ФІЗИКО-ХІМІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА СТАНДАРТИЗАЦІЯ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ : Физико-химическое обоснование СОСТАВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ глазных капель НА ОСНОВЕ ВЫСОКОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМА

Короткий опис

Міністерство охорони здоров’я України
Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова

На правах рукопису

Мішина Людмила Геннадіївна

УДК 389.6:617.7:620.191.37:546.284

ФІЗИКО-ХІМІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА СТАНДАРТИЗАЦІЯ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ НА ОСНОВІ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
доктор фармацевтичних наук
старший науковий співробітник
Геращенко Ігор Іванович

Вінниця 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. СТВОРЕННЯ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ АНТИМІКРОБНОЇ ДІЇ, СОРБЕНТИ І СОРБЦІЙНА ТЕРАПІЯ В КЛІНІЦІ ОЧНИХ ХВОРОБ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

12

1.1. Сучасні тенденції у створенні очних крапель антимікробної та про-тизапальної дії

13

1.2. Застосування високодисперсного кремнезему в медицині і фармації, у тому числі в офтальмології

18

1.3. Вплив зовнішніх чинників на стабільність суспензій високодис-персного кремнезему

32

Висновки до розділу 1

51

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

52

2.1. Характеристика лікарських і допоміжних речовин

52

2.1.1. Вихідний продукт: колоїдна суспензія високодисперсного кремнезему (силіксу).

52

2.1.2. Антимікробні субстанції: левоміцетин та ципрофлоксацин.

53

2.1.3. Маркери адсорбції: желатина, яєчний альбумін. Ізотонуюча речовина: глюкоза.

55

2.2. Методика виготовлення комбінованих очних крапель

57

2.3. Вивчення розміру часток кремнезему в одержаних суспензіях

60

2.3.1. Мікроскопічний метод.

60

2.3.2. Метод лазерної кореляційної спектроскопії.

60

2.4. Методика вивчення адсорбції левоміцетину, ципрофлоксацину, білка на поверхні кремнезему з водних розчинів

62

2.5. Вивчення антимікробних властивостей очних крапель

66

2.6. Методика доклінічних досліджень лікувальної ефективності очних

крапель

66

2.6.1. Модель бактеріального кератиту у кролів.

66

2.6.2. Клінічні критерії дослідження.

70

2.6.3. Мікробіологічні методи дослідження виділень з очей.

71

2.6.4. Гістоморфологічні дослідження.

72

2.7. Статистична обробка одержаних результатів

72

Висновки до розділу 2

73

РОЗДІЛ 3. ВПЛИВ ЛІКАРСЬКИХ ТА ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН НА КОАГУЛЯЦІЙНУ СТІЙКІСТЬ СУСПЕНЗІЇ СИЛІКСУ

74

Висновки до розділу 3

87

РОЗДІЛ 4. АДСОРБЦІЙНА АКТИВНІСТЬ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ У СКЛАДІ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ

88

4.1. Вивчення адсорбції левоміцетину та ципрофлоксацину

90

4.2. Вивчення адсорбції білка

104

Висновки до розділу 4

111

РОЗДІЛ 5. АнтимікробнА діЯ очних крапель

113

Висновки до розділу 5

121

РОЗДІЛ 6. СТАНДАРТИЗАЦІЯ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ НА ОСНОВІ
НАНОСУСПЕНЗІЇ СИЛІКСУ (розробка проекту АНД)

122

6.1. Методики ідентифікації

122

6.2. Методики визначення доброякісності

124

6.3. Методики кількісного визначення

125

6.4. Методика визначення адсорбційної активності

128

Висновки до розділу 6

130

РОЗДІЛ 7. ЛІКУВАЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ НА МОДЕЛІ БАКтеріальнОГО кератитУ У КРОЛІВ

131

Висновки до розділу 7

157

ВИСНОВКИ

159

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

160

ДОДАТКИ

185

ВСТУП

Актуальність теми
Пошкодження та запальні захворювання переднього відділу ока відно-сяться до найчастішої офтальмологічної патології, яка не має тенденції до зни-ження частоти та інвалідизуючих ускладнень, незважаючи на значні досягнен-ня в розробці теоретичних і практичних аспектів проблеми [18]. За останніми даними в Україні травма ока залишається основною причиною інвалідності по зору і сягає 35,9 %, при цьому 46,5 % інвалідів люди працездатного віку [9]. Захворювання рогової оболонки ока в Україні є головною причиною первинної інвалідності (у 3,2 % випадків) і, за даними ВООЗ, однією з трьох основних причин сліпоти. Розповсюдження бактеріального запалення становить 1320 % від усієї патології рогівки. У 27,6 % випадків бактеріальні кератити (БК) зумов-лені інфекцією, яка розвинулася внаслідок ушкодження цілості епітелію (мік-ротравми, опіки, хірургічні втручання тощо) [10, 11].
Лікування БК залишається важливим завданням для офтальмологів, ос-кільки вони призводять до глибоких морфологічних та функціональних пош-коджень органу зору [12].
Як показала практика, використання традиційних антибактеріальних за-собів для місцевого лікування кератитів у наш час виявляється недостатнім, ба-гато випадків гнійних виразок закінчуються загибеллю ока. Тривале та нераціо-нальне застосування антибіотиків та сульфаніламідів призвело до виникнення стійких штамів бактерій. Крім того, препарати, що застосовуються, не завжди можуть бути введені безпосередньо в зону ураження рогівки. Зрештою, багато антибактеріальних засобів є токсичними, викликають побічні явища, призво-дять до алергізації пацієнтів [12, 13]. Все це обумовлює пошук нових ефектив-них лікарських засобів для лікування гнійних кератитів.
Необхідно підкреслити соціально-економічний фактор, що обумовлює по-шук нових ліків. Хворі в Україні (з низьким та середнім рівнем життя населен-ня) не можуть дозволити собі купувати високоефективні, але дорогі ліки вироб-ництва провідних західних фірм, тому пошук нових, ефективних, безпечних та дешевих ліків залишається актуальним.
Останнім часом важливою складовою частиною комплексу лікувань ба-гатьох захворювань стала сорбційна терапія. Все більшого поширення набуває місцеве застосування біологічних і синтетичних препаратів із сорбційною та комплексоутворюючою здатністю для видалення із тканин та ранової поверхні пошкоджуючого агента і токсичних речовин, які утворюються внаслідок дії цього агента [1, 1435]. Саме такий підхід пропонується для лікування травма-тичних та інфекційних уражень рогівки ока [1, 1419, 30, 31, 35].
Перспективним класом сорбентів є високодисперсні кремнеземи (ВДК) з розміром частинок до 100 нм, які відрізняються високою хімічною чистотою, однорідністю, біологічною та термічною стійкістю, фізіологічною нешкідли-вістю завдяки відсутності на поверхні жорстких кислотних та основних центрів, надзвичайно високою сорбційною активністю стосовно речовин білкової при-роди, а також здатністю зв’язувати у великій кількості мікроорганізми [3640]. На базі ВДК було створено лікувальний препарат багатопланової дії силікс, промисловий випуск якого налагоджено на ЗАТ «Біофарма», м. Київ.
Терапевтична дія силіксу як аплікаційного сорбенту проявляється у міс-цевій детоксикації, прискоренні та покращенні регенеративних процесів, а та-кож у скороченні термінів та зменшенні виразності запалення.
Результати попередніх експериментальних досліджень та клінічних спос-тережень підтверджують ефективність інстиляцій в око 2,5 % «колоїдного роз-чину» силіксу, виготовленого ex tempore на ізотонічній буферній системі, в комплексному лікуванні хімічних (лужних) опіків рогівки 23 ступеня важ-кості, бактеріальних, виразкових кератитів, гнійних виразок рогівки та запалю-вальних ускладнень поранення повік та орбіти [35].
Представляє інтерес вивчення адсорбції на силіксі антимікробних речо-вин (у тому числі тих, що традиційно використовують в офтальмології лево-міцетину, фторхінолонів) в плані створення комплексних очних крапель із про-лонгованою дією. Однак, прикладів використання нанодисперсних систем як носіїв для лікарських субстанцій на даний час недостатньо. Отже, суспензія си-ліксу має корисні властивості, які в поєднанні з антимікробною дією сучасних антибіотиків можуть бути основою для розробки очних крапель.
Дослідження, які були б присвячені пошуку оптимального складу комп-лексних очних крапель на основі суспензії силіксу, не проводились. Завдання, що залишилося не розв’язаним це запобігання електролітній коагуляції сус-пензії силіксу, яку спричиняють буферні речовини і яка значно прискорюється під час термічної стерилізації. Не ставилось за мету розробити відповідні мето-ди контролю якості очних крапель на основі наносуспензії силіксу, виготовле-них в аптечних умовах.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана згідно плану Проблемної комісії «Фар-мація» МОЗ та АМН України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова «Використання модуляторів активності метаболізуючих ферментів та сорбентів в якості засобів корекції фармакологічної активності та токсичності лікарських засобів» (№ держреєстрації 0101V002832). Основна частина експерименталь-них досліджень була проведена на кафедрі фармацевтичної хімії Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова. Очні краплі виготов-лялися на базі ТОВ Аптечне підприємство ″Ліки″, м. Вінниця. Дослідження ад-сорбційних властивостей проводилося у співробітництві з Інститутом хімії по-верхні НАН України, м. Київ. Розмір часток суспензії вивчався в Інституті біо-хімії ім. О. В. Палладіна НАН України, м. Київ. Антимікробну активність вив-чали на базі Вінницької обласної, міської СЕС та Інституту мікробіології та іму-нології ім. І. І. Мечнікова АМН України, м. Харків. На кафедрі очних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова вивча-лася специфічна дія очних крапель. Автор особисто виконував експерименталь-ну частину науково-дослідних робіт.

Мета та завдання дослідження
Мета роботи вивчити фізико-хімічні властивості та стандартизувати оп-тимізований склад очних крапель на основі наносуспензії силіксу, обгрунтува-ти доцільність їх подальшого впровадження в клінічну практику.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
1. Дослідити вплив субстанцій (левоміцетину, ципрофлоксацину, глюко-зи) та фізичних чинників (термічної стерилізації та терміну зберігання) на коа-гуляційну стабільність нанодисперсної суспензії силіксу;
2. Вивчити адсорбцію на силіксі антимікробних речовин левоміцетину та ципрофлоксацину, у тому числі в присутності допоміжної речовини глюко-зи;
3. Вивчити вплив левоміцетину, ципрофлоксацину і глюкози на білок-сорбційну активність наносуспензії силіксу;
4. Розробити відповідні методи контролю якості оптимізованого складу очних крапель, виготовлених в аптечних умовах;
5. Вивчити антимікробну дію очних крапель на основі суспензії силіксу в експерименті відносно музейних та клінічних штамів аеробних та анаеробних мікроорганізмів;
6. Провести попередні доклінічні дослідження лікувальної ефективності стандартизованих очних крапель на основі наносуспензії силіксу на моделі бак-теріального кератиту у кролів.
Об’єкт дослідження:
1. Нанодисперсна суспензія силіксу («колоїдний розчин»); антимікробні (левоміцетин, ципрофлоксацин) та допоміжні (глюкоза) речовини;
2. Комплексні наносуспензії аптечного виготовлення «очні краплі з лево-міцетином» та «очні краплі з ципрофлоксацином»;
3. Очі кролів з моделлю БК.
Предмет дослідження:
1. Розмірні характеристики частинок в суспензіях силіксу;
2. Параметри адсорбції лікарських речовин та білків на поверхні силіксу з водних розчинів;
3. Антимікробна активність очних крапель відносно стандартних тест-культур мікроорганізмів;
4. Протизапальна та регенеративна ефективність очних крапель на основі наносуспензії силіксу.
Методи дослідження: хімічні, фізичні, фізико-хімічні, мікробіологічні, гістоморфологічні, клінічні. Для визначення розміру частинок кремнезему в оч-них краплях використовували фармакопейний мікроскопічний метод; визначен-ня функцій розподілу часток кремнезему за розміром та середнього розміру часток проводили методом лазерної кореляційної спектроскопії (ЛКС); адсорб-ційні дослідження виконували шляхом точкових вимірів величини адсорбції та методом побудови ізотерми адсорбції; антимікробні властивості вивчали мето-дом дифузії в агар та методом серійних розведень; для стандартизації очних крапель застосовували різні аналітичні методики; доклінічні дослідження про-водили на моделі БК у кролів породи Шиншила в умовах віварію.
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше розроблена спеціальна лікарська форма (ЛФ) для використання в офтальмологічній практиці багатокомпонентні очні краплі, що містять нано-суспензію силіксу, левоміцетин (або ципрофлоксацин) та глюкозу.
Запропоновано використання 5 % розчину глюкози для ізотонування на-нодисперсної суспензії силіксу, чим розв’язане важливе питання електролітної коагуляції дисперсій подібного типу.
Вперше для вивчення процесів агрегації, що відбуваються у нанодис-персній суспензії силіксу під дією різних чинників (температура, уведення роз-чинних речовин, термін зберігання), застосований метод ЛКС.
На підставі вивчення закономірностей адсорбції та коагуляції у даній ро-боті були визначені умови стабільності суспензій ВДК в присутності деяких лі-карських і допоміжних субстанцій (глюкози, левоміцетину, ципрофлоксацину).
Вперше були досліджені параметри адсорбції ципрофлоксацину на по-верхні кремнезему з водного розчину, а також вплив адсорбційної взаємодії з силіксом на антимікробні властивості левоміцетину та ципрофлоксацину.
Практичне значення одержаних результатів
В результаті проведеного дослідження практична медицина отримала комбіновані очні краплі на основі наносуспензії силіксу з сорбційно-детоксика-ційною та антибактеріальною дією: «Офтасил» з вмістом силіксу 2 %, левоміце-тину 0,25 %, глюкози 5 % та «Офтасил С» з вмістом силіксу 2 %, ципрофлокса-цину 0,3 %, глюкози 5 %. Розроблені краплі можуть використовуватись для лі-кування БК.
Отримані результати знайдуть використання при налагодженні аптечного (в перспективі заводського) виготовлення багатокомпонентних очних кра-пель на основі наносуспензії силіксу.
Опрацьований підхід щодо визначення розміру часток суспензії методом ЛКС може бути використаним для стандартизації лікувальних суспензій.
Фрагменти роботи впроваджено в науковий процес Вінницького націо-нального медичного університету (акт впровадження від 15.01.2008) та нав-чальний процес з фармацевтичної хімії (акти впровадження від 08.10.2007, 14.11.2007).
Особистий внесок здобувача
Підбір, огляд та аналіз літературних даних, основні експериментальні та лабораторні дослідження проведено особисто дисертантом. Постановка зав-дань, систематизація, узагальнення та обговорення отриманих результатів дос-ліджень, проведення їх аналізу та математична обробка з використанням ЕОМ, формулювання висновків та практичних рекомендацій здійснювалося спільно з науковим керівником доктором фармацевтичних наук, старшим науковим співробітником Геращенком І. І. Коагуляційну стійкість наносуспензій силіксу методом ЛКС досліджували разом із кандидатом фізико-математичних наук Горчевим В. Ф. Дисертантом проведені доклінічні дослідження на тваринах (консультанти зав. каф. гістології Вінницького національного медичного уні-верситету, професор Пушкар М. С., зав. каф. очних хвороб, професор Сал- дан Й. Р., кандидат медичних наук Салдан Ю. Й.) та вивчення антимікробних властивостей очних крапель (консультант кандидат біологічних наук Осолод-ченко Т. П.). Дисертантом написані всі розділи дисертації, сформульовані вис-новки, оформлені публікації. В роботах, опублікованих в співавторстві, дисер-танту належить основна ідея дослідження та фактичний матеріал.
Апробація результатів дисертації
Результати досліджень, викладені у дисертації, були оприлюднені на Всеукраїнській конференції молодих учених «Наноматеріали в хімії, біології та медицині» (Київ, 2006), ІV міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2007), Всеукраїнській з міжнародною участю конференції молодих учених «Наноматеріали в хімії, біології та меди-цині» (Київ, 2007), V міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медицина майбутнього» (Вінниця, 2008).
Публікації
За результатами дисертації опубліковано 15 наукових праць: 6 статей у журналах, затверджених ВАК України, з них 5 у наукових фахових виданнях, 9 тезів наукових конференцій. Одержано патент на корисну модель.

Список літератури

ВИСНОВКИ

1. Запропоновані оригінальні лікарські засоби на основі наносуспензії си-ліксу комбіновані очні краплі «Офтасил» з вмістом силіксу 2 %, левоміцети-ну 0,25 %, глюкози 5 % та «Офтасил С» з вмістом силіксу 2 %, ципрофлоксаци-ну 0,3 %, глюкози 5 %.
2. Розроблений проект аналітичної нормативної документації на очні краплі «Офтасил»: методики ідентифікації, визначення розміру частинок, вип-робування на чистоту, кількісного визначення та визначення адсорбційної ак-тивності. Термічна стерилізація їх не впливає на результати фармацевтичного аналізу.
3. Адсорбційними дослідженнями встановлена взаємодія левоміцетину та ципрофлоксацину із силіксом у складі досліджуваних крапель. Показано, що в умовах фізико-хімічної рівноваги дані субстанції переважно перебувають у неадсорбованому стані. Силікс зберігає високу білоксорбційну активність (280 мг/г за желатиною), що забезпечує дезінтоксикаційний ефект.
4. Лазерною кореляційною спектроскопією встановлено, що середній роз-мір часток в індивідуальній суспензії силіксу не перевищує 100 нм. Додавання глюкози і левоміцетину, а також термічна стерилізація не призводять до втрати коагуляційної стабільності досліджуваної суспензії протягом двох тижнів.
5. Дослідні зразки очних крапель характеризуються високою антимікроб-ною активністю відносно набору музейних і клінічних штамів мікроорганізмів. Силікс підсилює антимікробну дію ципрофлоксацину. Термічна стерилізація не призводить до інактивації левоміцетину і ципрофлоксацину у складі суспензій.
6. Створені очні краплі «Офтасил» та «Офтасил С» ефективніше діють на регенеративний процес у передньому епітелії рогівки, ніж індивідуальні роз-чини левоміцетину та ципрофлоксацину.

7. Нові, ефективні комбіновані очні краплі «Офтасил» та «Офтасил С» мають комплексну антимікробну та дезінтоксикаційну дію, безпечні, дешеві і доступні хворим з низьким та середнім рівнем життя в Україні.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Якименко С. А. Применение сорбента «Полисорб МП» для оказания неотложной помощи и лечения ожогов глаз / С. А. Якименко, Т. И. Давиденко, Г. И. Бондаренко // Офтальмологічний журнал. 1998. № 4. С. 273276.
2. Пучковская Н. А. Патогенез и лечение ожогов глаз и их последствий / Пучковская Н. А., Шульгина Н. С., Непомящая В. М. М. : Медицина, 1973. 192 с.
3. Войно-Ясенецкий В. В. Разрастание и изменчивость тканей глаза при его заболеваниях и травмах : монография / Валентин Валентинович Войно-Ясенецкий. К. : Вища школа, 1979. 224 с.
4. Гундорова Р. А. Травмы глаза / Гундорова Р. А., Малаев А. А., Южа- ков А. М. М. : Медицина, 1986. 368 с.
5. Лазаренко В. И. К возможности регуляции репаративных процессов при ожоговой болезни глаз / В. И. Лазаренко, Г. М. Сычев, Е. А. Гайдукова // Материалы науч.практ. конф. «Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний глаз». Красноярск, 1996. С. 109112.
6. Eine Analyse von 148 ambulant behaundelten berufs-genossenschaftlichen Unfallen / T. Nicaeus, C. Erb, M. Rohrbach, H. J. Thiel // Klinische Monatsblatter Augenheilkunde. 1996. Vol. 209, № 4. Р. 711.
7. Wagener M. D. Chemical injuries of the eye: concept in pathophysiology and therapy / M. D. Wagener // Survey of Ophthalmology. 1997. Vol. 41, № 4. Р. 275313.
8. Laria C. Combined non- steroidal therapy in experimental corneal injury / C. Laria, I. L. Alio, J. M. RuizMoreno // Ophthalmic Research. 1997. Vol. 29, № 3. Р. 145153.
9. Возможности и пути профилактики слепоты и слабовидения в Украине в современных условиях реформирования организации здравоохранения / И. М. Логай, Н. М. Сергиенко, И. Л. Ферфильфайн, Т. В. Крыжановская // Офтальмологічний журнал. 1998. № 4. С. 253257.
10. Експериментальне обгрунтування лікувальної ефективності та неш-кідливості нових очних крапель 20 % сульфацил-гумінату і 0,1 % гумінату / О. П. Сотникова, В. Й. Салдан, В. Л. Осташевський [та ін.] // Одеський медич-ний журнал. 2005. № 5. С. 4448.
11. Крыжановская Т. В. Слепота и слабовидение в Украине и актуальные задачи их профилактики / Т. В. Крыжановская // Тези 2-ї міжнар. наук. конф. офтальмологів Причорномор’я, 810 вер. 2004 р., Одеса. Одеса, 2004. С. 78.
12. Ватченко А. А. Применение ципромеда в лечении бактериальных ке-ратитов / А. А. Ватченко, В. Н. Сакович, А. И. Шерстюк // Офтальмологічний журнал. 2007. № 1. С. 6062.
13. Эффективность комплексного лечения язвенных бактериальных кера-титов / Ю. Н. Терещенко, Э. В. Мальцев, К. П. Павлюченко, С. Ю. Могилевс-кий // Офтальмологический журнал. 2006. № 4. С. 3136.
14. Натичев Д. И. Применение низкоэнергетического гелий-неонового ла-зера и аппликационного сорбента в комплексном лечении травматических повреждений роговицы / Д. И. Натичев, Л. М. Одинцова, Т. А. Комлеева // Тез. 8 съезда офтальмологов УССР. Одесса, 1990. С. 304305.
15. Сорбционная детоксикация в комплексной терапии химических ожо-гов глаз / Ю. Ф. Хатминский, Е. С. Белобородова, М. П. Пронин, О. М. Луки-ных // Офтальмологический журнал. 1990. № 6. С. 324327.
16. Многофункциональное сорбционное лечебное и диагностическое средство в терапии глазной патологии / Ю. Ф. Хатминский, Н. Ю. Хатминский, Г. Г. Басова [и др.] // Офтальмологічний журнал. 1998. № 4. С. 264268.
17. Сорбционные характеристики силикагеля, используемого для лечения щелочных и кислотных ожогов глаз / Л. И. Евдокимова, Л. П. Чередниченко, Л. В. Яковлева [и др.] // Материалы науч.практ. конф. «Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний глаз». Красноярск, 1996. С. 112113.
18. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / [Чуйко А. А., Погорелый В. К., Пентюк А. А. и др.]; под ред. А. А. Чуйко. К. : Наукова думка, 2003. 416 с.
19. Чередниченко Л. П. Способ лечения химических ожогов роговицы / Л. П. Чередниченко, Л. В. Яковлева, Л. А. Семик // Офтальмологический жур-нал. 1994. № 6. С. 357359.
20. Зміна біохімічних показників крові за умови використання ентеро-сорбентів ваулену та полісорбу / О. Б. Яременко, С. Х. Тер-Вартан’ян, Л. Г. Ло-пушенко, Г. А. Михальчук // Украинский биохимический журнал. 1994. Т. 66, № 3. С. 110113.
21. Влияние синтетического углерод-минерального сорбента (СУМС-1) и антибиотиков на развитие комбинированного радиационно-термического пора-жения / В. С. Нестеренко, Г. Ф. Макаров, Р. С. Будагов [и др.] // Радиационная биология, радиоэкология. 1996. Т. 36, № 5. С. 727730.
22. Влияние нового комбинированного энтеросорбента «Ультрасорб» на биохимические и морфологические показатели крови / С. С. Ставицкая, В. В. Кирсенко, В. Н. Карпенко [и др.] // Украинский биохимический журнал. 1996. Т. 68, № 4. С. 95100.
23. Возрастные особенности естественных механизмов детоксикации и лечебное действие энтеросгеля при ожоговой болезни / И. В. Найда, В. И. За-паднюк, Н. Е. Повстяной [и др.] // Клінічна хірургія. 1993. № 910. С. 5356.
24. Волков К. С. Влияние энтеросорбции на морфофункциональное состо-яние гипоталамо-нейрогипофизарной системы при тяжелом ожоге / К. С. Вол-ков // Клінічна хірургія. 1996. № 5. С. 3133.
25. Неделяева А. В. Влияние энтеросорбции на тяжесть эндогенной ин-токсикации при ожоговой болезни / А. В. Неделяева, Г. Я. Левин, Е. Ю. Сосин // Клінічна хірургія. 1994. № 9. С. 3638.
26. Харченко В. Г. Энтеросорбция в комплексе лечения пострадавших с ожогами / В. Г. Харченко, М. Н. Шкура // Клінічна хірургія. 1994. № 4. С. 62.
27. Найда И. В. Применение энтеросгеля у больных пожилого и стар-ческого возраста с ожоговой болезнью средней тяжести / И. В. Найда // Клінічна хірургія. 1994. № 4. С. 1115.
28. Пасечка Н. В. Ефективність застосування ентеросгелю при лікуванні опікової хвороби / Н. В. Пасечка // Клінічна хірургія. 1996. № 5. С. 3435.
29. Сморщок Ю. С. Фагоцитарная активность нейтрофильных грануло-цитов крови у больных с ожогами при применении энтеросорбции в комплексе терапии / Ю. С. Сморщок, В. В. Бигуняк, С. А. Сморщок // Клінічна хірургія. 1994. № 4. С. 1011.
30. Буглова Т. Ю. Експериментальне обгрунтування використання колоїдного розчину полісорбу в офтальмологічній практиці / Т. Ю. Буглова, І. І. Геращенко, Й. Р. Салдан // Ліки. 1999. № 34. С. 8284.
31. Хатминский Ю. Ф. Физико-химическая оценка эффективности ионо-обменных вкладышей при лечении щелочных ожогов глаз / Ю. Ф. Хатминский, Г. Г. Басова // Офтальмологический журнал. 1992. № 1. С. 4446.
32. Aliushin M. T. Aerosil and its use in pharmaceutical practice / M. T. Aliu-shin, M. M. Astrakhanova // Farmatsiia. 2000. Vol. 17, N 6. P. 7377.
33. Козинец Г. П. Обоснование и эффективность применения энтеросорб-ции препаратом «Энтеросгель» в комплексном лечении больных с ожогами / Г. П. Козинец, Н. Е. Повстяной // Матеріали першої наук.практ. конф. «Білок-сорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці», 1314 лют. 1997 р., Київ. К., 1997. С. 99103.
34. Косаковський А. Л. Використання диспергованого волокнистого вуг-лецевого сорбенту у 0,2 %ному розчині сульфата цинку в оториноларинголо-гічній практиці / А. Л. Косаковський, Л. О. Сахно, А. В. Романенко // Матеріали першої наук.практ. конф. «Білоксорбційні методи і препарати в профілактич-ній та лікувальній практиці», 1314 лют. 1997 р., Київ. К., 1997. С. 144145.
35. Буглова Т. Ю. Применение сорбционной терапии силлардом П в комплексном лечении химических ожогов глаз, язвенных кератитов, гной- но-воспалительных осложнений повреждений век и орбиты : автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.08 „Глазные болезни” / Т. Ю. Буглова. М., 2000. 20 с.
36. Особливості фізико-хімічних властивостей та механізму лікувальної дії силларду П : (аналітичний огляд літератури) / М. Б. Луцюк, В. М. Мороз, П. К. Загниборода, А. В. Ільченко // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 194198.
37. Тарасевич Ю. И. Адсорбция альбумина на кремнеземе / Ю. И. Тарасе- вич, В. А. Смирнова, Л. И. Монахова // Коллоидный журнал. 1978. Т. 40, № 6. С. 12141216.
38. Фармаколого-токсикологические исследования полисорба / А. А. Пен- тюк, Н. Б. Луцюк, Ю. В. Однорогов [и др.] // Кремнеземы в медицине и биологии : сб. науч. тр. / под ред. А. А. Чуйко. Киев ; Ставрополь, 1993. С. 97109.
39. Villota R. Food applications and the toxicological and nutritional implications of amorphous silicon dioxide / R. Villota, J. G. Hawkes // Crit. Rev. Food. Sci. Nutr. 2006. Vol. 23, N 4. P. 289321.
40. Бондарчук О. И. Механизмы антисептического действия полисорба / О. И. Бондарчук // Матеріали ІІ укр. наук. конф. з міжнарод. участю «Актуальні проблеми клінічної фармакології», 68 жовтня 1998 р., Вінниця. Вінниця : НіланЛТД, 1998. С. 228229.
41. Геращенко И. И. Силикс отечественный сорбент многоцелевого назначения / И. И. Геращенко // Провизор. 2005. № 9. С. 2223.
42. Медико-биологические свойства полисорбов / Н. Б. Луцюк, А. А. Чуй- ко, В. И. Богомаз [и др.] // Кремнеземы в медицине и биологии : сб. науч. тр. / под. ред. А. А. Чуйко. Киев ; Ставрополь, 1993. С. 8997.
43. Голиков С. Н. Пути и способы пролонгирования действия лекарст-венных средств (состояние вопроса и перспективы) / С. Н. Голиков, Г. А. Гурья- нов, В. К. Козлов // Фармакология и токсикология. 1989. Т. 52, № 2. С. 515.
44. Застосування іммобілізованого на поліметилоксані мірамістину в комплексному лікуванні пародонтиту / А. В. Борисенко, О. П. Кабан, Р. В. Си-моненко, П. А. Рудько // Матеріали першої наук.практ. конф. «Білоксорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці», 1314 лют. 1997 р., Київ. К., 1997. С. 145147.
45. Використання іммобілізованих лікарських засобів у комплексному лікуванні хворих на екзему / О. Ю. Побережник, Т. П. Осолодченко, Я. Ф. Ку-тасевич [та ін.] // Матеріали першої наук.практ. конф. «Білоксорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці», 1314 лют. 1997 р., Київ. К., 1997. С. 156158.
46. Кризина П. С. Вивчення властивостей активованих вуглецевих сор-бентів та іммобілізованих на них фармсередників при лікуванні експеримен-тальних модельованих гнійних шкірних ран / П. С. Кризина // Матеріали першої наук.практ. конф. «Білоксорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці», 1314 лют. 1997 р., Київ. К., 1997. С. 158161.
47. Майчук Ю. Ф. Методы лечения воспалительных заболеваний век, конъюнктивы и склеры / Ю. Ф. Майчук // Офтальмологический журнал. 1988. № 5. С. 257261.
48. Старков Г. Л. Болезни век и конъюнктивы как причины временной нетрудоспособности / Г. Л. Старков // Офтальмологический журнал. 1988. № 5. С. 261264.
49. Corneal ulcers in house staff : Are risk factors identificable / W. A. Chem-bers, M. W. Belin, D. M. Parent, G. L. Simon // Ann. Ophthalmol. 1988. № 5. Р. 172175.
50. Эффективность применения препарата флоксал в лечении воспали-тельных заболеваний склеры и конъюнктивы / В. В. Савко, Н. В. Коновалова, Н. И. Нарицына [и др.] // Офтальмологічний журнал. 2004. № 5. С. 8183.
51. Майчук Ю. Ф. Выбор и дозирование антибиотиков при бактериальных язвах роговицы / Ю. Ф. Майчук // Офтальмологический журнал. 1990. № 8. С. 502506.
52. Майчук Ю. Ф. Антибиотики в офтальмологии / Майчук Ю. Ф. М. : Медицина, 1973. 224 с.
53. Майчук Ю. Ф. Терапевтические алгоритмы при инфекционных язвах роговицы / Ю. Ф. Майчук // Вестник офтальмологии. 2000. № 3. С. 3537.
54. Сакович В. Н. Характер микрофлоры конъюнктивальной полости гла-за и ее чувствительность к антибиотикам при гнойных кератитах / В. Н. Сако-вич // Офтальмологический журнал. 1991. № 3. С. 189.
55. Раптові захворювання органа зору : навч.-метод. посіб. / Й. Р. Салдан, Т. М. Антонюк, Ю. П. Довгалюк [та ін.]; під ред. Й. Р. Салдана. [2-е вид.]. Вінниця, 2005. 49 с.
56. Ретроспективное исследование частоты послеоперационных эн-дофтальмитов на фоне применения антибактериальных препаратов фторхино-лонового ряда / Michael K. Jensen, Richard G. Fiscella, Alan S. Grandall [et al.] // Офтальмологічний журнал. 2005. № 6. С. 1825.
57. Яковлев В. П. Ципрофлоксацин высокоэффективный препарат из группы фторхинолонов / В. П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 1997. № 11. С. 6971.
58. Яковлев В. П. Ципрофлоксацин в клинической практике / Яков- лев В. П., Падейская Е. Н., Яковлев С. В. М. : Информэлектро, 2000. 30 с.
59. Логай И. М. Сравнительная эффективность и переносимость препа-ратов ципрофарм и цилоксан в лечении бактериальных конъюнктивитов и кератитов / И. М. Логай, Т. Б. Гайдамака, А. Л. Молодая // Офтальмологічний журнал. 2004. № 3. С. 2731.
60. Спосіб комбінованого застосування флоксалу та індоколіру у ліку-ванні запальних захворювань переднього та заднього відділів ока / Н. В. Коно-валова, Н. І. Наріцина, Т. М. Серебріна [та ін.] // Офтальмологічний журнал. 2007. № 2. С. 4345.
61. Використання електрофорезу флоксала при туберкульозно-алергійних блефарокон’юнктивітах та склероувеїтах / Н. В. Коновалова, Н. І. Наріцина, Т. М. Серебріна, А. Я. Новік // Офтальмологічний журнал. 2005. № 6. С. 1517.
62. Антисептики у профілактиці й лікуванні інфекцій / Палій Г. К., Ко- гет Т. О., Палій В. Г. [та ін.] ; під ред. Г. К. Палія. К. : Здоров’я, 1997. 201 с.
63. Показатели клинической эффективности глазных капель окомистин в комплексной терапии травматических кератитов / Л. Э. Саржевская, Ю. Г. Ви- тер, И. А. Табакова [и др.] // Офтальмологічний журнал. 2006. № 5. С. 4143.
64. Применение корнерегеля в лечении синдрома сухого глаза при передних туберкулезно-аллергических увеитах / Н. В. Коновалова, Н. И. Нари-цына, А. Я. Новик, В. С. Савко (мл.) // Офтальмологічний журнал. 2007. № 3. С. 3032.
65. Ефективність корнерегелю в лікуванні свіжих опіків очей важкого ступеня / С. А. Якименко, О. І. Бузник, Р. І. Чаланова [та ін.] // Офтальмоло-гічний журнал. 2007. № 3. С. 4042.
66. Коган Б. М. Применение корнерегеля для лечения больных сухим кератоконъюнктивитом / Б. М. Коган, Г. И. Дрожжина // Офтальмологічний журнал. 2004. № 6. С. 99101.
67. Застосування препарату «Систейн» у лікуванні сухого керато-кон’юнктивіту при цукровому діабеті / О. Б. Павлів, Г. Я. Павловська, С. Я. Ко-валь, І. Г. Кордонець // Офтальмологічний журнал. 2007. № 2. С. 4042.
68. Полякова С. И. Эффективность лечения синдрома сухого глаза препа-ратом видисик у больных с эпителиальными опухолями слезной железы / С. И. Полякова // Офтальмологічний журнал. 2006. № 3 (І). С. 256259.
69. Голубов К. Э. Диагностика и профилактика синдрома сухого глаза у больных с герпетическим кератоконъюнктивитом / К. Э. Голубов, Н. В. Крав-ченко, Я. С. Шегеда // Офтальмологічний журнал. 2007. № 3. С. 3336.
70. Эффективность применения видисика в лечении кератопатии пост-воспалительного ґенеза / Н. И. Нарицына, Н. В. Коновалова, А. В. Зборовская [и др.] // Офтальмологічний журнал. 2005. № 1. С. 810.
71. Окуневич Т. О. Результати використання препарату відісік в лікуванні синдрому «сухого ока» у дітей / Т. О. Окуневич, О. І. Яхниця // Офтальмо- логічний журнал. 2005. № 5. С. 3132.
72. Жабоедов Г. Д. Лечение синдрома «сухого глаза» у больных глауко-мой / Г. Д. Жабоедов, О. В. Петренко // Офтальмологічний журнал. 2005. № 5. С. 4950.
73. Меда О. Ю. Застосування препарату VIDISIK у батьків, які догля-дають дітей грудного віку / О. Ю. Меда // Офтальмологічний журнал. 2005. № 5. С. 4546.
74. Зборовская А. В. Препарат «Видисик» в лечении симптоматического синдрома «сухого глаза» при передних увеитах / А. В. Зборовская // Офтальмо-логічний журнал. 2004. № 5. С. 7880.
75. Желіба М. Д. Високодисперсний кремнезем полісорб та його дія на мікроорганізми / М. Д. Желіба // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 228229.
76. Лечение гнойных ран полисорбом / Т. А. Кадощук, О. И. Бондарчук, А. А. Пентюк, С. В. Сандер // тез. Всесоюзн. конф. «Лечение гнойных ран». М., 1991. С. 7576.
77. Бичківська Є. І. Ефективність ентеросорбента силларда П у комп-лексному лікуванні дифтерії у дітей / Є. І. Бичківська // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 201202.
78. Гунько В. М. Теоретические аспекты медико-биологического приме-нения кремнеземов / В. М. Гунько, В. И. Богомаз, А. А. Чуйко // Кремнеземы в медицине и биологии : сб. науч. тр. / под. ред. А. А. Чуйко. Киев ; Ставрополь, 1993. С. 5188.
79. Бондарчук О. І. Застосування силларду П при лікуванні гострого панкреатиту / О. І. Бондарчук, Т. А. Кадощук // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 208209.
80. Бондарчук С. В. Роль молекул середньої маси при визначенні ефек-тивності детоксикації силлардом П в лікуванні анемій / С. В. Бондарчук // Вісн.
Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 210211.
81. Вербіловський Я. П. Розробка сорбційно-сольової суміші для ліку-вання порушень водно-електролітного обміну / Я. П. Вербіловський, І. І. Гера-щенко, О. І. Штатько // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 214215.
82. Лікування хворих пародонтитом іммобілізованими на силларді П пре-паратами рослинного походження / А. П. Грохольський, С. І. Козловський, С. П. Павлик [та ін.] // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 222223.
83. Лученко Я. В. Порушення серцевого ритму у хворих на хронічний обструктивний бронхіт та бронхіальну астму і їх корекція методом ентеро-сорбції / Я. В. Лученко // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 236237.
84. Застосування силларду П в лікуванні хворих з хронічною нирковою недостатністю / В. К. Серкова, Т. Ф. Мазур, Н. К. Войтюк [та ін.] // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 250.
85. Застосування силіксу і лікарських форм на його основі в акушерсько-гінекологічній практиці / С. Б. Ходаковський, В. О. Касперський, С. С. Леуш [та ін.] // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 251252.
86. Застосування ентеросорбції для профілактики токсичних ускладнень хіміотерапії та променевої терапії в комплексному лікуванні раку молочної залози / О. Я. Яремчук, В. Є. Чешук, М. Ф. Анікусько, І. О. Яремчук // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 257258.
87. Чуйко О. О. Наукові принципи розробки лікарських препаратів на ос-нові високодисперсного кремнезему / О. О. Чуйко, О. О. Пентюк // Матеріали наук. сесії Відділення хімії НАН України, присвяченої 80-річчю НАН України «Наукові основи розробки лікарських препаратів», 911 черв. 1998 р., Харків. Х. : Основа, 1998. С. 3552.
88. Применение полисорба при острых кишечных инфекциях (ОКИ) у детей / А. В. Прокопив, В. И. Богомаз, Л. И. Гасешин [и др.] // Кремнеземы в медицине и биологии : сб. науч. тр. / под ред. А. А. Чуйко. Киев ; Став-рополь, 1993. С. 168169.
89. Курищук К. В. Ентеросорбент Силікс. Властивості та клінічне застосування / Курищук К. В., Пентюк О. О., Погорєлий В. К.; під ред. акад. О. О. Чуйко. К. : Інт хімії поверхні НАН України, 2003. 20 с.
90. Features of Aqueous Suspensions of Fumed Silica and Interaction with Proteins / V. M. Gun’ko, V. V. Turov, V. I. Zarko [et al.] // Journal of Colloid and Interface Science. 1997. Vol. 192. P. 166178.
91. Subchronic inhalation toxicity of amorphous silicas and quartz dust in ra-tes / P. G. Reuzel, J. P. Bruijntjes, V. G. Feron, R. A. Woutersen // Food & Chemical Toxicity. 1991. Vol. 29, № 5. P. 341354.
92. Мороз В. М. Досягнення в розробці лікарських препаратів на основі високодисперсного кремнезему. 10 років з дня заснування спільної медико-біо-логічної лабораторії ВДМУ та ІХП НАН України / В. М. Мороз, О. О. Чуйко, О. О. Пентюк // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. 1999. Т. 3, № 1. С. 13.
93. Айлер Р. Химия кремнезема. Растворимость, полимеризация, колло-идные и поверхностные свойства, биохимия : в 2 ч. / Ральф К. Айлер ; [пер. с англ. канд. физ.-мат. наук Л. Т. Журавлева] ; под. ред. д-ра техн. наук, проф. В. П. Прянишникова. М. : Мир, 1982.
Ч. 1. 416 с.
Ч. 2. 712 с.
94. Палий Г. К. Исследование взаимодействия микроорганизмов с дис-персным кремнеземом / Г. К. Палий, А. А. Чеснокова // Кремнеземы в медицине и биологии : сб. науч. тр. / под ред. А. А. Чуйко. Киев ; Ставрополь, 1993. С. 206212.
95. Крупська Т. В. Вплив кремнезему адсорбційно модифікованого лево-міцетином на процеси життєдіяльності клітинних культур // Матеріали конф. «Наноматеріали в хімії, біології та медицині», 2425 трав. 2006 р., Київ. К., 2006. С. 9092.
96. Вивчення адсорбції левоміцетину ентеросорбентом кремнеземного по-ходження силіксом / Г. Б. Ходарченко, О. І. Тихонов, Л. Д. Грицан, Л. І. Виш-невська // Вісник фармації. 2003. № 4 (36). С. 6870.
97. Полимеры в фармации / под ред. А. И. Тенцовой, М. Т. Алюшина. М. : Медицина. 1985. 256 с.