або голубуватого відтінку.
На даний момент представлено достатньо багато відбілюючих засобів, і, навидь, косметичних ліній для корекцій і лікування гіпермеланозів. Сучасні засоби відбілюючої дії містять по декілька активних речовин, які розрізняються за механізмом дії, ефективністю відбілювання і вираженістю дії на шкіряні покриви.
Для зменшення продукції меланіну зазвичай включають активні субстанції, які зворотно пригнічують синтез меланіну в меланоцитах, інгібітори ферменту тирозинази, а також речовини, які зменшують виробництво меланіну, які зв’язують двовалентні іони металів, необхідні для синтезу меланіну (мідь, цинк, залізо), крім того вводять протизапальні, антиоксидантні, зволожуючі та ін. компоненти.
Однак, не дивлячись на широкий асортимент косметичних препаратів даного напрямку, необхідно відмітити невеликий процент засобів рідкої форми випуску (тоніки), які є оптимальними по догляду за любим типом шкіри.
Крім того, депігментуючі засоби представлені на ринку України, у більшості випадків, закордонного виробництва і, відповідно, мають високу ціну.
Виходячи із вищесказаного, розробка рецептури і технології нового депігментуючого тоніку, який має високу активність при мінімальній подразнюючій дії, є актуальною задачею.
Ціллю роботи стала розробка відбілюючого засобу. Об’єктами дослідження було обрано натрію аскорбілфосфат і койєву кислоту сучасні субстанції, які у синергізмі діють на всі етапи меланогенезу.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідницьких робіт Національного фармацевтичного університету («Створення лікувальної косметики», № держрегістрації 0103U000482) і проблемної комісії "Фармація" МОЗ і АМН України.
Мета і задачі дослідження. Ціллю наших досліджень була розробка обґрунтованого складу, раціональної технології і сучасних методик контролю якості косметичного засобу з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою, призначеного для місцевого застосування при різноманітних гіперпігментаціях шкіри.
Для досягнення поставленої цілі необхідно було вирішити наступні задачі:
- проаналізувати літературні дані з питань етіології, патогенезу і фармакотерапії гіпермеланозів;
- провести комплексні технологічні, фізико-хімічні і біологічні дослідження експериментальних зразків з метою створення оптимального складу і технології тоніку з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою;
- провести дослідження по вивченню показників якості розробленого засобу, а також методик їх контролю;
- вивчити стабільність депігментуючого тоніку та визначити умови і терміни його зберігання;
- вивчити специфічну активність і безпечність розробленого засобу при місцевому застосуванні;
- розробити і затвердити технологічну інструкцію на розроблений тонік;
- одержати гігієнічний висновок санітарно-епідеміологічної експертизи на розроблену рецептуру депігментуючого тоніку.
Об’єкт дослідження тонік з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою.
Предмет дослідження - розробка складу і технології комплексного косметичного препарату з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою, призначеного для зовнішнього застосування з метою корекції гіперпігментацій різного походження. Вивчення технологічних і фізико-хімічних, мікробіологічних і біологічних властивостей розробленого тоніку.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач, використовували загальноприйнятні органолептичні, технологічні, фізико-хімічні, мікробіологічні і біологічні методи досліджень (визначення оптимальних концентрацій діючих речовин, вивчення специфічної активності і безпеки тоніків на модельних патологіях), які дозволяють об’єктивно і повно оцінити якісні і кількісні показники засобу, що розробляється, на підставі експериментально отриманих і статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено науково-методичний підхід до створення депігментуючого тоніку, призначеного для застосування у практичній косметології і дерматології.
В результаті технологічних, фізико-хімічних, біологічних досліджень, вперше обґрунтовано раціональний склад і розроблено оптимальну технологію тоніку з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою, як високоефективного засобу відбілюючої дії.
Розроблено методики визначення активних компонентів (койєвої кислоти і натрію аскорбілфосфату) у тоніку.
Досліджено стабільність депігментуючого тоніку з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою, визначено оптимальні упаковка, умови і термін зберігання.
В експерименті на лабораторних тваринах вивчена нешкідливість розробленого тоніку.
Отримані результати дослідження стали підставою для створення нового косметичного засобу для місцевого застосування з використанням ефективних сучасних субстанцій відбілюючої дії.
Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної косметології і дерматології новий депігментуючий препарат - тонік з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою для використання у комплексній терапії гіпермеланозів.
Розроблено і затверджено у Харківській обласній СЕС рецептуру на тонік відбілюючий (РЦУ 33119481-05Тн.-2004), технологічна інструкція на виробництво запропонованого препарату, отримано гігієнічний висновок санітарно-епідеміологічної експертизи м. Харкова (№ 05.02-06/37542 від 2004 р.), які регламентують якість і безпеку тоніку у процесі приготування, застосування та зберігання. Технологію виготовлення депігментуючого тоніку апробовано в умовах промислового виробництва на АТ Ефект” (акт апробації від 25.10.2005 р.).
Фрагменти роботи впроваджено у виробництво АТ Ефект” і у навчальний процес кафедри косметології і аромології Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 10.10.05 р.), курсу технології лікарських засобів Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 16.02.06 р.), кафедри технології ліків Медичного інституту Української асоціації народної медицини (акт впровадження від 21.03.06 р.), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 24.03.06 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Д. Галицького (акт впровадження від 17.04.06 р.).
Особистий вклад дисертанта. Особисто автором проведено інформаційний пошук і аналіз літературних даних за сучасним станом етіопатогенезу гіпермеланозів, номенклатури відбілюючих речовин, вибору сучасних високоактивних субстанцій і допоміжних речовин для створення косметичного засобу депігментуючої дії місцевого застосування. Проведено фізико-хімічні і технологічні дослідження експериментальних зразків тоніків. Теоретично обґрунтовано і експериментально підтверджено ефективність нового комплексного косметичного засобу - тоніку з натрію аскорбілфосфатом і койєвою кислотою. Встановлено термін та умови придатності розробленого засобу. Узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення специфічної активності й нешкідливості тоніку. Результати досліджень статистично оброблено, систематизовано і проаналізовано дисертантом. Розроблено і затверджено рецептуру і технологічну інструкцію на виробництво відбілюючого тоніку.
Особиста участь в усіх опублікованих працях зі співторами (Башурою О.Г., Малоштан Л.М., Барановою І.І., Стрілец О.П., Губар С.М., Мартинюк Т.В., Ковальовою Т.М.) вказується по тексту дисертації.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень за темою дисертаційної роботи викладено і обговорено на: VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005 р.); науково-практичній конференції Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи” (Харків, 2005 р.); науково-практичній конференції Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього (Харків, 2006 р.); науково-практичній конференції Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи” (Харків, 2007 р.); Всеукраїнському конгресі „Сьогодення та майбутнє фармації” (Харків, 2008 р.).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових праць, в тому числі 4 статті у наукових фахових виданнях і 5 тез доповідей на науково-практичних конференціях.
Об’єм і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, пяти розділів, огляду літератури, списку використаної літератури. Повний обсяг роботи складає 156 сторінок, із них обсяг основного тексту 137 сторінок. Робота ілюстрована 24 таблицями і 19 рисунками. Бібліографія включає 189 джерел літератури, з них 90 - іноземні.

Список літератури

1. Встановлено в результаті комплексних експериментальних досліджень показники якості депігментуючого тоніку: органолептичні (зовнішній вигляд, колір, запах) та фізико-хімічні (рН, масова доля гліцерину, масова доля сухого залишку, відносна в’язкість, показник заломлення, поверхневий натяг), а також доведено мікробну чистоту.
2. Розроблено методику кількісного визначення активного компоненту тоніку депігментуючої дії (койєвої кислоти) методом високоефективної рідинної хроматографії з попередньою пробопідготовкою, що дозволяє контролювати його якість у даному косметичному засобі. Дана методика аналізу добре відтворюється и дає статистично достовірні результати. Розроблено методику ідентифікації та кількісного визначення методом йодометричного титрування натрію аскорбілфосфату
3. Мікробіологічними дослідженнями доведено, що депігментуючий тонік за ступенем мікробіологічної чистоти відповідає вимогам ДФУ та ДСТУ 4093-2002 «Лосьйони та тоніки косметичні» на протязі передбачуваного терміну зберігання - два роки.
4.
Експериментально доведено стабільність за обраними фізико-хімічними і мікробіологічними показниками нового косметичного засобу тоніку з койєвою кислотою і натрію аскорбілфосфатом при двох температурних режимах: +(20±5)ºС (кімнатна температура) і +(12,5±1,5)ºС (прохолодне місце) в межах 2 років.

5. За результатами досліджень стабільності розроблено рекомендації стосовно первинного пакування - флакони з темного скла.