СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТІАЗОЛІЛ-2-АМІДІВ 1-R-2-ОКСО-4-ГІДРОКСИ-ХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ : СИНТЕЗ, химические и биологические свойства тиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидрокси-хинолин-3-карбоновых кислот

Короткий опис

МІНИСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ПЕТРУШОВА Лідія Олександрівна

УДК 54.057:542.951.1:547.831.9:615.28:616.441:616-002.5

СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТІАЗОЛІЛ-2-АМІДІВ 1-R-2-ОКСО-4-ГІДРОКСИ-ХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

15.00.02 — фармацевтична хімія і фармакогнозія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович
доктор хімічних наук, професор

Харків 2006

З М І С Т
Стор.
ВСТУП 4
РОЗДІЛ 1. ПРАКТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ ПОХІДНИХ 2-АМІНО-ТІАЗОЛІВ (Огляд літератури) 9

РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ ТА ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТІАЗОЛІЛ-
2-АМІДІВ 1-R-2-ОКСО-4-ГІДРОКСИ-ХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ 29
2.1. Синтез та спектральні характеристики незаміщених
тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбо-
нових кислот 29
2.2. Метилзаміщені тіазоліл-2-аміди 1-R-2-оксо-4-гідрокси-
хінолін-3-карбонових кислот 34
2.3. 4'-Етоксикарбонілметилтіазоліл-2-аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 38
2.4. 4-Арилтіазоліл-2-аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 44
2.5. 5'-Нітротіазоліл-2-аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 48
Експериментальна частина 52
Висновки 54
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ ТА БУДОВА ТІАЗОЛІЛ-2-АМІДІВ ГАЛОГЕН-ЗАМІЩЕНИХ 1-R-2-ОКСО-4-ГІДРОКСИХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ 55
3.1. Бромування етилових ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-карбонових кислот 55
3.2. Синтез 4'-метилтіазоліл-2-амідів галогензаміщених 2-оксо-
4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 64
Експериментальна частина 68
Висновки 75
РОЗДІЛ 4. ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ
ТІАЗОЛІЛ-2-АМІДІВ 1-R-2-ОКСО-4-ГІДРОКСИХІНОЛІН-
3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ 76

4.1. Антитиреоїдна активність метилзаміщених тіазоліл-
2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових
кислот 76
4.2. Протитуберкульозні властивості синтезованих сполук 77
4.2.1. Первинний мікробіологічний скринінг 77
4.2.2. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) та цитотоксич-
ність 84
4.2.3. Активність по відношенню до уражених туберкульозом
макрофагів та резистентних штамів Mycobacterium
tuberculosis. Визначення мінімальної бактерицидної
концентрації (МБК) 86
4.3. Фізико-хімічні методи визначення доброякісності
субстанції тіазоліл-2-аміду 1-октил-2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-карбонової кислоти 89
4.3.1. Властивості 89 4.3.2. Ідентифікація 89
4.4.3. Кількісне визначення 93
Висновки 97
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 98
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ 100

В С Т У П

Актуальність теми. Проблема пошуку нових протитуберкульозних препаратів на сьогодні стала настільки актуальною і очевидною, що не потребує якогось особливого обґрунтування. Цікавими об’єктами дослідження в цьому плані є похідні тіазолу. Ера медичного застосування цієї гетероциклічної системи розпочалася в 1935 році, коли була відкрита наявність тіазольного ядра в молекулі вітаміну В1. Незабаром в хіміотерапії бактеріальних інфекцій під назвою сульфатіазол з’явився перший синтетичний сульфаніламідний препарат, створений на основі тіазоліл-2-аміну. Біологічне значення тіазолу значно виросло після встановлення його присутності в структурі антибіотику пеніциліну, переоцінити роль якого в світовій медицині досить важко. В основі актитіазової кислоти високоспецифічного протитуберкульозного антибіотику, ніридазолу та нітазолу протимікробних препаратів, також лежить тіазольне кільце.
Широкі дослідження в ряду тіазоліл-2-амідів дикарбонових кислот вже тривалий час проводяться в Національному фармацевтичному університеті. В результаті було виявлено багато нових біологічно активних речовин з широким спектром дії. Особливу увагу привертає здатність деяких з них, наприклад алкіламідів тіазоліл-2-оксамінової кислоти активно пригнічувати розмноження мікобактерій туберкульозу. З іншого боку, такий же ефект виявляють численні амідовані похідні 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Враховуючи це, уявляється доцільним залучити в коло досліджень з пошуку потенційних протитуберкульозних засобів і тіазоліл-2-аміди. Поєднання в одній молекулі таких активних по відношенню до багатьох мікроорганізмів молекулярних систем як хінолін та тіазол дозволяє припустити, що й одержані тіазоліл-2-аміди 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот будуть активно впливати на мікобактерії туберкульозу.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку структура-дія”, створення нових лікарських препаратів” (номер державної реєстрації 0198 U 007011).
Мета і задачі дослідження. Виходячи з наведеного вище, метою даної роботи є пошук в ряду тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот нових біологічно активних речовин антимікобактеріальної дії.
Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі:
розробити препаративний метод одержання та здійснити синтез серії тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних 2-амінотіазолів;
вивчити фізико-хімічні та біологічні властивості одержаних сполук;
при виявленні речовин, перспективних для подальших поглиблених фармакологічних випробовувань, запропонувати методики визначення їх доброякісності.
Об’єкт дослідження синтетичні амідовані похідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
Предмет дослідження 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонові кислоти та їх складні ефіри; продукти їх реакцій з 2-амінотіазолами з потенційною протитуберкульозною активністю.
Методи дослідження синтез на основі 2-амінотіазолів та похідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот відповідних гетериламідів та їх галогензаміщених у бензольній частині молекули аналогів з використанням різноманітних хімічних реакцій: амідування, ацилювання, бромування, гідроліз, рециклізація та ін.; аналіз структурних особливостей одержаних речовин за допомогою сучасних фізико-хімічних методів дослідження: спектроскопії ЯМР, хроматомас-спектрометрії і рентгеноструктурного аналізу; вивчення протитуберкульозних властивостей з використанням стандартних методик.
Наукова новизна одержаних результатів Амідуванням 1-R-2-оксо-3-етоксикарбоніл-4-гідроксихінолінів 2-амінотіазолами в умовах термолізу здійснено синтез великої серії тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Показано, що у випадку термолабільних 5-нітротіазоліл-2-амінів цільові сполуки слід одержувати в більш м’яких умовах через 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонові кислоти.
Вперше експериментально встановлено, що етилові ефіри 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот в середовищі безводної оцтової кислоти молекулярним бромом галогенуються в положення 6 хінолонового циклу, а напрямок даної реакції визначається присутністю чи відсутністю в реакційній суміші води. На підставі детального вивчення спектрів ЯМР 1Н виявлено, що в зазначених умовах поведінка N-алкіл- та N-фенілзаміщених ефірів абсолютно однакова, причому для останнього випадку розрахунки свідчать про взаємно перпендикулярну орієнтацію хінолінового та фенольного ядер. Проведене рентгеноструктурне дослідження етилового ефіру 6-бром-1-феніл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти повністю підтвердило зроблене припущення. Досліджена мас-спектрометрична поведінка ізомерних етилових ефірів 3-бром-2,4-діоксо- та 6-бром-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
Зроблено порівняльний аналіз декількох варіантів синтезу етилових ефірів галогензаміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, на основі яких одержані 4-метилтіазоліл-2-аміди. Показано, що такі сполуки найбільш раціонально синтезувати рециклізацією відповідних 2-етоксикарбонілметил-3,1-бензоксазин-4-онів.
В результаті проведених досліджень одержано біля 100 неописаних в літературі сполук. Комплексне використання спектроскопії ЯМР, хроматомас-спектрометрії та рентгеноструктурного аналізу дозволило вперше встановити особливості просторової будови нових похідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів.
Вивчена протитуберкульозна активність синтезованих сполук, на підставі чого в їх структурі виявлені фрагменти, які найбільш активно впливають на антимікобактеріальні властивості.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методики одержання та здійснено синтез нової групи біологічно активних речовин тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот та їх галогензаміщених в бензольній частині хінолінового ядра аналогів. Запропоновано простий спосіб синтезу 6-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів.
Виявлені закономірності зв’язку хімічна структура протитуберкульозна дія”, які представляють інтерес для подальшого цілеспрямованого синтезу антимікобактеріальних речовин.
Для поглибленого вивчення як перспективний протитуберкульозний препарат рекомендовано тіазоліл-2-амід 1-октил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбоновї кислоти. Запропоновані методики визначення тотожності і кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при створенні аналітичної нормативної документації.
Особистий внесок здобувача:
· експериментальна синтетична частина роботи, викладена у дисертації, виконана особисто автором;
· результати синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на міжнародній конференції Хімія азотовмісних гетероциклів (Харків, 2003); на II Всеукраїнській конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2004); на XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); на III Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 3 статтях і 4 тезах доповідей.

Список літератури

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Вперше з метою виявлення нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії здійснено синтез серії тіазолів-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
2. Показано, що найбільш раціональним методом одержання зазначених сполук є термоліз складноефірної та амінної компонент, тоді як у випадку термічно нестійких похідних слід застосовувати взаємодією 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот з аміном в середовищі безводного ДМФА в присутності N,N'-карбонілдіімідазолу.
3. Експериментально встановлено, що вода є основним фактором, який визначає напрямок бромування етилових ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбо-нових кислот молекулярним бромом. В середовищі безводної оцтової кислоти реакція проходить в положення 6 хінолонового циклу, тоді як присутня в реакційній суміші вода призводить до утворення виключно 3-бромзаміщених ізомерів.
4. Проведено порівняльний аналіз декількох варіантів синтезу складних ефірів галогензаміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, на підставі чого один з них рекомендований як препаративний.
5. Хімічна будова синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, даними спектроскопії ЯМР 1Н, хроматомас-спектрометрії, а в окремих випадках зустрічним синтезом і рентгеноструктурним аналізом. В результаті виявлені особливості просторової будови нових 4-гідроксихінолін-2-онів, зокрема їх N-фенілзаміщених похідних.
6. Всі синтезовані тіазоліл-2-аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот піддані мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності, що дало змогу виявити певні закономірності взаємозв’язку між їх структурою та антимікобактеріальною дією.
7. Для подальших біологічних досліджень рекомендовано тіазоліл-2-амід 1-октил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти як потенційний протитуберкульозний препарат. Запропоновані методики визначення тотожності та кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Список використаних літературних джерел

1. Metzger J.V. // Thiazoles and their benzo derivatives / In: Comprehesive heterocyclic chemistry / Ed. A.R. Katritzky, C.W. Ress. Oxford: Elsevier Science Ltd., 1997. Vol. 6. P. 235-331.
2. Barone R., Chanon M., Gallo R. // Aminothiazoles and their derivatives / Ed. J.V. Metzger. New York: John Wiley & Sons., 1979. Vol. 2. P. 9-369.
3. Сафаев А.С., Кадыров А.К. // Синтез и превращение соединений ряда пиперидина, тиазола и имидазола / Ташкент: Издательство «Фан» Узбекской ССР., 1984. 128 c.
4. Швайка О., Олійник М. // Сучасні методи синтезу лікарських засобів: Курс лекцій. Донецьк: Видавництво ДДУ., 1999. 462 c.
5. Машковский М.Д. // Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б. Дивов. 2002. 540 с.
6. РЛС. Энциклопедия лекарств / Гл. редактор Ю.Ф. Крылов. Изд-е 8. М.: РЛС. 2001. 1503 с.
7. Negwer M., Scharnow H.-G. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms, 8th. Edition. Berlin: Wiley-VCH, 2001. 5500 p.
8. Rajinder D., Tacile P.H.K. Synthesis of aminothiazoles // Indian J. Chem. 1986. Bd. 25, № 9. S. 1870-1878.
9. Pascual A. Transformations in the isoxazole series: Synthesis of substituted 2-aminothiazoles // Helv. Chim. Acta. 1991. Vol. 74, № 3. P. 531-542.
10. Черных В.П., Зименковский Б.С. // Органическая химия: В 3 книгах. Книга 3. Харьков: Основа., 1998. 254 с.
11. Бартон Д., Оллис У.Д. // Общая органическая химия. М.: Химия. 1985. Т. 9. 797 с.
12. Дарзана А. // Химическая энциклопедия: В 5 т. Т.1. / Редкол.: Кунянц И.Л. (гл. ред.) и др. М.: Сов. Энцикл., 1988. 623с.
13. Ивановский В.И. // Химия гетероциклических соединений: Учеб. пособие для студентов ун-тов. М.: Высш. шк., 1978. 450с.
14. Завьялов С.И., Дорофеева О.В., Румянцева Е.Е., Куликова Л.Б., Ежова Г.И., Кравченко Н.Е., Завазин А.Г. Синтез производных 2-аминотиазола // Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т. 35, № 2. С. 35-36.
15. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Турыця В.В., Цялковский В.М. Метод синтеза 2-амино-5-[(5-метил-2-фурил)метил]тиазола // Химия гетеро­цикл. соед. 2000. № 4. С. 564-565.
16. Joachim R. Facile access to N-thiazolyl α-amino acids from α-bromo ketones and α-amino acids // Tetrahedron. 2000. Vol. 56, № 20. P. 3161-3165.
17. Barker L.A., Williams C.M. Synthesis of novel 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylates utilizing ultrasonic and thermally mediated aminolysis // J. Heterocycl. Chem. 2003. Vol. 40, № 2. P. 353-356.
18. Kodomari Mitsuo, Aoyama Tadashi, Suzuki Yoshitada. One-pot synthesis of 2-aminothiazoles using supported reagents // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43, № 9. P. 1717-1720.
19. Триус Н.В., Чичиро В.Е., Боковикова Т.Н. и др. Анализ и стандартизация сульфаниламидных препаратов // Хим.-фарм. журнал. 1991. № 2. С.72-75.
20. Грабарник С.М., Яхкинд М.И., Кочережко Н.А. Связь структура-активность цефалоспориновых антибиотиков. I. Влияние азотных функций на биологическую активность цефалоспоринов производных 7-АЦК // Антибиотики и химиотерапия. 1991. Т.36, № 3. С. 24-28.
21. Грабарник С.М., Яхкинд М.И., Кочережко Н.А. Связь структура-активность цефалоспориновых антибиотиков. II. Влияние кислородсодержащих функций на биологическую активность цефалоспоринов производных 7-АЦК // Антибиотики и химиотерапия. 1991. Т.36, № 4. С. 12-15.
22. Кляритская И.Л., Курченко М.Г. Применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентерологія. 2004. № 3. С. 91—93.
23. Pat. 5066666 USA. Aminothiazole derivatives and their productio and use / Ozato Yukinori, Tamura Nobuhiko, Masumori Hiroaki, Yamamoto Nuchihi-ro, Kojima Atsuyki, Nishikaku Fumio, Kimura Yoshihiko (JP); Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd (JP). Заявлено 26.01.90. Опубліковано 19.11.91.
24. Заявка 3197481 Японія. Протипухлинна сполука BE 10988 / Ока Хіросі, Суда Хіроюкі, Окура Акіра, Кавамура Кендзі, Фунаісі Котаро, Оканісі Масанорі (Японія); Бан'юсейяку К.К. (Японія). Заявлено 27.12.89. Опубліковано 28.08.91.
25. Pat. 6197970 USA. N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases / Bristol-Myers Squibb. Co., Misra Raj N., Xiao Hai-Hyn. Заявлено 01.12.2000. Опубліковано 04.02.2003.
26. Pat. 6214852 USA. N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases / Bristol-Myers Squibb. Co., Kim Kyong S., Kimball S. David. Заявлено 26.07.00. Опубліковано 10.04.2001.
27. Pat. 6720347 USA. Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases / Bristol-Myers Squibb Co., Rawlins David B., Kimball David S., Kim Kyoung S., Misra Raj N., Webster Kevin R. Заявлено 29.03.2002. Опубліковано 13.04.2004.
28. Pat. 6613911 USA. Process for preparing arylacetylaminothiazoles / Bristol-Myers Squibb Co., Chen Bang-Chi, Kim Kyoung S., Kimball S. David, Misra Raj N., Sundeen Joseph E., Zhao Rulin. Заявлено 05.02.2002. Опубліковано 02.09.2003.
29. Kim K.S., Kimball S.D., Misra R.N., Rawlins D.B., Hunt J.T., Xiao H.Y., Lu S., Qian L., Han W.C., Shan W., Mitt T., Cai Z.W., Poss M.A., Zhu H., Sack J.S., Tokarski J.S., Chang C.Y., Pavletich N., Kamath A., Humphreys W.G., Marathe P., Bursuker I., Kellar K.A., Roongta U., Batorsky R., Mulheron J.G., Bol D., Fairchild C.R., Lee F.Y., Webster K.R. Discovery of aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinase 2: synthesis, X-ray crystallographic analysis, and biological activities / J. Med. Chem. 2002. Vol. 45, № 18. P.3905-3927.
30. Misra R.N., Xiao H.Y., Kim K.S., Lu S., Han W.C., Barbosa S.A., Hunt J.T., Rawlins D.B., Shan W., Ahmed S.Z., Qian L., Chen B.C., Zhao R., Bednarz M.S., Kellar K.A., Mulheron J.G., Batorsky R., Roongta U., Kamath A., Marathe P., Ranadive S.A., Sack J.S., Tokarski J.S., Pavletich N.P., Lee F.Y., Webster K.R., Kimball S.D. N-(cycloalkylamino)acyl-2-aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinase 2. N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4- piperidinecarboxamide (BMS-387032), a highly efficacious and selective antitumor agent // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47, № 7. P. 1719-1728.
31. Bolos C.A., Papazisis K.T., Kortsaris A.H., Voyatzi S., Zambouli D., Kyriakidis D.A. Antiproliferative activity of mixed-ligand dien-Cu(II) complexes with thiazole, thiazoline and imidazole derivatives // J. Inorg. Biochem. 2002. Vol. 88, №1. P. 25-36.
32. Vulpetti A., Casale E., Roletto F., Amici R., Villa M., Pevarello P. Structure-based drug design to the discovery of new 2-aminothiazole CDK2 inhibitors // J. Mol. Graph. Model. 2005 Oct 28; [Epub ahead of print] // http://www.ncbi.nlm.nih.gov
33. Helal C.J., Sanner M.A., Cooper C.B., Gant T., Adam M., Lucas J.C., Kang Z., Kupchinsky S., Ahlijanian M.K., Tate B., Menniti F.S., Kelly K., Peterson M. Discovery and SAR of 2-aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinase 5/p25 as a potential treatment for Alzheimer's disease // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14, № 22. P. 5521-5525.
34. Pat. 6392053 USA. Process for preparing arylacetylaminothiazoles / Bristol-Myers Squibb Co., Chen Bang-Chi, Kim Kyoung S., Kimball S. David, Misra Raj N., Sundeen Joseph E., Zhao Rulin. Заявлено 22.12.2000. Опубліковано 21.05.2002.
35. Pat. 6114365 USA. Arylmethylcarbonylaminothiazole derivatives, process for their preparation, and theie use as antitumor agents / Pharmacia & Upjohn S.p.A., Pevarello P., Amici R., Villa M., Salom B., Vulpetti A., Varasi M. Заявлено 12.08.1999. Опубліковано 05.09.2000.
36. Sagara Y., Mitsuya M., Uchiyama M., Ogino Y., Kimura T., Ohtake N., Mase T. Discovery of 2-aminothiazole-4-carboxamides, a novel class of muscarinic M(3) selective antagonists, through solution-phase parallel synthesis // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). 2005. Vol. 53, № 4. P. 437-440.
37. Chordia M.D., Murphree L.J., Macdonald T.L., Linden J., Olsson R.A. 2-Aminothiazoles: a new class of agonist allosteric enhancers of A(1) adenosine receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12, № 12. P. 1563-1566.
38. Jung K.Y., Kim S.K., Gao Z.G., Gross A.S., Melman N., Jacobson K.A., Kim Y.C. Structure-activity relationships of thiazole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A3 receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12, № 3. P. 613-623.
39. Press N.J., Keller T.H., Tranter P., Beer D., Jones K., Faessler A., Heng R., Lewis C., Howe T., Gedeck P., Mazzoni L., Fozard J.R. New highly potent and selective adenosine A(3) receptor antagonists. // Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol. 4, № 8. 863-870.
40. Pat. 6436966 USA. A3 receptor antagonists / Takeda Chemical Ind., Ltd, Ohakawa Shigenori, Kimura Hiroyuki, Kanzaki Naoyuki. Adonosine. Заявлено 26.10.1998. Опубліковано 20.08.2002.
41. Chen P.F., Tsai A.L., Berka V., Wu K.K. Mutation of Glu-361 in human endothelial nitric-oxide synthase selectively abolishes L-arginine binding without perturbing the behavior of heme and other redox centers // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, № 10. P. 6114-6118.
42. Ueda S., Terauchi H., Kawasaki M., Yano A., Ido M. Structure-activity relationships of 2-aminothiazole derivatives as inducible nitric oxide synthase inhibitor. // Chem. Pharm. Bull. 2004. Vol. 52, №5. P. 634-637.
43. Zhang A., Xiong W., Hilbert J.E., DeVita E.K., Bidlack J.M., Neumeyer J.L. 2-Aminothiazole-Derived Opioids. Bioisosteric Replacement of Phenols // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47, № 8. P. 1886-1888.
44. Заявка 64-40474 Японія. Нові похідні амінотіазолів, замещені в положені 2 / Цудзі Масаесі Іноуе, Тосімака, Ікедзуе (Японія); Сейяку К.К. (Японія). Заявлено 04.08.87. Опубліковано 10.02.89.
45. Hadjipavlou-Litina D.J., Geronikaki A.A. Anti-inflammatory activity of some novel 1-[3-(aroylo)] and one 1-[3-(aryloxy)]-propyl aminothiazole in correlation with structure and lipophilicity // Arzneimittelforschung. 1996. Vol. 46, № 8. P. 805-808.
46. Пат. 94037753 РФ. (4-фенилтиазолил-2-амид)-4-бромбензоилпиро-виноградной кислоты, проявляющий противовоспалительную активность / Милютин А.В. Амирова Л.Р. Назметдинов Ф.Я. Колда В.Э.Андрейчиков. Заявлено 07.10.1994. Опубліковано 20.08.1996.
47. Заявка 2796380 Франція. Nouveaux derives d’aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contnant / SANOFI-SYNTHELABO SA, Fontaine Evelyne, Geslin Michel, Gully Danielle, Pradines Antoine, Roger Pierre, Marie Albert. Заявлено 15.07.1999. Опубліковано 19.01.2001.
48. Gully D., Geslin M., Serva L., Fontaine E., Roger P., Lair C., Darre V., Marcy C., Rouby P.E., Simiand J., Guitard J., Gout G., Steinberg R., Rodier D., Griebel G., Soubrie P., Pascal M., Pruss R., Scatton B., Maffrand J.P., Le Fur G. 4-(2-Chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-N-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]5-methyl-N-(2-propynyl)-1,3-thiazol-2-amine hydro­chloride (SSR125543A): a potent and selective corticotrophin-releasing factor(1) receptor antagonist. I. Biochemical and pharmacological characterization // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 301, № 1, P. 322-332.
49. Пат. 2188824 РФ. 2-Амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол, защищающий организм от воздействия гипоксии и токсического отека легкого / В.В. Марышева, П.Д. Шабанов, П.А. Торкунов. Заявлено 18.12.2000. Опубліковано 10.09.2002.
50. Марышева В.В., Шабанов П.Д. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т. 68, № 1. С. 67-70.
51. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Котегов В.П., Година А.Т., Рудакова Г.В. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 13. Синтез и гипогликемическая активность некоторых замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты // Химико-фармацевтический журнал. 2003. Т. 37, №1. С. 21-23.
52. А.С. 822511 СССР. Арилсульфогидразиды 4-фенил-2-тиазолилоксами-новой кислоты, проявляющие сахароснижащую активность / П.А. Безуглый, М.Т. Депешко, В.И. Трескач, В.П. Черных, Л.Н. Воронина (СССР). (Не подл. публ.). № 2874679; Заявлено 24.01.80.
53. А.С. 822512 СССР. 4-фенил-2-тиазолилоксамоилгидроксамовая кислота, проявляющая диуретическую активность / И.Т. Депешко, П.А. Безуглый, В.И. Трескач, В.П. Черных, Ю.А. Голубенко, A.M. Березнякова (СССР). (Не подл. публ.). № 2874680; Заявлено 24.01.80.
54. А.С. 826700 СССР. β-N-Изобуталгидразид 2-тиазолилоксаминовой кислоты, проявляющий сахароснижащую активность / И.Т. Депешко, П.А. Безуглый, В.И. Трескач, В.П. Черных, Л.Н. Воронина (СССР). (Не подл. публ.). № 2873004; Заявлено 24.01.80.
55. Pat. 229698 Deutschland. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminothiazolen / Liebscher J., Mitzner Direktoral fur Forschung. Заявлено 12.12.84; Опубліковано 1З.11.85.
56. Заявка 3923675 Deutschland. Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutisehe Mittel / Renderbach-Mueller B., Under L., Teschendorf H.-S. Заявлено 18.07.89 Опубліковано 24.01.91.
57. Гладченко О.М., Самура В.А., Безуглый П.А. и др. Противо-воспалительная и анальгетическая активность амидов тиазолил-2-амидов малоновой кислоты // Пути повышения эффективности фармацевтической науки и практики: Сб. науч. тр. Запорож. мед. ин-та. Запорожье, 1991. С. 285-287.
58. А.с. 826703 СССР. [β-N-Ацилгидразиды 2-тиазолилоксаминовой кислоты, проявляющие диуретическую активность / И.Т. Депешко, П.А. Безуглый, В.И. Трескач, В.П. Черных и А.И. Березнякова (СССР). (Не подл. публ.). № 2873576; Заявлено 24.01.80.
59. А.С. 1441737 СССР. N-замещенные-N1-(4-фенилтиазолил-2)-диамиды малоновой кислоты, проявляющиеся нейролептическую активность / П.А. Безуглый, В.И. Трескач, Н.В. Гарная, Б.А. Самура, С.В. Гладченко и А.И. Масленников (СССР). (Не подл. публ.). № 4080845; Заявлено 23.06.86.
60. А.С. 1391048 СССР. N-(н-Гептил)-N1-(4-фенилтиазолил-2)диамид малоновой кислоты, проявляющий нейролептическую активность / П.А. Безуглый, В.М. Трескач, Н.В. Гарная, Б.А. Самура, С.В. Гладчен-ко и В.А.Георгиянц (СССР). (Не подл. публ.). № 4068378; Заявлено 20.05.86.
61. Кабачный В.И. Синтез и исследования производных этан-(этилен)дикарбоновых кислот: Афтореф. Дис. д-ра фармац.наук. Харьков, 1985. 48 с.
62. Черних В.П., О.М. Сопельник, Кабачний В.І. та ін. Синтез і біологічна активність похідних гетериламідів фумарової кислоти // Фармац. журн. 1985. № 5. С. 26-29.
63. Кабачный В.М., Филиппова Л.М., Дрововоз С.М. и др. Поиск желчегонных препаратов в ряду производных гетериламидов этилен(этан)-дикарбоновых кислот // Фармакол. и токсикол. 1984. Т. 47, № 4. С. 91-93.
64. Pat. 6121301 USA. Substituted benzoylaminothiazole derivatives and drugs containing the same / Zeria Pharmaceutical Co., Ltd, Nagasawa Masaaki, Sato kenji, Kurimoto Tadashi, Ueki Shigeru. Заявлено 20.10.1997. Опубліковано 19.09.2000.
65. Pat. 6197970 USA. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives / Zeria Pharmaceutical Co., Ltd, Nagasawa Masaaki, Nishioka Eiichi, Ishii Katsuguki, Nakao Ryu. Заявлено 22.06.1998. Опубліковано 06.03.2001.
66. Заявка 19908538 Deutschland. Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen / Aventis Pharma Deutschland GmbH, Jähne G., Geisen K., Lang H.-J., Bikel M. Заявлено 26.02.1999. Опубліковано 31.08.2000.
67. Заявка 19908539 Deutschland. Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazol-systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel / Aventis Pharma Deutschland GmbH, Jähne G., Geisen K., Lang H.-J., Bikel M. Заявлено 26.02.1999. Опубліковано 31.08.2000.
68. Заявка 19962532 Deutschland. Thiazolylamid-Derivate / Bayer AG, Fischer R., Kleymann G., Betz U., Baumeister J., Bender W., Eckenberg P., Handke G., Hendrix M., Herninger K., Jensen A., Keldenich J., Schneider U., Weber O. Заявлено 23.12.1999. Опубліковано 05.07.2001.
69. Заявка 10039265 Deutschland. Thiazolylamid-Derivate / Bayer AG, Fischer R., Kleymann G., Betz U., Baumeister J., Bender W., Eckenberg P., Handke G., Hendrix M., Herninger K., Jensen A., Keldenich J., Schneider U., Weber O. Заявлено 11.08.2000. Опубліковано 21.02.2002.
70. Spector F.C., Liang L., Giordano H., Sivaraja M., Peterson M.G. Inhibition of Herpes Simplex Virus Replication by a 2-Amino Thiazole via Interactions with the Helicase Component of the UL5-UL8-UL52 Complex // Journal of Virology. 1998. Vol. 72, № 9. P. 6979-6987.
71. Masuda N., Yamamoto O., Fujii M., Ohgami T., Fujiyasu J., Kontani T., Moritomo A., Orita M., Kurihara H., Koga H., Nakahara H., Kageyama S., Ohta M., Inoue H., Hatta T., Suzuki H., Sudo K., Shimizu Y., Kodama E., Matsuoka M., Fujiwara M., Yokota T., Shigeta S., Baba M. Studies of nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Part 1: Design and synthesis of thiazolidenebenzenesulfonamides // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2004. Vol. 12, № 23. P. 6171-6182.
72. Pat. 6340763 USA. Producing Z-isomer of hydrogen bromide salts of 2-aminothiazole derivative / Sumitimo Chemical Co., Ltd; Shionogi & Co., Ltd, Kurimoto Isao, Hirata Norihiko, Nakamura Akihiko, Aratake Yuichiro. Заявлено 10.11.1999. Опубліковано 22.01.2002.
73. Pat. 6403572 USA. Producing Z-isomer of hydrogen bromide salts of 2-aminothiazole derivative / SumitimoChemical Co., Ltd; Shionogi & Co., Ltd, Kurimoto Isao, Hirata Norihiko, Nakamura Akihiko, Aratake Yuichiro. Заявлено 26.11.2001. Опубліковано 11.06.2002.
74. Pat. 6388070 USA. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds / Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd, Deshpande Pandurang Balwant; Luthra Parven Kumar. Заявлено 05.01.2001. Опубліковано 14.05.2002.
75. Ates Ö., Gürsoy A., Altintas H., Otük G., Birteksöz S. Synthesis and antimicrobial activity of {2-[2-(N,N-disubstituted thiocarbamoyl-sulfanyl)acylamino]thiazol-4-yl}acetic acid ethyl esters // Arch. Pharm. 2003. 336, № 1. P. 39-46.
76. Holla B. Shivarama, Malini K.V., Rao B. Sooryanarayana, Sarojini B.K., Kumari N. Suchetha. Synthesis of some new 2,4-disubstituted thiazoles as possible antibacterial and anti-inflammatory agents // Eur. J. Med. Chem. 2003. Vol. 38, № 3. P. 313-318.
77. Заявка 19719053 Deutschland. Substituierte Aminothiazole / Baasner B., Matzke M., Militzer H.-C., Schaller K., Labinschinski H., Endermann R., Werling H.-O.; Bayer AG. Заявлено 06.05.1997. Опубліковано 12.11.98.
78. El-Sayed O.A., Al-Bassam B.A., Hussein M.E. Synthesis of some novel quinoline-3-carboxylic acids and pyrimidoquinoline derivatives as potential antimicrobial agents // Arch. Pharm. (Weinheim). 2002. Vol. 335, № 9. P. 403-410.
79. Gerardo D. Francisco, Zhong Li, J. Donald Albright, Nancy H. Eudy, Alan H. Katz, Peter J. Petersen, Pornpen Labthavikul, Guy Singh, Youjun Yang, Beth A. Rasmussen, Yang-I Lin, Tarek S. Mansour. Phenyl thiazolyl urea and carbamate derivatives as new inhibitors of bacterial cell-wall biosynthesis // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2004. Vol. 14, № 1. P. 235-238.
80. Nishimura T, Yoshimura Y, Miyake A. Studies on condensed-heterocyclic azolium cephalosporins. III. Synthesis and antibacterial activity of 7 beta-[2-(2-amino-5-substituted-thiazol-4-yl)-2(Z)-alkoxyiminoacetamido]-3-(con-densed-heterocyclic azolium)methyl-3-cephem-4-carboxylates // J. Antibiot. (Tokyo). 1992. Vol. 45, № 4. P. 485-499.
81. Ates O., Altintas H., Otuk G. Synthesis and antimicrobial activity of 4-carbethoxymethyl-2-[(alpha-haloacyl)amino] thiazoles and 5-nonsubstitu-ted/substituted 2-[(4-carbethoxymethylthiazol-2-yl)imino]-4-thiazolidinones // Arzneimittelforschung. 2000. Vol. 50, № 6. P. 569-575.
82.