ГЕРПЕТИЧНА І ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНА ІНФЕКЦІЇ У ВАГІТНИХ: ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ

summary

          Матеріали і методи дослідження. Для досягнення мети, вирішення поставлених завдань проведено комплексне клініко-лабораторне та        інструментальне обстеження 284 вагітних жінок з ГВІ віком від 18 до 37 років, розподілених на основну групу і групу порівняння. Основну групу склали 219 вагітних (115 з ГІ і 104 з ЦМВІ), які не проходили прегравідарну підготовку. У цих жінок з різними клінічними формами хвороби досліджували стан органів і систем, відповідь імунної системи на інфекційний процес, вплив останнього на перебіг і наслідки вагітності, стан плода і плаценти, мікробіоценоз піхви, морфологічні зміни плаценти, розробляли методику прогнозування акушерських ускладнень, інфікування плода. Групу порівняння склали 65 вагітних (38 з ГІ і 27 з ЦМВІ), які проходили прегравідарну підготовку. Її ефективність вивчали на основі аналізу перебігу інфекції на тлі планованої вагітності, акушерських і перинатальних ускладнень. Контрольну групу склали 100 соматично і гінекологічно здорових вагітних без обтяженого акушерського анамнезу, з фізіологічним перебігом вагітності. 

            Лікування вагітних основної групи проводили різними способами, що дало підставу розділити їх на дві підгрупи. І підгрупу склали 106 вагітних (53 з ГІ і 53 з ЦМВІ), які отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи згідно наказу №503 МОЗ України «При удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні» від 28.12.2002 року. Профілактика і терапія ускладнень вагітності у них здійснювались з допомогою традиційної   дезінтоксикаційної терапії, препаратів, що розширюють судини ФПК (но-шпа), нормалізують трофічну і транспортну функцію плаценти (глюкоза з аскорбіновою кислотою, ессенціалє), дезагрегантів (трентал), метаболічної терапії (вітаміни групи В, ліпоєва кислота, токоферолу ацетат, рибоксин, оротат калію) тривалістю 7 днів з 2-3 тижневими переривами, комплексу вітамінів з антиоксидантами і мікроелементами (вітрум-пренатал, прегнавіт). В ІІ підгрупу ввійшли 113 вагітних (62 з ГІ і 51 з ЦМВІ), яким призначали розроблену нами комплексну терапію з 16 тижнів вагітності (специфічні імуноглобуліни людини (проти ВПГ 1, ВПГ 2, антицитомегаловірусний) для внутрішньом’язового введення у поєднанні з  препаратом рекомбінантного α-2b інтерферону віфероном у свічках і пробіотиками (лактобактерином чи біоспорином), а жінкам з ГІ, крім цього, етіотропний препарат ацикловір (гевіран) в таблетках) з врахуванням клінічної форми інфекції, характеру імунної відповіді вагітної. У випадку гострого генітального герпесу (ГГ) застосовували ацикловір по 400 мг 3 рази на день всередину впродовж 7-10 днів, а при рецидиві хронічного – цю схему з переходом на супресивну терапію (по 400 мг 2 рази на день ще 20 днів). При рецидиві ГГ на 32-34 тижні вагітності супресивну терапію продовжували до пологів. При відсутності рецидиву ГГ в ІІІ триместрі жінкам з рецидивним ГГ призначали супресивну терапію за 4-6 тижнів до пологів. При гострій ГІ і ЦМВІ чи рецидиві хронічної призначали віферон-2 (500 тис. МО) по 1 свічці через 12 годин – 20 свічок щодоби з переходом по 1 свічці через 12 годин – 10 свічок через добу в пряму кишку (основний курс). Після основного курсу віферонотерапії жінкам з рецидивним ГГ, хронічною активною ЦМВІ призначали профілактичні курси віферону-1 (150 тис. МО) по 1 свічці через 12 годин – 10 свічок щодоби в пряму кишку через кожні 4-6 тижнів до пологів. Специфічні імуноглобуліни використовували при гострій інфекції (з розрахунку 0,15 мл на 1 кг маси тіла внутрішньом’язово щоденно або через день, на курс 5 ін’єкцій) чи активації хронічної у осіб з низькими і середніми титрами специфічних IgG. При вірусемії, ознаках ураження плода їх застосовували в таких дозах, як при гострій інфекції, а при відсутності вірусемії, ознак ураження плода, позитивних результатах ПЛР із ЦК вводили по 3 мл 1 раз в 3 дні, на курс 5 ін’єкцій. Для корекції вагінальної мікрофлори використовували активовані пробіотики (біоспорин при вагінальному кандидозі, лактобактерин при бактерійному вагінозі) по 1 дозі всередину і у піхвових тампонах на ніч впродовж 10-14 днів. Такий курс призначали за 2-3 тижні до пологів.

          Ефективність комплексної терапії оцінювали на основі аналізу перебігу ГІ і ЦМВІ на тлі планованої вагітності, позитивної динаміки серологічних і вірусологічних маркерів інфекції, показників імунного, цитокінового статусу, функціонального стану ФПК, зменшення частоти акушерських і перинатальних ускладнень, репродуктивних втрат.

          Прегравідарна підготовка жінок з хронічними ГВІ (38 з ГІ і 27 з ЦМВІ) крім

комплексного лікування передбачала використання з метою імунореабілітації

вітчизняного препарату ронколейкіну (рекомбінантного ІЛ 2) по 500 тис. МО на 2 мл води для підшкірних ін’єкцій в плече з інтервалом 48 годин, на курс від 3 до 5 ін’єкцій. Цим жінкам в ІІ і ІІІ триместрах вагітності призначали вітчизняний імуномодулятор ербісол (внутрішньом’язово по 2 мл щоденно впродовж 20 днів) з метою індукції специфічної захисної імунної відповіді, забезпечення стійкої ремісії інфекції під час вагітності.

          Робота починалась із встановлення частоти інфікування вагітних Івано-Франківської області ВПГ 1/2 типу і ЦМВ з наступним комплексним обстеженням виявлених хворих на ГІ і ЦМВІ в динаміці гестаційного періоду. З метою діагностики ГІ і ЦМВІ здійснювали серологічний моніторинг всіх серопозитивних вагітних групи ризику і серонегативних, не інфікованих ВПГ1/2 і ЦМВ, у яких виявляли прояви інфекції чи ускладнення вагітності, УЗД-ознаки порушення стану плода і плаценти. Вагітні групи ризику (з обтяженим акушерським анамнезом (ОАА) і/або гінекологічним, невиношуванням вагітності, завмерлою вагітністю, передчасними пологами, що народили дітей мертвих, недоношених, з ознаками внутрішньоутробної інфекції (ВУІ), ускладненим перебігом даної вагітності) підлягали серологічному моніторингу на ГІ і ЦМВІ не рідше 1 разу в 3 місяці, тобто в кожному триместрі вагітності. Перше обстеження вагітних на ГІ і ЦМВІ проводили при взятті їх на облік, повторні – у ІІ і ІІІ триместрах вагітності. У вказані терміни, тобто в 12-14, 22-24 і 32-34 тижні вагітності, з метою виявлення акушерських і перинатальних ускладнень аналізували сумісно з акушер-гінекологами результати проведеного першого, другого і третього УЗД-скринінгу плода і плаценти, після 28 тижнів – ультразвукової доплерографії, після 32 тижнів – кардіотокографії. На основі результатів специфічних лабораторних і вище- вказаних інструментальних обстежень оцінювали перебіг ГІ і ЦМВІ під час вагітності, стан ФПК, ризик акушерських ускладнень, інфікування плода і вирішували тактику ведення вагітності, доцільність призначення того чи іншого лікування.

            Діагностика ГІ і ЦМВІ з встановленням клінічної форми грунтувалась на анамнестичних даних, результатах клінічного і комплексного специфічного лабораторного обстеження вагітної. Визначали методом ІФА серологічні маркери – антитіла (АТ) класу IgМ і IgG до вірусів простого герпесу (ВПГ 1/2), цитомегаловірусу (ЦМВ) („Діапроф-Мед”, Київ) у парних сироватках, взятих з інтервалом 3-4 тижні, індексу авідності (ІА) специфічних IgG („Діагностичні системи”, Москва). Вірусологічні маркери – ДНК вірусів у крові та іншому біологічному матеріалі (слині, сечі, зішкрібах епітелію із кон’юнктиви, слизової порожнини рота, піхви, цервікального каналу (ЦК), уретри) визначали методом ПЛР („АМПЛИ СЕНС-200,” Москва; „Вектор-Бест”, Новосибірськ).  Крім цього, виявляли антигени ВПГ 1/2, ЦМВ у матеріалі із статевих шляхів методом прямої і непрямої імунофлуоресценції (ПІФ і НІФ) (“Лаб-діагностика”, „Ніармедик”, Москва), цитомегалічні клітини (ЦМК) у слині, сечі, вагінальних змивах цитологічним методом (за методикою А.М. Чарного, 1972) у вагітних з ЦМВІ.

            У кожної вагітної аналізували вираженість патологічного процесу в  уражених органах, динаміку серологічних і вірусологічних маркерів інфекції з врахуванням терміну гестації. Вивчення клінічних проявів і специфічних лабораторних маркерів ГІ і ЦМВІ у вагітних дозволило виділити наступні їх клінічні форми : гостру (первинну) або хронічну (вторинну, рецидивну), а за ступенем активності інфекційного процесу – активну (маніфестну) чи латентну (безсимптомну).               

          Обстежували жінок на інші TORCH-інфекції (хламідіоз, токсоплазмоз, мікоплазмоз, уреаплазмоз), сифіліс, ВІЛ-інфекцію. Враховували супутні захворювання, результати консультацій іншими спеціалістами (стоматологом,  отоларингологом, кардіологом, нефрологом, терапевтом). Проводили загально- прийняті лабораторні дослідження : загальний аналіз крові і сечі, цукор крові, коагулограма, біохімічні аналізи крові (загальний і прямий білірубін, активність аланін- і аспартатамінотрансфераз, загальний  білок  і  його  фракції,  тимолова  проба,  холестерин, сечовина, креатинін). 

          Вивчали кількісні показники імунограми за CD-маркерами (СD3+, СD4+, СD8+, СD24+, СD56+) (”Sіgmа”, США) методом НІФ з допомогою моноклональ- них антитіл, функціональну активність імунокомпетентних клітин – за маркером апоптозу (CD95+), активізаційними маркерами (CD150+, HLA-DR) (Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Е. Кавецького НАН України), показниками цитокінового статусу (ІЛ2, ІЛ4, ТНФ-α, ІФН-γ) („Вектор-Бест”, Новосибірськ і “Протеїновий контур”, Санкт-Петербург), стан місцевого імунітету – за вмістом секреторного sІgА у вагінальних змивах методом ІФА („Вектор-Бест”, Новосибірськ), мікробіоценоз піхви – методом мікроскопії вагінальних мазків (вологого, фарбованого за Грамом, Романовським-Гімзою).

     Розробляли методику прогнозування акушерських ускладнень, інфікування плода, використовуючи математичні методи (принцип вірогідносної логіки, емпіричний принцип оцінки інформації, оцінку значимості прогностичних ознак, визначення ймовірності ускладнень за формулою Байєса при допомозі комп’ютерної програми з використанням Excel пакету Microsoft Office).

            Морфологічні зміни в плаценті, децидуальній, плодових оболонках вивчали методами світлової (мікроскоп МБД-6) і електронної (мікроскоп ЕМВ-100 ЛМ) мікроскопії. Загальноприйнятими методами морфологічного аналізу на парафіно- вих і ультратонких зрізах готували матеріал для гістологічного дослідження. 

          Для оцінки наслідків вагітності обстежували новонароджених в перші 3 тижні після народження. ВУІ діагностували на підставі порівняння рівнів специфічних IgG у дитини і матері, наявності у немовляти специфічних IgМ, наростання титрів специфічних IgG у парних сироватках. Підтверджували діагноз методом ПЛР на підставі виявлення ДНК вірусів у крові, лікворі, слині, сечі, ЦМК у слини і сечі методом цитоскопії. Аналізували показники фізичного розвитку (маса тіла, ріст) новонароджених, перебіг неонатального періоду на основі результатів проведених сумісно з неонатологами клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень за загальноприйнятими у педіатричній практиці методиками. Оцінювали їх стан за шкалою Апгар на першій і п'ятій хвилині після  народження, тяжкість дихальних розладів – за шкалою W.M. Fischer. В залежності від клінічних проявів хвороби проводили УЗД внутрішніх органів, доплерографію судин головного мозку, ехоенцефалографію (ЕЕГ), нейросонографію (НСГ), офтальмоскопію, рентгенографію органів грудної клітки.

          Достовірність    результатів    дослідження    оцінювали    за    допомогою     персонального комп'ютера Pentium ІV і прикладної програми для роботи з електронними таблицями Microsoft Exell, версія 7,0 з використанням розділу програми “Аналіз даних”, підрозділу “Описова статистика”. Ймовірність помилки показників визначали за критерієм Стьюдента, різницю між даними, вираженими у відсотках, за критерієм Фішера.