Эффективность и безопасность pd-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина Лепик Кирилл Викторович

Короткий опис

Лепик Кирилл Викторович. Эффективность и безопасность pd-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.21 / Лепик Кирилл Викторович;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 152 с.
Эффективность и безопасность pd-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина Лепик Кирилл Викторович
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Лепик Кирилл Викторович
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ КЛАССИЧЕСКОЙ

ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1. Краткая история исследования лимфомы Ходжкина

1.2 Эпидемиология, клиническая картина классической

лимфомы Ходжкина

1.3. Диагностика и принципы терапии классической

лимфомы Ходжкина

1.4. Стандартные подходы к лечению резистентных

и рецидивирующих форм классической лимфомы Ходжкина

1.5. Биологические характеристики классической лимфомы Ходжкина, определяющие новые подходы к терапии

1.6. Новые терапевтические агенты в лечении классической

лимфомы Ходжкина

1.7. Новые иммунотерапевтические подходы в лечении

классической лимфомы Ходжкина

1.7.1. Прогностические факторы и особенности оценки ответа

при терапии ингибиторами иммунных контрольных точек

1.7.2 Безопасность ингибиторов иммунных точек

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Методы терапии

2.3. Методы оценки эффективности терапии ниволумабом,

факторы прогноза эффективности терапии

2.4. Методы оценки безопасности терапии ниволумабом

2.5. Математическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ

3.1. Структура и динамика достижения ответа у пациентов

с резистентной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина

на фоне терапии ниволумабом

3.2. Эффективность терапии ниволумабом в различных клинических группах пациентов с резистентной

и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЗИСТЕНТНОЙ И РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ КЛАССИЧЕСКОЙ

ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

4.1. Клинические факторы прогноза эффективности терапии

у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

4.2. Оценка лабораторных факторов прогноза эффективности терапии ниволумабом у пациентов с резистентной

и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

4.3. Факторы прогноза эффективности терапии ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина (многофакторный анализ, регрессия Кокса)

ГЛАВА 5. БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ НИВОЛУМАБОМ

5.1. Структура и динамика развития нежелательных явлений на фоне терапии ниволумабом у пациентов с резистентной

и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина

5.2. Структура и факторы риска развития иммунных нежелательных явлений на фоне терапии ниволумабом у пациентов с резистентной и рецидивирующей

классической лимфомой Ходжкина

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ ОТВЕТА ПРИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

6.1. Значение категории неопределенного ответа и прогноз пациентов с резистентной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина и неопределенным ответом на фоне терапии ниволумабом

6.2. Сравнение различных систем стадирования при оценке эффективности терапии у пациентов с резистентной

и рецидивирующей лимфомой Ходжкина

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список літератури

Диагностика и принципы терапии классической лимфомы Ходжкина
Краеугольным камнем диагностики лимфомы Ходжкина является гистологическое, иммуногистохимическое исследование биоптата опухоли. Особенность ЛХ заключается в том, что злокачественные клетки составляют значительно меньшую часть объема опухоли по сравнению с клетками окружения. В связи с этим возможна ситуация, когда опухолевые клетки будут отсутствовать в неадекватно малом количестве материала, представленного для гистологического исследования. Для обеспечения объема материала, достаточного для проведения необходимого комплекса исследований, требуется выполнение инцизионной или эксцизионной биопсии, тогда как тонкоигольная биопсия не должна использоваться для постановки диагноза лимфомы Ходжкина.
В определенных случаях помочь в постановке диагноза может трепанбиопсия костного мозга. Для констатации гистологического диагноза лимфомы Ходжкина необходимо обнаружение диагностических злокачественных клеток БерезовскогоРидШтенберга или клеток Ходжкина, а также идентификация клеток окружения, формирующих один из гистологических типов опухоли [Криволапов, 2007].
В актуальной классификации ВОЗ 2016 года сохраняются ставшие уже классическими клинические формы заболевания, принципиально различающиеся между собой биологическими свойствами и клиническим течением: 1) классическая лимфома Ходжкина; 2) нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием [Swerdlow et al., 2016; Моисеева и др., 2015].
Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) составляет около 95% всех случаев заболевания лимфомой Ходжкина. Именно кЛХ посвящено данное диссертационное исследование. кЛХ включает в себя четыре гистологических варианта: нодулярный склероз, смешанноклеточный вариант, вариант, богатый лимфоцитами, вариант с лимфоидным истощением. В большинстве случаев кЛХ злокачественные клетки имеют следующий иммунофенотип: CD30+, CD15+, слабая ядерная экспрессия PAX5, MUM.1+, CD45, CD20/+ (CD20+ около 20 40% случаев) [Mottok, Steidl, 2018].
Классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз является наиболее распространенным подтипом кЛХ и составляет около 60% случаев. Морфологической особенностью данного варианта является образование фиброзных тяжей и формирование нодулярных структур в составе опухолевого инфильтрата. Диагностические БРШ клетки при данном варианте заболевания, как правило, имеют форму лакунарных клеток [Криволапов, 2007].
Смешанноклеточный вариант классической лимфомы Ходжкина составляет 2025% случаев кЛХ. Лимфоидная ткань в лимфатическом узле при данном варианте частично или полностью замещена рассеяным инфильтратом, включающим клетки БРШ среди лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, фибробластов и гранулоцитов.
Классическая лимфома Ходжкина, богатая лимфоцитами, составляет до 5% случаев кЛХ. При данном варианте опухолевый инфильтрат состоит преимущественно из мелких лимфоцитов, гистиоциты и гранулоциты очень редки или отсутствуют.
Классическая лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение составляет менее 1% случаев. При данном варианте кЛХ количество клеточных элементов микроокружения, составляющих опухолевый инфильтрат, резко снижено. Данный вариант наиболее характерен для ВИЧ-инфицированных пациентов.
Для стадирования лимфомы Ходжкина в настоящий момент используется система Ann Arbor в модификации Cotswolds (рисунок 2) [Lister et al., 1989].
Принципы стадирования были прежде всего сформулированы с целью определения объема и режима лучевой терапии и основаны на количестве вовлеченных лимфоузлов, расположении очагов поражения относительно диафрагмы, наличии массивных (bulky) очагов, наличии экстранодального поражения «по контакту» или отдаленных экстранодальных очагов, однако сохраняют свою актуальность и в эру химиотерапии. В настоящий момент стандартом диагностики для определения стадии процесса при первичной диагностике, а также оценки эффекта проводимой терапии является позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией [Barrington, Johnson, 2017].
Ключевыми компонентами первичной диагностики лимфомы Ходжкина являются:
Базовое клиническое обследование: возраст, пол, жалобы, наличие B-симптомов, данные анамнеза болезни (характер и динамика появления признаков болезни, наличие предшествующего диагноза злокачественной опухоли) и анамнеза жизни (семейный анамнез).
Физикальное обследование включает исследование доступных групп лимфоузлов, исследование органов брюшной полости (выявление гепатоспленомегалии), а также других признаков наличия органных поражений.
Рутинные лабораторные исследования: клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение СОЭ, биохимический анализ с исследованием показателей функции печени и почек, исследованием концентрации сывороточного уровня ЛДГ, альбумина и кальция. Исключение инфицирования ВИЧ, вирусом гепатита В и С. Тест на беременность для женщин детородного возраста.
ПЭТ-КТ всего тела. В настоящий момент достигнут международный консенсус, состоящий в том, что выполнение ПЭТ-КТ является золотым стандартом первичной диагностики при классической лимфоме Ходжкина. В случае невозможности выполнения ПЭТ-КТ всего тела следует выполнить КТ шеи, груди, живота, малого таза [Cheson et al, 2014; Бойков, Труфанов, Ипатов, 2011]: для оценки результатов ПЭТ при первичной диагностике и проводимой химиотерапии следует использовать критерии Lugano 2014 и 5-бальную шкалу Deauville [Gallamini et al, 2014; Асланиди и др., 2015] (таблица 1) для оценки метаболической активности анатомических и патологических образований. ПЭТ-КТ статус также имеет ключевое значение в оценке прогноза эффективности ауто-ТГСК [Potapenko et al., 2016].
Трепанобиопсия костного мозга должна выполняться у пациентов с цитопенией и без признаков поражения костного мозга по данным ПЭТ-КТ для исключения лимфомы Ходжкина с поражением костного мозга [Поддубная, Савченко, 2018].
В зависимости от возраста, желания пациента и предполагаемой интенсивности терапии следует предпринять меры по сохранению фертильности [Letourneau et al, 2012].
Классическая лимфома Ходжкина отличается выраженной химиочувствительностью [Гершанович и др., 1999]. Целью терапии лимфомы Ходжкина является полное излечение болезни.
В связи с тем, что современные методы химиолучевой терапии позволили достигнуть высокой частоты излечения заболевания, на сегодняшний день актуальной проблемой индукционной терапии является поиск баланса между эффективностью и токсичностью.
Основой терапии ранних стадий кЛХ является риск-адаптированная стратегия. Среди пациентов с ранними стадиями заболевания (стадия I или II) выделяют благоприятную и неблагоприятную прогностические группы в зависимости от наличия ряда прогностических факторов. Факторы и критерии для отнесения пациента в ту или иную прогностическую группу отличаются в зависимости от используемой системы, предложенной различными экспертными сообществами. В настоящий момент нашли применение системы критериев, предложенные Европейской организацией по исследованию и лечению рака (European Organization for the Research and Treatment of Cancer, EORTC) и немецкой группой по исследованию лимфомы Ходжкина (German Hodgkin s lymphoma Study Group, GHSG). Сравнительная характеристика предложенных критериев представлена в таблице 2 (источник [Демина и др., 2007]).
Безопасность ингибиторов иммунных точек
Физиологической функцией ингибирующих иммунных контрольных точек является ограничение активации Т-лимфоцитов с целью предотвращения аутоиммунной агрессии. Модельные животные с дефектом гена PD-1 демонстрируют развитие спонтанного гломерулонефрита и дилатационной кардиомиопатии [Keir et al., 2008], а также чрезмерное повреждение печени в результате аденовирусной инфекции [Iwai et al., 2003], что подчеркивает важность этого рецептора в обеспечении периферической толерантности. Соответствующие лиганды программированной клеточной гибели 1 (PD-L1) и/или PD-L2 широко экспрессируются функциональными клетками различных органов и тканей организма, стромальными клетками, а также макрофагами, АПК и другими популяциями кроветворного ряда [Sharpe et al., 2007]. Применение моноклональных антител, которые блокируют PD-1, с одной стороны, приводит к восстановлению функции Т-клеток, что позволяет им реализовать противоопухолевый иммунный ответ, но, с другой стороны, может приводить к аутоиммунной реакции в результате блока механизма периферической толерантности. В связи с широким распространением PD-L1/2 среди тканей организма блокада PD-1 может вызывать различные виды иммунных нежелательных явлений (иНЯ), которые, как правило, заключаются в воспалении, вовлекающем практически любой орган или ткань организма. Помимо этого, ингибиторы иммунных контрольных точек обычно используются в популяции тяжело предлеченных больных, в связи с чем нежелательные явления, которые описываются при терапии PD-1 ингибиторами, чрезвычайно разнообразны, и не всегда удается установить причинно-следственную связь между применением препарата и развитием нежелательного явления. Структура нежелательных явлений, которые наблюдались в клиническом исследовании эффективности и безопасности ниволумаба для лечения классической лимфомы Ходжкина, представлена в таблице 6.
В связи с ограниченным опытом применения ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении лимфом по сравнению с солидными новообразованиями источником информации о структуре и частоте нежелательных явлений при данной терапии являются, как правило, клинические исследования и наблюдательные программы лечения солидных новобразований. Несмотря на то, что в некоторых исследованиях упоминается до 90% частоты возникновения иНЯ [Eggermont et al., 2016], данные метаанализа свидетельствуют об общей частоте иНЯ 75% на фоне монотерапии анти-CTLA-4 [Bertrand et al., 2015] и 30% на фоне монотерапии анти-PD-1 / PD-L1 антителами [Topalian, Hodi, 2012]. иНЯ 3 степени тяжести встречается менее чем у 20% пациентов, получавших анти-PD-1/PD-L1 [Kumar et al., 2017]. В связи с многообразием нежелательных явлений существуют значительные различия в формулировке диагноза и оценки степени тяжести нежелательных явлений, которые в действительности представляют собой единый патологический процесс. Поскольку статистика строится на основании сообщений отдельных групп исследователей, существуют значительные трудности в сборе данных о структуре и распространенности иНЯ в рамках разных клинических испытаний. Тем не менее, частота важнейших иНЯ, возникающих на фоне монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек, по-видимому, в целом сходна среди разных типов опухолей [Topalian, Hodi, 2012].
С увеличением числа пациентов, получавших иммунотерапию, представление о характере и частоте иНЯ становится все более полным. Поражения кожи, желудочно-кишечного тракта, желез внутренней секреции, легких и опорно-двигательного аппарата в рамках иНЯ относительно распространены, в то время как сердечно-сосудистые, гематологические осложнения, осложнения со стороны почек, нервной системы и органа зрения, имеющие большое значение, встречаются значительно реже. Несмотря на то, что жизнеугрожающие иНЯ не превышают 2% случаев, важным аспектом является то, что они, как правило, могут быть купированы с помощью адекватной терапии. Таким образом, специалисту, осуществляющему терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, необходимо знание структуры и частоты нежелательных явлений, а также тактики ведения пациента с иНЯ.
Системные нежелательные явления. Системные иммунные нежелательные явления включают общую слабость, утомляемость и инфузионные реакции. Общая слабость, усталость являются наиболее часто встречающимися НЯ в исследованиях с использованием анти-PD-1 и анти-CTLA4 препаратов и наблюдаются у 1637% и 42% пациентов соответственно [Hodi et al., 2010; Naidoo et al., 2015]. Несмотря на то, что механизм развития данного нежелательного явления не вполне ясен, необходимо исключение возможных значимых причин его возникновения у пациентов, получающих ИКТ: гипотиреоз, гипофизит, надпочечниковая недостаточность. Инфузионные реакции могут проявляться как лихорадка, зуд, одышка, бронхообструкция, крапивница, гипотония, анафилаксия. Инфузионные реакции встречаются у 25% пациентов, получающих препарат анти-PD-L1-антител авелумаб [Heery et al., 2017], в связи с чем перед введением авелумаба рекомендуется проведение премедикации парацетамолом и антигистаминными препаратами по крайне мере в ходе первых четырех циклов лечения.
Дерматологические побочные эффекты. Проявления токсичности со стороны кожи возникают у 4050% пациентов, получавших ипилимумаб, и у 30 40% пациентов, получавших анти-PD-1 антитела [Hodi et al., 2010; Long et al., 2018]. При этом кожная токсичность ипилимумаба имеет тенденцию более ранней манифестации, по сравнению с токсичностью ниволумаба или пембролизумаба [Spain, Diem, Larkin, 2016]. Лихеноидные реакции, появление пятнистой сыпи и зуд являются наиболее частыми побочными явлениями после иммунотерапии ниволумабом [Collins et al., 2017]. Редкими явлениями, наблюдающимися на фоне анти-PD-1 препаратов, являются буллезный дерматит, псориаз, а также повторная пигментация седых волос [Naidoo et al., 2016; Rivera et al., 2017]. Степень тяжести поражений кожи определяется в зависимости от площади поражения кожи и вида высыпных элементов [Haanen et al., 2017]. Большинство иНЯ со стороны кожи являются легкими и контролируются с помощью локальной терапии глюкокортикостероидами, а также пероральных антигистаминных препаратов. Терапия ИКТ может быть с осторожностью продолжена при возникновении токсичности кожи степени 2, однако если НЯ не разрешается до 1 степени в течение одной-двух недель, требуется пауза во введении препарата. Терапию ИКТ следует прервать при возникновении токсичности степени 3 и начать системные глюкокортикоиды в дозе, эквивалентной 12 мг/кг метилпреднизолона [Haanen et al., 2017]. Несмотря на крайнюю редкость подобных сообщений, жизнеугрожающие побочные явления, такие как эксфолиативный дерматит, синдром СтивенсаДжонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром описаны в литературе. При возникновении подобных иНЯ терапия ИКТ должна быть окончательно прекращена [Puzanov et al., 2017].