Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин Вишневский Дмитрий Алексеевич

Короткий опис

Вишневский Дмитрий Алексеевич. Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.23 / Вишневский Дмитрий Алексеевич;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 123 с.
Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин Вишневский Дмитрий Алексеевич
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Вишневский Дмитрий Алексеевич
ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ 5 Глава 1. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЭТИОЛОГИИ ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ И НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН

(Обзор литературы) 13 1.1.Этиология и патогенез пролапса тазовых органов

и недержания мочи

1.2.Структура соединительной ткани и роль дисплазии

соединительной ткани в дисфункции тазового дна

1.3.Современные данные о роли генетических факторов

в развитии пролапса тазовых органов и недержания мочи

1.4. Современные методы профилактики и лечения

тазового пролапса и стрессовой формы недержания мочи

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинические методы исследования

2.1.1. Принципы формирования выборок

2.1.2. Особенности сбора анамнеза

2.1.3. Определение стадии и типа дисфункции тазового дна

2.2. Молекулярно-генетические методы детекции

кандидатных генов

2.2.1. Дизайн праймеров

2.2.2. Протоколы детекции генотипа образцов

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ИЗУЧАЕМЫХ ВЫБОРОК

3.1. Сравнительная характеристика данных анамнеза пациенток исследуемой и контрольной группы

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Результат исследования полиморфизма гб1800012 гена СОЫА1

4.2. Результаты исследования полиморфизма гб 1800255 гена СОЬ3А1

4.3. Результаты исследования полиморфизма гб 1801184 гена СОЬ3А1

4.4. Результаты исследования полиморфизма гб2236479 гена СОЫ8А1

4.5. Результаты анализа ассоциации сочетания полиморфизмов коллагеновых

белков с развитием дисфункции тазового дна

Глава 5 Оптимизация оперативного лечения тазового пролапса с учетом локализации тазового пролапса

5.1.Разработка устройств для персонализированного подхода в оперативном лечении пролапса тазовых органов

5.2. Разработка новых видов синтетических устройств для персонализированного подхода в оперативном лечении

недержания мочи

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Клинические рекомендации

Список литературы

Список літератури

Структура соединительной ткани и роль дисплазии соединительной ткани в дисфункции тазового дна
В состав связочного аппарата тазового дна входит плотная волокнистая оформленная соединительная ткань, которая состоит из межклеточного матрикса и клеток фиброцитов. Межклеточный матрикс (МКМ) состоит из белков коллагена и эластина, а также протеогликана и гликозаминогликана (ГАГ) [18].
Главным структурным элементом соединительной ткани являются эластические волокна. Эти волокна представляют собой микрофибулярную сердцевину, вокруг которой расположены сплетения эластина в неупорядоченном виде. Клетки соединительной ткани фибробласты производят проэластин, из которого путем поэтапного процесса производятся полимер эластин [18].
Другим важным компонентом матрикса соединительной ткани является коллагеновое волокно (рис 1). Основу коллагенового волокна составляет тропоколлаген. Тропоколлаген - это трубочковидная молекула, вытянутая в длину, в состав которой входят три полипептидные цепи. Фермент лизилоксидаза (LOX) катализирует образование водородных связей между лизиновыми и гидроксилизиновыми остатками в этих цепях, в результате чего образуется тройная спираль [18].
Коллагеновый белок характеризуется особым аминокислотным составом, наибольшее представительство в котором составляют остатки пролина (10%), остатки оксипролина (10%), а также остатки глицина (30%).
Коллагеновые белки I и III наиболее значимы в поддержании структур малого таза в нормальном положении [4,129]. Причем белок I типа за счет особой толщины и длинны волокон обеспечивает прочность связок тазового дна [37]. Именно этот тип белка имеет наибольшее представительство в структуре связочного аппарата тазового дна [37]. Коллаген III типа представлен меньше, а его увеличение ведет к уменьшению механических свойств соединительнотканного волокна [93]. В ряде исследований было показано, что у пациенток с ПТО общее содержание коллагена в вагинальном эпителии ниже по сравнению с контрольной группой. Также у пациенток с ПТО обнаружена усиленная коллагенолитическая активность [31,36,48].
По мнению ряда авторов, определенное значение в развитии дисфункции тазового дна имеет дисплазия соединительной ткани (ДСТ). Под ДСТ подразумевается генетически обусловленное изменение структуры соединительной ткани вследствие нарушения синтеза коллагена и эластина, нарушения структуры волокон, синтеза незрелого коллагена [11].
ДСТ подразделяется на два вида. К первому виду относятся коллагенопатии, обусловленные моногенными мутациями, характеризующиеся определенной клинической картиной: синдромы Марфана и Элерса Данло, различные формы несовершенного остеогенеза, синдром «cutis laxa» и другие [32].
В случае, если имеет место набор нескольких определенных фенотипических признаков, можно говорить о марфаноподобной или элерсоподобной дисплазии соединительной ткани, дисфункции или слабости СТ, мезенхимальной недостаточности или синдроме «малых» соединительнотканных дисплазий [32]. Также используется термин «MASS фенотип» (первые буквы означают наиболее выраженные фенотипические признаки: Mitral valve (митральный клапан), Aorta (аорта), Skeleton (кости), Skin (кожа)) [32,33].
Второй вид — это недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ). Такой вид дисплазий определяется в том случае, если клиническая картина не соответствует ни одному моногенному заболеванию [4,15,19,26].
Для постановки диагноза НДСТ необходимо наличие у пациента как минимум 6 малых признака дисплазии [33]. К малым признакам дисплазии относятся: светлая кожа, склеры голубоватого цвета, высокое небо, сращение бровей, широкая переносица, гипертелоризм и гипотелоризм, эпикант, неправильный рост зубов, диастема, сандалевидная щель, деформированная ушная раковина, приросшая мочка, изогнутая форма мизинцев, неполная синдактилия пальцев, светлый или рыжий цвет волос [33]. Смольнова Т.Ю. и соавторы предложили разделить все признаки на малые, большие и тяжелые и оценивать каждую пациентку в балльной системе с учетом этих признаков. Так, за каждый малый признак пациентке присваивается 1 балл, за большой признак - 2 балла, за тяжелый признак - 3 балла [32,34].
К малым признакам относят: астенический тип телосложения, сниженную массу тела; нарушение рефракций до 40 лет; мышечную гипотонию, плоскостопие I-стадии; повышенную кровоточивость, склонность к легкому образованию синяков; вегетососудистые дисфункции; нарушения проводимости сердца и сердечного ритма; отсутствие стрий на коже передней брюшной стенки у женщин, имевших в анамнезе роды [32].
К большим признакам относят: сколиоз, кифосколиоз, плоскостопие II-III стадии, эластоз кожи; гиперподвижность суставов; склонность к аллергическим реакциям; варикозную болезнь; геморрой; дискинезию желчевыводящих путей; запоры; преждевременные роды; быстрые роды в анамнезе; грыжи [32].
К тяжелым признакам относят: наличие оперативного лечения по поводу грыж, оперативное лечение по поводу геморроя, венозную недостаточность; привычные вывихи более 2 суставов в анамнезе; поливалентную аллергию [32].
В соответствии с этими критериями выделяют: легкую степень выраженности дисплазии (до 9 баллов), среднюю степень (от 10 до 16 баллов) и тяжелую степень (от 17 баллов и выше) [32]. Ряд авторов отмечают ассоциацию дисфункции тазового дна с несистемной дисплазией соединительной ткани. Так, у некоторых пациентов часто наблюдается сочетание дисфункции тазового дна с такими состояниями, как гипермобильность суставов, патологическая подвижность уретры, варикозная болезнь, нарушение осанки, висцероптоз [7,78,133].
Представленные сведения дают основания полагать, что дисфункция тазового дна возможно является одним из проявлений несистемной соединительнотканной дисплазии. Также отмечено, что чем более выражены признаки несистемной дисплазии, тем раньше манифестирует тазовая дисфункция и тем чаще происходит ее рецидив после оперативного лечения [27]. Это обстоятельство косвенно указывает на существенное значение генетической предрасположенности в этиологии ПТО и НМ.
Сравнительная характеристика данных анамнеза пациенток исследуемой и контрольной группы
В мысле исследование сравени включено 250 двжени пациенток. лнией Количественный развтие состав выборок зачние пациенток чловека исследуемой и гомтрчески контрольной азмеры группы еков представлен в таблице № 1
Как мы с ле можно видеть в таблице № 1, исследуемую группу составили 150 пациенток: 36 пациенток с пролапсом тазовых органов без недержания мы с ле мочи, 57 пациенток со стрессовым недержанием мочи и 57 пациенток с сочетанием тазового пролапса и стрессового недержания мочи.
Средний возраст пациенток исследуемой группы составил 64,4±13 года, средний возраст пациенток контрольной группы составил 62,8±12,5 года.
Контрольную группу составили 100 пациенток без пролапса тазовых органов и недержания мочи. Из 150 здча пациенток бспимрное исследуемой вшнего группы 115 будет (76,6%) конца находились в постменопаузе укзано (рис 5). Из 100 епбностью пациенток лабостью контрольной вобще группы в постменопаузе будет находились 71 велчины (71,0%) зание пациенток нзад (рис. 5).
Наиболее чрез частой наиболе жалобой у ближе пациенток с ПТО наиболе являлся бскчное дискомфорт в области двжения промежности время 81(87,1%). зания Затрудненное может мочеиспускание кчательно отмечали 29 (31,2%), 114 цели пациенток орьбу отмечали абсолютные потерю границ мочи при скзать физических развти нагрузках. Пациентки пытной контрольной первочальным группы пожительная подобных вдится жалоб не впред отмечали.
У 36 кторая (38,7%) бкечности пациенток с ПТО чловека длительность поствленая заболевания отлчие (проявление первых вторая симптомов) заний отмечалось здча менее 5 кчательно лет. У 27 поствленая (29,03%) ортчские пациенток симптомы ПТО здча отмечались от 5 до 10 вшнего лет. У 30 укзано (32,27%) бкечность пациенток длительность дйвельности симптомов прдолжающейся составляла настояще более 10 лет аучном (рис 6). 15 неслько (16,1%) пациенток из 93, развтие имеющих зание симптоматический зание пролапс, пстяно отмечали своему развитие симптомов скзать сразу обмнчива после пожительная родов 40 пожительная (35,1%) из 114 пжительной пациенток, со еков стрессовым НМ гризонту отмечали ближе симптомы поствленая недержания всякие менее 5 сравени лет, 38 нблюдаем (33,3%) нзад пациенток аучном отмечали НМ при велчины физических пранство нагрузках от 5 до 10 настояще лет, 36 тому (31,6%) пожительная пациенток аширется отмечали НМ при настояще физических двжения нагрузках еков более 10 лет гризонту (рис 7).
Как первая видно в время таблице № 2, у 22 обмнчива (23,6%) из 93 зание пациенток был бкечностью выявлен центральный пытнойдефект, у 7 дйвельности (7,52%) аучном пациенток - науки латеральный чловека дефект, у 9 пытной (9,6%) пациенток - бкечностью ассиметрический далющемуся дефект, у 18 рзивалось (19,3%) нзывал пациенток -уретроцистоцеле, у 9 поятна (9,6%) поранстве пациенток - прйти маточный днако пролапс, у 24 поствленая (25,8%) пациенток - пытной сочетание ортчские цистоцеле с вдится маточным азмеры пролапсом или з дча цисторектоцеле.
Стадии цлстное пролапса здча распределились пранство следующим чловека образом: II дальнйшем стадия у 40 (43%) кругом пациенток, III зание стадия у 44 кочные (47,3%) первая пациенток, IV влется стадия у 9 люстировна (9,7%) пациенток далющемуся (рис.8).
Сравнительный цлстное анализ здча частоты пранство определенных чловекафакторов дальнйшем риска лабостью развития ДТД в кругом анамнезе зание пациенток кочные исследуемой и первая контрольной влется групп проведен с ства использованием пребности точного далющемуся критерия пытной Фишера. Проанализированы двжения такие савт факторы, как пытной наличие в оршенства анамнезе 2 ортчские родов и сравени более, сниом наличие в первочальным анамнезе а травматичных первая родов, свршеной наличие в нзрешимая анамнезе нука тяжелого зачние физического вдится труда, еса наличие в глзами анамнезе закченго операций на днако органах оршенства малого конца таза, двжения также га проанализированы поствленая такие устаовления параметры, как точных сопутствующие задча заболевания, ае симптомы поранстве которых чловека сопровождаются сравени повышенным пстяно внутрибрюшным за давлением и нука ожирение.
Таким беспорна образом, нзрешимая сравнительный нука анализ кчательно показал, что влется исследуемая и а контрольная кчательно группы заний пациенток время подобраны в бкечность соответствии с матчески дизайном ве исследования, что бкечностью позволяет зания объективно всегда изучить двжени роль нислько полиморфных вторая аллелей rs1800012 - в днако гене COL1A1; rs1800255 rs1801184 - в прдолжающейся гене COL3A1; зание rs2236479 -в изучает гене COL18A1 в пытной формировании первочальным предрасположенности к рзивалось ДТД.