Матеріали та методи. Проаналізовано результати застосування ПТ в протоколах комплексного лікування 258 хворих на рак прямої кишки, пролікованих у клініці Державної установи «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України» з 01.01.1995 до 30.12.2006 рр.
В групу досліджених увійшли 114 чоловіків і 144 жінки. Вік хворих варіював у діапазоні 24–86 років. Середній вік складав 61,6±10,6 року, медіана віку 63,5 року.
Аналіз частоти різних стадій захворювання в нашому дослідженні, проведений після завершення променевого лікування і врахування даних ревізії черевної порожнини показав, що загальна кількість хворих з поширеним процесом, який відповідав ІІІ–ІV стадії (Т3–4N1–2M0, Tбудь-якеNбудь-якеM1) становила 62,7 %. Частота виявлення пухлин в І і ІІ стадії (T1–2N0M0, T3–4N0M0) дорівнювала 37,3 %.
Крім встановлення стадії захворювання за TNM, при РПК важливе значення має оцінка місцевого поширення пухлини і можливості її хірургічного видалення, тобто резектабельності. Аналіз досліджених хворих за цим показником дозволив констатувати, що переважну більшість становили пацієнти саме з місцево-задавненими первинно-нерезектабельними пухлинами (173 пацієнти, або 67,3 %), а не такі з ранніми стадіями захворювання (84 пацієнти, або 32,7 %).
У всіх хворих діагноз РПК верифіковано морфологічно. Гістологічне дослідження вилучених препаратів проведено у 164 хворих (63,5 %). У 94 пацієнтів (36,5 %) діагноз встановлено за результатами морфологічного дослідження біоптатів пухлин прямої кишки.
Переважну більшість у гістологічній структурі пухлин становили аденокарциноми різного ступеня диференціювання — 92,3 % (238 хворих), на частку плоскоклітинного раку припадало 5,4 % (14 хворих), а недиференційованого раку — 2,3 % (6 хворих).
Нижній полюс пухлини локалізувався в середньоампулярному відділі прямої кишки у 40,3 % всіх випадків (104 хворих), в нижньоампулярному у 33,3 % (86 хворих), у верхньоампулярному у 17,4 % (45 хворих), в ректо-сигмоїдному сполученні у 4,7 % (12 хворих) і в анальному каналі у 4,3 % (11 хворих).
Всім хворим у процесі комплексного лікування на першому його етапі проведено променеву терапію. В залежності від режиму її призначення та використання радіомодифікуючих агентів хворих поділено на 7 груп:
група 1 –– 42 хворих (20 чоловіків і 22 жінки), відібраних рандомізовано, що одержували неоад’ювантну 5-денну ПТ (РОД 5 Гр 5 разів на тиждень, СОД 25 Гр) з хіміорадіомодифікацією 5-FU/LV у хрономодульованому режимі. Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T1–2N0M0 — 9; T3–4N0M0 — 20; Tбудь-якеN1–2M0 — 10; Tбудь-яке Nбудь-якеM1 — 3.
Медіана віку склала 61 рік. У 100 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;
група 2 –– 43 хворих (19 чоловіків і 24 жінки), відібраних рандомізовано, що одержували неоад’ювантну 5-денну ПТ (РОД 5 Гр 5 разів на тиждень, СОД 25 Гр) без хіміорадіомодифікації і урахування часу доби (контроль до групи 1). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T1–2N0M0 — 10;
T3–4N0M0 — 18; Tбудь-якеN1–2M0 — 13, Tбудь-якеNбудь-якеM1 — 2. Медіана віку склала 63 роки. У 100 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;
група 3 –– 25 хворих (12 чоловіків і 13 жінок), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією
12-годинною інфузією 5-FU/LV, яка призначалася перед 1–5-м і 20–25-м сеансами опромінювання. Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3–4N0M0 — 14; Tбудь-якеN1–2M0 — 5; Tбудь-якеNбудь-якеM1 — 6. Медіана віку склала 56 років. У 100 % пацієнтів за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;
група 4 –– 43 хворих (19 чоловіків і 24 жінка), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ середніми фракціями (СОД 40 Гр за 10 фракцій 2 рази на тиждень) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією
12-годинною інфузією 5-FU/LV, яка проводилася перед кожним сеансом ПТ. Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3–4N0M0 — 25;
Tбудь-якеN1–2M0 — 15; Tбудь-якеNбудь-якеM1 — 3. Медіана віку склала 63 років. У 95,3 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми, у 4,7 % — недиференційований рак;
група 5 –– 37 хворих (15 чоловіків і 22 жінка), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією гідреа (Hydr). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T1–2N0M0 — 3; T3–4N0M0 — 21; Tбудь-якеN1–2M0 — 8; Tбудь-якеNбудь–якеM1 — 5. Медіана віку склала 69 років. У 75,7 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми, у 18,9 % — плоскоклітинний рак, у 5,4 % — недиференційований рак;
група 6 –– 21 хворий (9 чоловіків і 12 жінок), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) у хрономодульованому режимі з радіо-сенсибілізацією малими дозами опромінення (0,1 Гр за 3 хв до підведення основної частини щоденної фракції 2 Гр). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3–4N0M0 — 12; Tбудь-якеN1–2M0 — 6, Tбудь-якеNбудь-якеM1 — 3. Медіана віку склала 61 рік. У 100 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;
група 7 –– 47 хворих (20 чоловіків і 27 жінка), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) без хіміорадіомодифікації і врахування часу доби (контроль до груп 3, 4, 5, 6). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3–4N0M0 — 30; Tбудь-якеN1–2M0 — 10, Tбудь-якеNбудь-якеM1 — 7. Медіана віку склала 65 років. У 80,9 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми, у 14,9 % — плоскоклітинний рак, у 4,2 % — недиференційований рак.
Критеріями оцінки ефективності застосування променевої терапії хворим на рак прямої кишки були: ступінь регресії пухлини і ступінь променевого патоморфозу в ній за даними світлової мікроскопії, медіана загальної і безрецидивної виживаності, середня тривалість життя і безрецидивного періоду, частота й терміни появи рецидивів і/або метастазів. Оцінювали також токсичність лікування за шкалою СТС (версія 3) і якість життя хворих за шкалою ECOG.
Методика проведення дистанційної променевої терапії хворим на рак прямої кишки. Променева терапія полягала у застосуванні дистанційного опромінення на апараті «РОКУС-АМ» на ділянку таза. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, при проведенні променевої терапії РПК лікований об’єм охоплювався 80 % ізодозою і вміщував первинну пухлину і шляхи регіонарного метастазування по лімфатичних колекторах.
Застосовували 2D-планування на основі серії комп’ютерних слайдів, отриманих у поперечній площині, в комбінації з рентгенологічним розмічуванням ураженого відділу прямої кишки під час іригоскопії.
При 5-денній передопераційній ПТ в режимі середнього фракціонування дози (СОД 25 Гр за 5 днів) хворим груп 1 і 2 дистанційну гамма-терапію (ДГТ) проводили в статичному режимі з двох протилежних передньо-задніх полів розміром 14–16 × 16 см в залежності від конституційних особливостей пацієнтів.
Для хворих груп 3–7 при передопераційній ПТ в режимі класичного фракціонування дози (СОД 50 Гр за 5 тижнів) використовували трипільну методику статичного опромінення.
Методика хрономодуляції і хіміорадіомодифікації при променевій терапії хворих на рак прямої кишки. Пацієнти як основних, так і контрольних груп отримували ПТ за описаними вище стандартними методиками, які не відрізнялись ані способом планування, ані технічним виконанням. Але особливістю підходу до ПТ в основних групах був спосіб її проведення в хрономодульованому режимі і з використанням різних радіомодифікуючих агентів, щоб за рахунок останніх досягти підсилення і потенціювання протипухлинної дії променевої складової лікування, в той же час за рахунок призначення опромінення і цитостатитків в найбільш толерантний період доби запобігаючи токсичним реакціям, які могли б очікуватись при одночасному використанні іонізувальної радіації і хіміопрепаратів як наслідок сумації їх побічних ефектів.
При розробці технології хрономодульованої радіотерапії виходили з того, що толерантність органів, які швидко проліферують, до цитотоксичного впливу повинна бути максимальною в нічні та ранньо-вранішні години. Оскільки встановлено, що проліферативна активність сягає максимуму для кісткового мозку в 10:00–16:00, для епідермісу в 12:00–16:00 і для епітелію шлунково-кишкового тракту, за даними різних авторів, в 8:00–9:00 або в 20:00–22:00 (Focan C, 2002, Eriguchi M., 2003, Levi F., 2003), ми вважали, що найбільш сприятливим як для опромінення, так і для призначення цитостатиків з точки зору зменшення токсичності з боку критичних тканин, що перелічені вище, є період доби 24:00–10:00.
Пацієнтам групи 1 (первинно-резектабельні пухлини сT1–4N0–1M0) за
24–72 години до запланованої радикальної операції проводили неоад’ювантну 5-денну ПТ з хіміорадіомодифікацією тривалими 12-годинними інфузіями
5-FU/LV у хрономодульованому режимі за такою схемою:
a) LV в дозі 20 внутрівенно болюсно о 1600 з 1-го по 5-й день;
b) 5-FU в дозі 450 мг/м2 з 1600 до 0400 шляхом внутрівенної краплинної інфузії, яка починалася одразу після введення LV – з 1-го по 5-й день;
c) ДГТ на ділянку таза середніми фракціями (РОД 5 Гр щоденно з 1-го по 5-й день до СОД 25 Гр — ЧДФ 67 од.); при цьому опромінювання проводилося в період з 800 до 1000.
Час призначення хіміопрепаратів та проведення сеансу опромінення добирали таким чином, щоб, з одного боку, захопити період найменшої проліферативної активності стовбурових клітин кісткового мозку та епітелію шлунково-кишкового тракту і, за рахунок цього, запобігти гематологічній і шлунково-кишковій токсичності, з іншого боку, бути також оптимальним для максимального ураження пухлини, оскільки для синхронізації протипухлинної дії 5-FU та іонізувальної радіації сеанс опромінення необхідно призначати через 4–6 годин після закінчення інфузії 5-FU.
До груп 3–6 увійшли пацієнти з первинно-нерезектабельними пухлинами сT3–4N0–1M0, які отримували хрономодульоване променеве лікування в різних режимах фракціонування і з використанням різних радіомодифікуючих агентів. Час призначення хіміопрепаратів та проведення сеансу опромінення добирали аналогічно принципам, що визначені для групи 1.
Пацієнтам групи 3 (нерезектабельні пухлини сT3–4N0–2M0) проводили ПТ класичним фракціонуванням з хіміорадіомодифікацією пролонгованими 12-годинними інфузіями 5-FU/LV у хрономодульованому режимі за такою схемою:
a) ДГТ на ділянку таза класичними фракціями (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень до СОД 50 Гр — ЧДФ 82 од.), з призначенням сеансу опромінення на період 0800–1000;
b) перед 1–5-м та 21–25-м сеансами ПТ проводили введення LV в дозі 20 мг/м2 внутрівенно болюсно о 1600 з подальшою інфузією 5-FU в дозі 450 мг/м2, яка починалася відразу після введення LV і тривала 12 годин з 1600 до 0400.
Пацієнтам групи 4 (нерезектабельні пухлини сT3–4N0–2M0) ПТ проводили середніми фракціями з хіміорадіомодифікацією пролонгованими
12-годинними інфузіями 5-FU/LV у хрономодульованому режимі за схемою:
a) ДГТ на ділянку таза (РОД 4 Гр 2 рази на тиждень до СОД 40 Гр за 10 фракцій (ізоефективно 50 Гр), підведеним в класичному режимі фракціонування — ЧДФ 83 од.), з призначенням сеансу опромінення на період 0800–1000;
b) перед кожним сеансом ПТ проводили введення LV в дозі 20 мг/м2 внутрівенно болюсно о 1600 з подальшою інфузією 5-FU в дозі 450 мг/м2, яка починалася відразу після введення лейковорину і тривала 12 годин з 1600 до 0400.
Періодичність сеансів опромінення з попередньою хіміорадіомодифіка-цією становила 2 рази на тиждень.
Пацієнтам групи 5 (нерезектабельні пухлини сT3–4N0–2M0, при наявності протипоказань до хірургічного втручання і високодозної ПХТ) ПТ проводили класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр — ЧДФ 82 од.) у хрономодульованому режимі в період 0800–1000 з хіміорадіомодифікацією гідреа (Hydr) в дозі 20 мг/кг per os за 1 годину до опромінення з 1-го по 25-й сеанс ПТ.
Пацієнтам групи 6 (нерезектабельні пухлини сT3–4N0–2M0 великих розмірів, що поширювалися на 2 і більше відділів прямої кишки) ПТ проводили класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр — ЧДФ 82 од.) в хрономодульованому режимі в період 0800–1000 з радіо-сенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення. Радіосенсибілізації пухлини досягали підведенням разової осередкової дози в 2 етапи: 0,1 Гр і через 3 хвилини — основна частина щоденної фракції (1,9 Гр).
При морфологічному дослідженні враховували характер зростання пухлини (екзофітний, ендофітний, змішаний), гістологічну структуру, ступінь диференціювання, мітотичну активність, кількість патологічних мітозів, характер клітинних реакцій в стромі пухлини, наявність і ступінь вираженості дистрофічних і регресивних змін в пухлині, а також наявність некрозів, апоптозу. Для морфологічного дослідження шматочки видалених пухлин після фіксації у 10 % розчині формаліну піддавали парафіновій проводці за традиційною методикою (Алов И.А., 1972). Парафінові зрізи 5–7 мм завтовшки забарвлювали гематоксилін-еозином, а також за Ван-Гізоном. Гістологічну структуру і ступінь диференціювання пухлини визначали за Гістологічною класифікацією пухлин кишечника ВООЗ (№18, 1977 р.), мітотичний індекс і кількість патологічних мітозів визначали за методом І.А. Алова (1972) і А.І. Казанцевої (1980), променевий патоморфоз, ступінь променевого ушкодження пухлини — за методом Г.Г. Автанділова (2002), характер клітинних стромальних реакцій — за методом Т.П. Якимової (1982).
Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів непараметричної статистики (критерії Колмогорова-Смирнова та Манна-Уїтні). Для дослідження впливу незалежної перемінної на залежну застосовували непараметричні аналоги дисперсійного аналізу: критерій Краскела-Уолліса і медіанний тест. Аналіз виживаності проводили методом аналізу таблиць доживання за Капланом-Майєром. Перевірку вірогідності різниць між групами проводили за допомогою критеріїв Кокса та Кокса–Мантела. На різних етапах обробки отриманої інформації в даній роботі були використані такі програмні засоби: система управління базами даних Fox Pro 3,0, інтегрована система для комплексного статистичного аналізу Statistica for Windows версії 6.0, програма обробки електронних таблиць EXCEL 2000, текстовий процесор Word 2000.
Результати дослідження та їх обговорення. За резектабельних форм РПК (Т1–2N0–1М0) задача посилення терапевтичного впливу на пухлину з метою її максимальної девіталізації вирішувалася за рахунок додавання хіміотерапії 5-FU/LV до одночасного опромінення середніми фракціями до СОД 25 Гр протягом 5 днів Гр — ЧДФ 67 од., а для запобігання можливому зростанню токсичності обраної схеми неоад’ювантної радіохіміотерапії застосовувалося її проведення у хрономодульованому режимі (1-ша група). Контрольну групу склали хворі, які отримували традиційну радіотерапію в режимі 5´5 Гр без урахування часу доби (2-га група).
В групі 1 хрономодульовану радіохіміотерапію проведено 42 (100 %) хворим у зазначеному вище об’ємі. Толерантність до лікування визнана задовільною, жоден хворий не потребував перерв у лікуванні або редукції доз цитостатиків і опромінення через токсичність. Традиційна радіотерапія також проведена у повному обсязі у всіх 43 (100 %) хворих групи 2. Всі хворі обох груп прооперовані, обсяг операції визначався хірургами в залежності від локалізації і поширеності пухлини. Радикальні оперативні втручання виконані 38 (90,5 %) хворим групи хрономодульованої радіохіміотерапії і 39 (90,7 %) хворим групи традиційної радіотерапії. При цьому найчастіше виконувалися сфінктерозберігальні операції: передня резекція прямої кишки у 15 (35,7 %) і 17 (39,5 %) випадків і черевно-анальна резекція у 7 (16,7 %) і 6 (13,9 %) випадків відповідно. Таким чином, загальна кількість органозберігальних утручань становила 22 (52,4 %) для групи хрономодульованої радіохіміотерапії і 23 (53,4 %) для групи традиційної радіотерапії.
Результати оцінки ефективності лікування свідчать про те, що в групі хрономодульованої радіохіміотерапії отримано кращі показники загальної виживаності, безрецидивного періоду і терміну до розвитку віддалених метастазів. | 
