Мічурін Олег Михайлович Синтез та застосування конформаційно обмежених циклобутановмісних аналогів аргініну, лізину та орнітину

Короткий опис

Мічурін Олег Михайлович, старший лаборант з вищою освітою навчальної лабораторії фізико-технічних основ електроніки Інституту високих технологій Київського на­ціонального університету імені Тараса Шевченка: «Синтез та застосування конформаційно обмежених циклобута- новмісних аналогів аргініну, лізину та орнітину» (02.00.03 - органічна хімія). Спецрада Д 26.001.25 у Київському націо­нальному університеті імені Тараса Шевченка

Інститут високих технологій
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
МІЧУРІН ОЛЕГ МИХАЙЛОВИЧ
УДК547.97+547.8+547-32+543.48+
577.152.27+535.343+543.062
ДИСЕРТАЦІЯ
Синтез та застосування конформаційно обмежених циклобутановмісних аналогів
аргініну, лізину та орнітину
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
(підпис, ініціали та прізвище здобувача)
Науковий керівник:
КОМАРОВ ІГОР ВОЛОДИМИРОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
Київ – 2019

ЗМІСТ
АНОТАЦІЯ.......................................................................................................................................................2
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ..................................................11
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .......................................................................................................16
ВСТУП ............................................................................................................................................................18
РОЗДІЛ 1ЛІТЕРАТУРНИЙ ОГЛЯД.........................................................................................................21
1.1. Синтез і застосування конформаційно обмежених аналогів аргініну ................................21
1.1.1 2,3-метаноаналоги ...............................................................................................................21
1.1.2 3,4 та 4,5-метаноаналоги.....................................................................................................31
1.1.3 2,4-метаноаналоги ...............................................................................................................35
1.1.4 Похідні проліну. ..................................................................................................................38
1.1.5 Похідні піпеколінової кислоти...........................................................................................49
1.2. Дифторметилювання карбонільних сполук ..........................................................................52
РОЗДІЛ 2 РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ......................................................................................58
2.1. Дизайн циклобутановмісних аналогів аргініну ....................................................................58
2.1.1. Планування синтезу ............................................................................................................59
2.1.2. Синтез циклобутановмісних аналогів аргініну ................................................................60
2.1.3. Синтез аналогів антимікробного пептиду с-WFW на основі циклобутановмісних
аналогів аргініну та вивчення їх біологічної активності...............................................................63
2.2. Дизайн циклобутановмісних аналогів аргініну та лізину як CF3-міток для вивчення
мембраноактивних пептидів за допомогою твердофазного 19F-ЯМР. .............................................65
2.2.1. Планування синтезу аналогів аргініну та лізину 2.2.10a-b та 2.2.13a-b ........................68
2.2.2. Синтез CF3-аналогів аргініну та лізину, як міток для 19F-ттЯМР...................................70
2.2.3. Синтез та вивчення 19F-мічених аналогів антимікробного пептиду PGLa(Nle)............75
2.3. Дизайн циклобутановмісного аналогу аргініну, як моно-фтор-мітки для вивчення
мембрано активних пептидів за допомогою твердофазного 19F-ЯМР .............................................81
2.3.1. Планування синтезу моно-фтор-аналогу аргініну............................................................84
2.3.2. Синтез моно-фтор-аналогу аргініну. .................................................................................85
2.3.3. Синтез та вивчення 19F-міченого аналогу антимікробного пептиду Темпоріну А. ......89
2.4. Введення дифторметильного фрагменту – шлях до одержання нових
дифторметилвмісних аналогів амінокислот .......................................................................................96
2.4.1. Розробка прямого методу дифторметилювання кетонів за допомогою Me3SiCF2H.....97
2.4.2. Введення дифторметильної групи в циклобутановий фрагмент на модельному
субстраті...........................................................................................................................................102
ВИСНОВКИ .................................................................................................................................................104
15
РОЗДІЛ 3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА.................................................................................106
3.1 Загальна частина............................................................................................................................106
3.2. Методики синтезу ........................................................................................................................106
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.................................................................................................157
ДОДАТКИ.....................................................................................................................................................170