АНТИСТРЕСОВА АКТИВНІСТЬ БЛОКАТОРІВ РЕНІН - АНГІОТЕНЗИНОВОЇ СИСТЕМИ (Експериментальне дослідження) : Антистрессовая АКТИВНОСТЬ блокаторами ренин - ангиотензиновой системы (Экспериментальное исследование)

Короткий опис

МІНЕСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК : 615.214.22+615.22]:615.015.4

СИРОВА ГАННА ОЛЕГІВНА

АНТИСТРЕСОВА АКТИВНІСТЬ БЛОКАТОРІВ РЕНІН - АНГІОТЕНЗИНОВОЇ СИСТЕМИ
(Експериментальне дослідження)

14.03.05 - фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Киричок Людмила Трохимівна,
доктор медичних наук, професор

Харків 2004

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ....

5

ВСТУП ......

7

РОЗДІЛ 1. Огляд літератури. Роль ренін-ангіотензинової системи в підтримці гомеостазу та фармакологічна корекція її при емоційно- стресових станах .....

14

1.1. Ренін - ангіотензинова система як полікомпонентний регулятор артеріального тиску в фізіологічних та патологічних умовах .....

14

1.2. Фармакологічна корекція ренін - ангіотензинової системи ....................

27

1.2.1. Блокатори ангіотензинових рецепторів ..

27

1.2.2. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

31

РОЗДІЛ 2. Постановка дослідів. Матеріали, методи та об'єм дослідження .....................

42

РОЗДІЛ 3. Антистресова дія фармакологічних блокаторів ренін- ангіотензинової системи ........

53

3.1. Вплив інгібіторів ренін - ангіотензинової системи на стан серцево-судинної системи за умов норми та при емоційному стресі ................

53

3.1.1. Вплив інгібіторів ренін - ангіотензинової системи на артеріальний тиск .......

53

3.1.2. Вплив інгібіторів ренін - ангіотензинової системи на роботу серця .......

57

3.2. Вплив інгібіторів ренін - ангіотензинової системи на центральну нервову систему при емоційному стресі ...

64

3.2.1. За сумаційно пороговим показником ..
3.2.2. За емоційно поведінковими реакціями у відкри-тому полі” ........

64

65

3.2.3. За показниками мнестичної діяльності .

67

3.2.4. За патоморфологічними даними .

68

3.3. Вплив інгібіторів ренін - ангіотензинової системи на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему при емоційному стресі ...

74

3.3.1. За інтегральними показниками ...

74

3.3.2. За станом наднирникових залоз ..

78

3.3.3. За патоморфологічними даними .......

78

3.4. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на стан вегетативної регуляції при емоційному стресі

97

3.4.1. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на показники симпатико-адреналової регуляції ..

97

3.4.2. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на показники холінергічної регуляції ..

99

3.5. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на біоокислювальний метаболізм при емоційному стресі .

104

3.5.1. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на процеси перекисного окислення ліпідів ...

104

3.5.2. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на стан антиоксидантного захисту ...

107

3.6. Оцінка антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензи-нової системи .......

116

РОЗДІЛ 4. Механізми антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотен-зинової системи ....

120

4.1. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на рівень ангіотензину-І в сироватці крові при емоційному стресі ................

120

4.2. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на рівень ангіотензину-І в головному мозку при емоційному стресі ................

121

4.3. Результати патоморфологічних досліджень .....

122

4.4. Участь ангіотензину-І в антистресовій дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи за даними кореляційного аналізу ..................

125

РОЗДІЛ 5. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на гостру токсичність антигіпертензивних засобів з різними механіз-мами дії ............

136

5.1. Вплив інгібіторів ренін ангіотензинової системи на гостру токсичність клофеліну ....

136

5.2. Вплив інгібіторів ренін ангіотензинової системи на гостру токсичність анаприліну ..

139

5.3. Вплив інгібіторів ренін ангіотензинової системи на гостру токсичність верапамілу ...

141

5.4. Вплив інгібіторів ренін ангіотензинової системи на гостру токсичність дибазолу ...

144

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ ..

148

ВИСНОВКИ .....

163

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ..

166

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ....

167

ДОДАТКИ ................................................................................................

195

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

А адреналін
АГ артеріальна гіпертензія
АОА антиоксидантна активність
АОС антиоксидантна система
АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент
АТ артеріальний тиск
АНТ-І (ІІ, ІІІ, ІV) ангіотензин І (ІІ, ІІІ, ІV)
АНТ-Р ангіотензиновий рецептор
АНТ-ІІ-Р ангіотензиновий ІІ рецептор
АХ ацетилхолін
ВРА вертикальна рухова активність
ГАМК гама-аміномасляна кислота
ГГНС гіпоталамо - гіпофізарно - наднирникова система
ГРА горизонтальна рухова активність
ГТФ гуанозинтрифосфат
ГХ гіпертонічна хвороба
ДА дослідницька активність
ДК дієнові кон’югати
ЕЗГФ ендотелійзалежний гіперполяризуючий фактор
ЕКГ електрокардіограма
ЕПР емоційно-поведінкові реакції
ЕС емоційний стрес
ІАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ІРАС інгібітори ренін - ангіотензинової системи
КВЧ коефіцієнт видової чутливості
КСП короткострокова пам’ять
МАО моноаміноксидаза
НА норадреналін
11-ОКС 11- оксикортікостерон
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
РАС - ренін ангіотензинова система
СОД супероксиддисмутаза
СПП сумаційно-пороговий показник
ТБК-АП продукти, які реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою
УРПУ умовна реакція пасивного уникнення
ХЕ холінестераза
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
цГМФ - циклічний гуанідинмонофосфат
ЦНС - центральна нервова система

В С Т У П

Актуальність теми. Інтенсифікація життя сучасного суспільства сприяє розвитку так званих хвороб цивілізації”, патогенетичною основою яких є емоційний стрес та його несприятливі наслідки. Поряд з цим емоційний стрес може зустрічатися як самостійний синдром, а також закономірно супроводжувати різні патологічні процеси [104; 130]. У цих медико-соціальних умовах медикаментозний захист від стресу є найважливішою проблемою сучасної медицини, фармакології та фармації, що потребує пошуку фармакологічних засобів, які б захищали організм від пошкоджуючої дії стресорів.
До сучасних антистресових засобів віднесено транквілізатори, ноотропи, регуляторні нейропептиди та нейроамінокислоти, блокатори кальцієвих каналів, похідні ксантину та інші фармакологічні групи засобів, які мають безпосереднє відношення до природних процесів захисту організму [23; 48; 57].
Однією з провідних гуморальних систем саморегулювання в організмі функцій серцево-судинної системи й нирок визнана ренін-ангіотензинова система [25], відповідаюча за рівень артеріального тиску в будь-яких патологічних умовах. Пресорна гіперактивність цієї системи співпадає з одним із типових проявів емоційного стресу [26; 93; 177], тому інгібітори ренін-ангіотензинової системи, відомі як антигіпертензивні засоби, на цій підставі привертають до себе увагу як перспективні стреспротектори. Крім того, окремі дані літератури свідчать про те, що ці препарати спроможні знижувати тонус симпатичної інервації внутрішніх органів, мають антиоксидантну дію, позитивно впливають на психічний стан людини і взагалі покращують якість життя [5; 158], що також узгоджується з вимогами до антистресових засобів. Разом з тим у літературі відсутні відомості про антистресові властивості інгібіторів ренін-ангіотензинової системи. Це обумовлює актуальність їх вивчення як засобів, що попереджують негативні наслідки стресу, з’ясування можливих механізмів цієї дії з метою розширення показань до їх практичного застосування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з плановою науково-дослідною тематикою кафедри фармакології та медичної рецептури Харківського державного медичного університету Пошук шляхів фармакологічної корекції несприятливих наслідків стресу” (№ державної реєстрації 0103U004548) за проблемою Фізіологія та патологія нервової системи”, як частина наукового напрямку кафедри.
Мета дослідження. Вивчити в експерименті антистресові власти-вості інгібіторів ренін-ангіотензинової системи та виявити серед них найбільш активні на підставі хімічної будови та механізму дії для обґрунтування можливості цілеспрямованого застосування їх як антистресових засобів.
Для досягнення мети в роботі вирішувалися наступні задачі дослідження:
1.Вивчити вплив досліджуваних інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на стан центральної нервової системи і гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи за умов емоційного стресу.
2.Вивчити вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на стан вегетативної регуляції і серцево-судинної системи за умов емоційного стресу.
3.Дослідити дію інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на стан окислювального метаболізму, а саме на процеси перекисного окислення ліпідів і ферментативної активності антиоксидантної системи при емоційному стресі.
4.Вивчити в тих же експериментальних умовах вплив досліджуваних інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на рівень ангіотензину-І в сироватці крові та в тканині головного мозку.
5.Встановити кореляційну залежність між рівнем ангіотензину-І в сироватці крові і в тканині головного мозку та показниками вивчених функціональних систем саморегулювання під впливом інгібіторів ренін-ангіотензинової системи в умовах емоційного стресу.
6.Провести порівняльний аналіз антистресових властивостей досліджуваних препаратів при емоційному стресі та виявити серед них найбільш ефективний лікарський засіб.
7.Вивчити вплив досліджуваних інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на гостру токсичність інших антигіпертензивних засобів з різними механізмами дії (клофелін, анаприлін, верапаміл, дибазол).
Об’єкт дослідження серцево-судинна система, центральна нервова система, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система, вегетативна регуляція, окислювальний метаболізм за умов емоційного стресу.
Предмет дослідження ефективність та механізм антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи: каптоприлу, еналаприлу й лозартану в порівнянні з феназепамом при емоційному стресі.
Методи дослідження фармакологічні, фізіологічні, біохімічні, пато-морфологічні й статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше одержані експериментальні дані про антистресові властивості антигіпертензивних засобів із групи інгібіторів ренін-ангіотензинової системи каптоприлу, еналаприлу й лозартану на моделі гострого емоційного стресу Конфлікт аферентних подразнень”. Показана раніше невідома здатність цих препаратів зменшувати виразність стрес-стимульованих порушень з боку функціональних систем саморегулювання. Перш за все це стосується кількісної характеристики впливу інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на рівень артеріального тиску, який за умов емоційного стресу набуває більшої сили.
Уперше описаний позитивний характер дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на центральну нервову систему за умов емоційного стресу у вигляді збільшення сумаційно-порогового показника, відновлення емоційно-рухомих реакцій щурів у відкритому полі”, покращення формування та збереження короткострокової пам’яті.
Новими є дані про захисний вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи та клітинний склад лімфоїдних органів, що пов`язано з вазодилятаторною дією та покращенням кровопостачання. Цьому ефектові сприяє відтворення під впливом інгібіторів ренін-ангіотензинової системи вегетативної рівноваги, в більшій мірі за рахунок захисту адренергічного тонусу.
Уперше виявлено провідний напрямок захисної дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи шляхом встановлення біооксидативної рівноваги за рахунок зменшення продуктів перекисного окислення ліпідів та збереження на рівні емоційного стресу активності антиоксидантних ферментів. Вказано на особливості цього ефекту залежно від субстрату визначення показників і фармакодинамічних особливостей препаратів.
При кількісній оцінці антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи, проведеної за допомогою трьох відомих методів, доведено, що каптоприл, еналаприл і лозартан проявляють захисний вплив на всі складові ланки стрес-реалізуючої системи, при цьому в більшій мірі на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему, вегетативну регуляцію, а лозартан ще й на окислювальний метаболізм. Блокатор ангіотензинових рецепторів лозартан виявив найбільший за балами захисний вплив, практично на рівні феназепаму (препарату порівняння).
Визначення ангіотензину-І в сироватці крові та в тканині мозку під впливом інгібіторів ренін-ангіотензинової системи за умов емоційного стресу свідчить про те, що нормалізуючий ефект забезпечується транспортною ренін-ангіотензиновою системою, а накопичений ангіотензин-І в клітинах головного мозку є проявом резервної ролі тканинної ренін-ангіотензинової системи, що вперше об’єктивно доведено за допомогою імуноморфологічного методу з використанням стандартів АНТ-І і люмінісцентної мікроскопії.
Виявлений тісний кореляційний зв’язок між рівнем ангіотензину-І в сироватці крові й головному мозку та окремими вивченими функціональними показниками вперше дав підставу вважати, що механізм антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи реалізується шляхом нормалізації адренергічної регуляції, відновлення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, стабілізації артеріального тиску.
За результатами дослідження одержано патент України Речовина, що має антистресові властивості” № 67614А, МПК А 61 К 31/00 (заява № 20031110084 від 10.11.2003, ХДМУ).
Практичне значення одержаних результатів. Виконане експериментальне доклінічне дослідження антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи каптоприлу, еналаприлу й лозартану обґрунтовує подальше впровадження їх в клініку кардіологічного, неврологічного та загально-терапевтичного профілю за новим показанням в якості стреспротекторів з лікувально-профілактичною метою у складі комплексної терапії захворювань стресового генезу. Показано, що комбіноване застосування з іншими антигіпертензивними засобами може вважатися доцільним не тільки на підставі односпрямованої фармакологічної дії (зниження артеріального тиску), але й завдяки властивому їм захисному ефекту у вигляді їх позитивної дії на термін загибелі тварин, що не залежить від механізму їх інгібуючої дії на ренін-ангіотензинову систему.
За матеріалами дисертації видано 2 інформаційні листки: Метод повышения эффективности комплексной терапии больных хронической ишемической болезнью сердца путем применения каптоприла» (№ 02-2003) та «Эналаприл новые свойства, повышающие эффективность лечения гипертензий стрессового генеза» (№ 04-2003).
Результати дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрах фармакології та патологічної фізіології Національного фармацевтичного університету України (м. Харків) (акти впровадження від 15.09.04р.), на кафедрах фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (акт впровадження від 04.10.04р.), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 24.09.04р.), Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 15.09.04р.).
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук. Самостійно проведено всі експериментальні дослідження. Морфологічне вивчення головного мозку, наднирників, тимуса й селезінки під впливом інгібіторів ренін-ангіотензинової системи за умов емоційного стресу, яке було виконано за методичною допомогою професора кафедри патологічної анатомії ХДМУ, доктора медичних наук Г.І. Губіної Вакулик, і визначення ангіотензину-І в сироватці крові та тканині головного мозку імуноферментним методом, що проведено за участю старшого наукового співробітника ЦНДЛ ХДМУ, кандидата біологічних наук Т.В. Горбач. Автором особисто проведена статистична обробка цифрового матеріалу, аналіз та узагальнення результатів дослідження, сформульовано основні положення й висновки дисертації, оформлено всі матеріали впровадження.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені та доповідалися на Всеукраїнській науково-практичній конференції НФаУ Лекарство человеку” (Харків, 2000), ІІ Національному з’їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001), науково-практичній конференції НФаУ Лекарство человеку” (Харків, 2002), ІV Всеукраїнській науково-практичній конференції Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2002), науково-практичній конференції Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (Вінниця, 2002), конференції молодих вчених Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2002), Всеукраїнській науковій конференції студентів, аспірантів, клінічних ординаторів Стрес, шок, термінальні стани” (Донецьк, 2003), ІV Українській науково-практичній конференції з клінічної фармакології «Актуальні питання фармакології» (Вінниця, 2004).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт. З них - 9 статей (у тому числі: 5 статей у журналах, затверджених ВАК України) та 7 тез доповідей. Одноосібних праць 10, серед них 6 статей. Одержано деклараційний патент України на винахід, видано 2 інформаційні листки.

Список літератури

висновки

У дисертації зроблено теоретичне узагальнення й наведено нове вирішення наукової задачі щодо фармакологічного захисту організму від ушкоджуючої дії емоційно-стресових факторів і попередження розвитку артеріальної гіпертензії стресового генезу за допомогою антигіпертензивних препаратів каптоприлу, еналаприлу, лозартану, в яких уперше експериментально показана наявність антистресових властивостей.
1. Каптоприл (5 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково) знижує артеріальний тиск в однаковій мірі в інтактних та стресованих щурів (на 20,5 % та 19 % відповідно); відновлює порушені за умов емоційного стресу сумаційну здібність, емоційно-поведінкову та мнестичну діяльність центральної нервової системи, відновлюючи й клітинну структуру головного мозку; захищає інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи від стресових порушень та від-новлює функціональну активність та морфологічну будову наднирникових залоз; нормалізує тонус симпато-адреналової системи (рівень норадреналіну), а також холінергічної регуляції (активність холінестерази), нормалізуючи ці показники як в сироватці крові, так і в мозку; проявляє тенденцію до відновлення рівноваги між процесами перекисного окислення ліпідів (дієнові кон’югати і продукти, які реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою) і активністю ферментів антиоксидантної системи (супероксиддисмутаза, каталаза).
2. Еналаприл (5 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково) знижує артеріальний тиск в середньому на 19,5 % у інтактних щурів порівняно з нормою і на 26 % у стресованих щурів порівняно з контролем; за умов стресу препарат нормалізує розташування сегменту S-T на електрокардіограмі; із показників центральної нервової системи відновлює горизонтальну рухливу активність, уринацію та зменшує дефекацію у відкритому полі”; нормалізує інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи. Не зменшує гіпертрофію наднирникових залоз та різко знижує підвищені за умов емоційного стресу функціональні показники кортикостероїдогенезу і знижує до норми адрено- та холінергічну регуляцію; відновлює оксидативну рівновагу такими ж шляхами, що й каптоприл. Серед патоморфологічних змін у центральної нервової системи та органах гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи головним є спазмолітичний ефект, від якого залежить клітинна перебудова.
3. Лозартан (10 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково) знижує артеріальний тиск в інтактних щурів у середньому на 6,5 % проти норми і на 21 % нижче впливу емоційного стресу; на фоні емоційного стресу на електрокардіограмі відновлює частоту серцевих скорочень та наближує сегмент S-T до ізоелектричної лінії; виразно гальмує центральну нервову систему за всіма вивченими показниками; нормалізує інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, відновлює стан наднирникових залоз, нормалізує вегетативну рівновагу, впливаючи більше на рівень катехоламінів, ніж на активність холінестерази як у крові, так і в головному мозку; оксидативний стрес зменшується шляхом гальмування процесів перекисного окислення ліпідів у крові й в мозку (гіпоталамус) та збереження активності супероксиддисмутази і каталази у вивчених тканинах на рівні емоційного стресу або контролю.
4. Ренін-ангіотензинова система, як складова частина стрес-стимульованої системи організму, реагує на емоційний стрес збільшенням рівня ангіотензину-І в сироватці крові і в головному мозку; встановлено тісний кореляційний зв’язок між рівнем ангіотензину-І та деякими функціональними показниками; під впливом досліджуваних інгібіторів ренін-ангіотензинової системи та препарата порівняння феназепама кількість тісних зв’язків відновлюється.
5. Усі досліджені препарати проявляють антистресову дію, яка відповідно до кількісної оцінки використаними в роботі методами складає у каптоприла 4; 5 та 18 балів, в еналаприла 4; 5 і 7 балів, у лозартана 8; 10 та 27 балів. Антистресова активність препарату порівняння феназепаму складає 5; 5 та 31 бали, що дає змогу більш активним і близьким до нього визначити блокатор ангіотензинових рецепторів лозартан.
6. Найбільш загальними механізмами антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи слід вважати нормалізацію функцій гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи і вегетативної регуляції, а для лозартану ще й окислювальний метаболізм. Патогенетичною основою їхньої захисної дії є судинорозширювальний ефект в різних тканинах.
7. Каптоприл, еналаприл, лозартан не впливають на клінічні прояви гострої токсичності , не змінюють її параметрів в дослідах з клофеліном; модулюють у незначних межах показники гострої токсичності анаприліна, верапаміла та дибазола, але незалежно від механізмів гіпотензивної дії цих препаратів подовжують термін загибелі тварин, тобто захищають їх від гострої медикаментозної інтоксикації.

Практичні рекомендації

1. Досліджувані препарати із групи ІРАС — каптоприл, еналаприл, лозартан подібно до препарату порівняння транквілізатору феназепаму здатні проявляти в умовах модельного емоційного стресу антистресові властивості.
2. На цій підставі вивчені препарати можуть застосовуватися при захворюваннях серцево-судинної системи стресового ґенезу.
3. При комбінованому призначенні ІРАС з іншими антигіпертензивними засобами, а саме — з центрально діючим препаратом клофеліном, бета-адреноблокатором анаприліном, антагоністом кальцієвих каналів верапамілом і міотропним блокатором фосфодієстерази дибазолом, — можна розраховувати не тільки на потенціювання антигіпертензивного ефекту, але й на захист від їх загальнотоксичної дії.

список використаних джерел

1. Аджиенко Л.М. Влияние каптоприла на мозговой кровоток у гипертензивных крыс до и после ишемии мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т.62, №5. С.1820.
2. Аджиенко Л.М. Влияние блокады ангиотензиновых рецепторов на мозговой кровоток в постишемическом периоде у гипертензивных крыс // Патол. физиол. и экспер. тер. 2001. №4. С.2325.
3. Аничков С.В. Фармакологический анализ механизма стресса // ХII съезд Всесоюзного физиол. общества им. И.П.Павлова, Тбилиси, 1975: Рефераты докладов на симпозиумах. Ленинград: Наука, 1975. С.144145.
4. Бабаджан В.Д. Гемодинамические и мембраноклеточные эффекты антагонистов рецепторов к ангиотензину II при лечении гипертонической болезни // Врачебное дело. 2003. №2. С.20.
5. Бабаджан В.Д., Летик В.И., Немцова В.Д. Современные представления о ренинангиотензиновой системе и возможности медикаментозной коррекции ее активности // Врачебная практика. 2000. №5. С.7883.
6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармако-логического эффекта. Л.: Гос. издво мед. лит., 1963.152 c.
7. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Изд. 2е испр. и доп. Рукво для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1997. 500 c.
8. Березин О.Е. Непептидний антагоніст ангиотензин1 рецепторів. Лозартан у терапії хронічної симптоматичної серцевої недостатності // Ліки. 1999. №2. С.1519.
9. Бигар П.В. Застосування каптоприлу в лікуванні хворих з ювенільною артеріальною гіпертензією // Лікарська справа. 1996. №5. С.4850.
10. Божко В.В. Влияние каптоприла на процессы атерогенеза у больных гипертонической болезнью // Фармаком. 1998. №5. С.5354.
11. Брехман И.И., Кириллов О.И. Защитное действие элеутерококка при реакции напряжения (стресс) // Элеутерококк и другие адаптогены из Дальневосточных растений, Владивосток, 1966, С.912.
12. Бруххаузен Ф. фон., Вельхенер Х., Гробекер Х. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практич. руковво для врача // Под ред. Фюльграффа Г. И Пальша Д. Пер. с нем. Мн.: Беларусь, 1996. 689c.
13. Важнича О.М., Дев’яткіна Т.О. Спосіб визначення ефективності фармакологічних засобів при стресі. Пат. 34784, МПК 6 А61К31/00. Опублік. 15.03.2001. Бюл. №2, С. 130.
14. Вальдман А.В. Молекулярнобиологические процессы динамики эмоциональнострессорной реакции // Вестн. АМН СССР. 1987. №6. С.1115.
15. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина. 1979. 343 c.
16. Васильев Ю.М., Божко В.В. Гуморальні і клітинні зміни під впливом лікування інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на гіпертонічну хворобу // Вісник фармації. 1995. №34. С.9597.
17. Ведяев Ф.П., Воробьева Т.М. Модели и механизмы эмоциональных стрессов. Киев: Здоровье, 1983. 134 c.
18. Водоевич В.П. О подходах к лечению гипертонической болезни // Врачебное дело. 2003. №7. С.31.
19. Воронина Т.А., Меерсон Ф.З., Мдзинарашвили А.Л. Сравнительная оценка противосудорожного и антиаритмических эффектов антагониста бензодиазепиновых рецепторов феназепама // Бюл. экспер. биол. и мед. 1990. Т.109, - №2. С.158-161.
20. Воронков Л.Г. Блокада рецепторів ангіотензину ІІ новий напрямок у лікуванні хронічної серцевої недостатності//Український кардіологічний журнал. 1998. №5. С.510.
21. Гаврилов Б.В., Мишкорудная М.И. Определение содержания диеновых коньюгатов // Лабораторное дело. 1983. №3. С.3336.
22. Громов Л.А., Середа П.И. Методические рекомендации «Оценка влияния пестицидов и промышленных химических веществ на высшую нервную деятельность». Киев. 1992. 16 c.
23. Дев’яткіна Т.О., Важнича О.М. Сучасні підходи до фармакологічної корекції стресу // Ліки. 2000. №12. С.4449.
24. Девяткина Т.А. Антиоксидантная система при стрессе и изыскание антистрессорных средств: Автореф. дис. дра мед. наук: 14.00.25/ Ин-т фармакол. и токсикол. К., 1990. 34 c.
25. ДеЛиюв П.В. Ренинангиотензиновая система // Терапевтический архив. 1997. №8. С.6972.
26. Дмитренко С.А. Роль психоэмоционального стресса в развитии артериальной гипертензии // Український медичний часопис. 1999.№5 (13). С.107109.
27. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптации: тезисы докладов Всесоюзного. симпозиума, - Кишинев, 1978.- С. 172.
28. Дорогой А.П. К вопросу о хронопатологии, хронотерапии и хронофармакологии в кардиологии // Актуальные пробл. в соврем. терапии: Сб. науч.тр. Харьков, 1992. С.2225.
29. Дроговоз С.М. Ингибиторы АПФ на украинском фармацевтическом рынке// Фармедиа. 1999. №30 (151). С.13.
30. Дунаев В.В., Березин А.Е. Сопоставление клинической эффективности аналогов эналаприла малеата у больных сердечной недостаточностью с ишемической болезнью сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т.61, №4. С.2022.
31. Дунаев В.В., Березин А.Е. Перспективы использования непептидного антагониста рецепторов ангиотензин-ІІ лозартана в лечении сердечной недостаточности // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т.62, №4. С.7780.
32. Елисеев О.М. Подавление ангиотензинпревращающего фермента и ишемия миокарда // Терапевтический архив. 1999. №3. С.7376.
33. Еременко А.В., Авдулов Н.А., Ганкина Б.М. Влияние субхронического введения феназепама и синтетических антиоксидантов на фармакологическое состояние синаптических мембран коры головного мозга крыс, подвергнутых действию стресса // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. Т.105, №1. С.38-40.
34. Жердев В.П., Ларионов Л.П., Воронина Т.А. Циркадные изменения в фармакокинетике и эффектах феназепама у крыс // Фармакология и токсикология. Т.50, №3. 1987. С.7579.
35. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные: разведение, содержание, использование в эксперименте. К.: Вища школа, 1983. С.243297, 342376.
36. Заремба Є.Ф., Скабник В.А. Вплив капотену на стан перекисного окислення ліпідів у хворих на інфаркт міокарда, ускладненого гострою лівошлуночковою недостатністю // Лікарська справа. 1998. №5. С.111114.
37. Зубкова С.Р., ПравдичНеминская Т.В. Микрометод определения холинэстеразы в крови. Сб. «Рефераты н/и работ АН СССР за 1945 г.», М.Л., 1947.- С. 353354.
38. Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Прагина Л.Л. Различие в эффектах пирацетама и феназепама при эмоциональном напряжении, вызываемом пространственной пределкой навыка // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. №6. С.3.
39. КаганПономарев, Добровольский А.Б. Коагулологические факторы, связанные с развитием повтороного инфаркта миокарда//Кардиология . 1994. №2. С.118121.
40. КаганПономарев, Добровольский А.Б. Прогностическое значение коагулологических факторов у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1995. №7. С.3843.
41. КаганПономарев, Добровольский А.Б. Благоприятное влияние длительной терапии каптоприлом на гомеостаз // Кардиология. 1996. №5. С.4043.
42. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения, Киев, 1999. 153 c.
43. Киричек Л.Т. Модификация метода оценки антистрессового действия лекарственных препаратов: Рац. предложения ХМИ, 1979. №498, 1 c.
44. Киричек Л.Т. Экспериментальное обоснование применения нейротропных средств при иммобилизации: Автореф. дис. дра мед. наук: 14.00.25/ Ин-т фармакол. и токсикол. К., 1990. 37с.
45. Киричек Л.Т., Бахова Л.Т., Щенявская Е.Н. Молекулярно-клеточные механизмы адаптогенного действия элеутерококка // Биол.-активные вещества и регуляция функций мозга: Сб. науч. тр. Х., 1993. С.88-94.
46. Киричек Л.Т., Карнаух Э.В. Лекарственная защита миокарда при сердечнососудистых заболеваниях стрессового генеза // Международный медицинский журнал (Харьков), 1999. №3. С.98103.
47. Киричек Л.Т., Ганзий Т.В., Карамышев А.Н. Нейрогуморальные механизмы фармакологической коррекции сердечнососудистых нарушений при эмоциональном стрессе // Нейрогуморальная регуляция в патологии: Сб. научн. тр. Х.: ХГМУ, 1994. С.6669.
48. Киричок Л.Т., Щербакова Н.Р., Ганзій Т.В. Шляхи фармакологічної корекції несприятливих наслідків емоційного стресу // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення: Зб. наук.праць. Х.: ХДМУ, 1995. С.2133.
49. Кляшторна Т.М. Едніт препарат вибору // Ліки України. 1998. №5. С.4647.
50. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград.: Нижне-Волжское книжное изд-во, 1990. 368с.
51. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Мн.: Беларусь, 1982. С.241-242.
52. Комаров Ф.И., Яковлев В.А., Шустов С.Б. Суточный ритм ренинангиотензинальдостероновой системы в норме и при патологии // Клиническая медицина. 1990. Т.68, №8. С.4145.
53. Королюк И.В., Иванова Л.И., Майорова Т.Г. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. 1988. №1. С.1619.
54. Крауз В.А., Ярош А.И., Зленко Е.Т. Механизмы пластичности ряда структур мозга в условиях экстремальных воздействий / Механизмы пластичности мозга при функциональных и патологических воздействиях: Всесоюзн. Симпозіум. - Махачкала, 1982. С.189190.
55. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология / Патол.физиол. и экспер. тер.- 2002. - №3. С.219.
56. Кулагин Д.А., Федоров В.Н. Исследование эмоциональности у крыс линии Вистар и КрушинскогоМолодкиной методом «открытого поля» / Генетика поведения.- Ленинград: Наука, 1969. С.3541.
57. Лукьянчук В.Д., Лысенко Е.А., Савченкова Л.В. Фармакология средств, регулирующих прооксидантноантиоксидантное состояние организма: Методические рекомендации. Луганск, 1999. 40 c.
58. Малая Л.Т., Корж А.Н. Эндотелийзависимые механизмы в обосновании комбинированной терапии стенокардии ИАПФ и нитратами // Науковий журнал Президії АМН України. 1998. Т. 4, №4. 1998. С.621629.
59. Марков Х.М. Действие ренина и ангиотензина на сердечно-сосудистую систему // Патология, физиология и экспериментальная терапия. 1970. Т.14, №14. С.78-84.
60. Матлина Э.Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехоламинов. М.: Медицина, 1967. С.229236.
61. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врача. В 2х т. 13е изд., новое. Х.: Торсинг, 1997.
62. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессовых и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. 269 c.
63. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Медпрактика, 1996. 520 c.
64. Метелица В.И., Дуда С.Г., Островская Т.П. Рабочая группа многоцентрового исследования «Каптоприл и качество жизни». Влияние длительной монотерапии препаратами из четырех основных групп антигипертензивных средств на качество жизни больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Многоцентровое исследование «Каптоприл и качество жизни» // Терапевтический архив. 1995. Т.67,№6. 1995. С.4550.
65. Метелица В.И., Дуда С.Г., Островская Т.П. Рабочая группа многоцентрового исследования «Каптоприл и качество жизни». Многоцентровое исследование «Каптоприл и качество жизни». Влияние антигипертензивных средств основных групп на качество жизни больных из различных популяций // Терапевтический архив. 1996. Т.68, №4. 1996. С.2935.
66. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Ленинград.: Медицина. Ленотделение. 1969. 421 c.
67. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. М.: Медицина, 1991. 288 c.
68. Нестеров Ю.И., Гольдберг Г.А. Длительная монотерапия престариумом, энапом и ломиром у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией: клиническая зависимость, гемодинамика и морфофункциональные показатели сердца // Терапевтический архив. 1998. Т.70, №9. С.6468.
69. Нестерова М.В., Северин Е.С., Кондрашин А.А. Молекулярные механизмы трансмембранного переноса регуляторного сигнала. Вестник Российской АМН, 1992. №1. С.46-49.
70. Несукай О.Г. Від артеріальної гіпертензії до серцевої недостатності. Терапевтичні можливості лозартану // Український кардіологічний журнал. 1998. №5. С.5663.
71. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Минск. Белмедкнига, 1997. т.3, кн. 2. С.106112.
72. Ольбинская Л.И., Морозов Ю.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина П в лечении артериальной гипертензии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. Т.59, №5. С.7679.
73. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Влияние долгосрочной терапии рамиприлом и ренитеком на экскрецию катехоламинов и водноэлектролитный баланс у больных эссенциальной артериальной гипертензией // IV Всеукраинская научнопрактическая конференция: Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов. Харьков, 2002. С.177178.
74. Опольски Г. Ингибиторы конвертазы ангиотензина при лечении сердечной недостаточности // Новости фармации и медицины. 1997. №12. С.2326.
75. Паньків В.І. Порівняльна характеристика дії еналаприлу і ніфедіпіну у хворих на цукровий діабет П типу з артеріальною гіпертензією і початковою стадією нефропатії // Ліки. 1997. №5. С.3841.
76. Петрунькина А.М. Практическая биохимия. Изд. 3е. Л.: Медгиз, Ленингр. отдние, 1961. 428 c.
77. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патол. физиол. и экспер. тер., 2001, №4. С.2840.
78. Расин М.С., Жукова С.В., Киселев М.П., Федорченко О.Є. Пьезоэлектрическая регистрация пульса и давления на хвостовой артерии крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1971. №11. С.121122.
79. Сабадишин Р.О., Рудик Б.І. Порівняльне вивчення гемодинамічних і антиоксидантних ефектів капотену і празозину у хворих з рефрактерною серцевою недостатністю // Лікарська справа.-1997. №2. С.7276.
80. Савицкий И.В. Биологическая химия. К.: Вища школа, 1982. 470 c.
81. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. (Токсикометрия). М.: Медицина, 1970. С.9697.
82. Свищенко Е.П. Влияние лозартана на нейрогуморальный профиль АГ и уровень внутриклеточного кальция // Український кардіологічний журнал. 1998. №3. С.3336.
83. Свищенко Е.П. Современные аспекты использования капозида // Український медичний часопиС. 1998. №5(7). С.6566.
84. Селье Г. Стресс без дистресса. Рига:Вилда, 1992. 107 С.
85. Сидоренко Б.А. Длительное применение лозартана в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1998. Т.38, №10. С.1116.
86. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Сополева Ю.В. Лозартан первый представитель нового класса гипотензивных препаратов // Кардиология. 1996. Т.1. С.8489.
87. Соколов Е.И., Белова Е.Н. Эмоциональный стресс и сердечная патология. М.: Медицина, 1983. С.325.
88. Спектор Е.Б., Ананенко А.А., Политова Л.Н. Определение общей антиокислительной активности плазмы крови и ликвора // Лаб. дело. 1984. №1. С.2628.
89. Сперанский С.В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов// Фармакология и токсикология. №1. 1965. С.123124.
90. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. М.: Медицина, 1968. С.35-36.
91. Средства для лечения артериальной гипертонии: федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств // Фармакотерапия заболеваний сердечнососудистой системы, - Москва.: Изд-во полиграф. Фирма «Эхо»,- 2002. С.185257.
92. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Медицина, 1981. 229 c.
93. Судаков К.В. Психоэмоциональный стресс: профилактика и реабилитация // Терапевтический архив. 1997. №69(1). С.7074.
94. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. Київ, 2001. С.8490.
95. Сутковой Д.А. Роль активности перекисного окисления липидов тканей в реакции организма на ноцицептивные стимулы // Журн. невропатологии и психиатрии. 1991. Т.91, №12. С.43.
96. Сятина М.Л. Эднит эффективное лекарственное средство для больных с артериальной гипертензией на фармацевтическом рынке Украины // Ліки і здоров’я. 17.05.1998., С. 37.
97. Ташкэ К. Введение в количественную цитогистологическую морфологию. Бухарест.: изд-во Академии Социалистической Республики Румынии. 1980. 191с.
98. Трефилов А.Б. Об участии тормозных механизмов в гиперсекреции желудка, вызванной избытком глюкокортикостероидов // Патфизиол. и экспер. терапия. 2004. №2. С.2426.
99. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А., Фигурнов В.Э. Статистический анализ данных на компьютере. М., Инфра М, 1998. 582 С.
100. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения. М.: Медицина, 1991. 319 c.
101. Федоров В.И. Холинэргическая модуляция прессорной реакции на ангиотензин // Физиологический журнал СССР им. Сеченова. 1991. Т. 77, №7. С.5762.
102. Федорова Т.Н., Коршунова Т.С., Ларская Э.Г. Реакция с ТБК для определения ТБК-АП в крови методом флюорометрии // Лабораторное дело. 1983. №3. С.2528.
103. Французова С.Б., Плиска О.І. Ренінангіотензинова система та її місце у патогенезі й лікуванні захворювань серцевосудинної системи // Ліки. 2000. №34. С.6165.
104. Хананашвили М.М. Патология высшей нервной деятельности. М.: Медицина, 1998. 286 С.
105. Чевари И.С., Чоба И., Секей Й. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах // Лабораторное дело. 1985. №11. С.678680.
106. Чекман И.С. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии, К.: Здоров'я, 1986. 486 c.
107. Чекман І.С. Капотен (Каптоприл): фармакотерапевтична ефективність. Український медичний часопис. 1998. №6(8). С.49 54.
108. Чекман І.С., Казак Л.І. Гіпотензивні засоби: клінікоекспериментальний аспект // Ліки. 1997. №1. С.3844.
109. Чельцов В.В., Лепахин В.К. Эффективность внутривенного введения эналаприла в комплексной терапии больного с застойной сердечной недостаточностью // Терапевтический архив. 1995. Т. 67, №6, С.36.
110. Череватов Б.Г., Шелест А.Д. Антиангинальная активность ИАПФ // Врачебное дело (Лікарська справа). 1995. №5. С.5053.
111. Шевченко Н.М. Лечение артериальной гипертензии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты кальция // Журнал последипломного образования «Практикующий врач». 1997. №11 (4). С.919.
112. Шелест А.Н., Борзова Е.Ю., Шушляпин О.И. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на гуморальные факторы у больных стенокардией // ІV Всеукраинская научнопрактическая конференция: Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов. Харьков, 2002. С.6970.
113. Щербак О.В., Кирієнко Д.В. Новий вітчизняний інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту каптоприл в лікуванні артеріальної гіпертензії у хворих на цукровий діабет // Ліки. 1998. №1. С.7477.
114. Ютанов В.И., Абрагимович О.О., Ютанова А.В. Антиаритмическое действие эналаприла у больных инфарктом миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ // Практична медицина. 1998. №5. С.102103.
115. Ютанов В.И., Сычов О.С., Ютанова А.В. Сравнительное действие каптоприла и эднита на электрическую стабильность сердца при холте