КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ, ІНФІКОВАНИХ СHLAMIDIA PNEUMONIAE

summary

Матеріал та методи дослідження. В основі роботи є комплексне клініко-лабораторне дослідження імунної відповіді та локального бар’єру респіраторного тракту, сурфактанта легень 243 хворих на хронічне обструктивне захворювання легень тяжкого та помірного ступеня тяжкості та їх лікування. У 72 пацієнтів методами імуноферментного аналізу та полімеразної ланцюгової реакції ідентифіковано Chlamydia рneumoniae. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Верифікацію діагнозу, його формулювання та лікування пацієнтів проводили за матеріалами  наказу МОЗ України №311 від 30.12.1999р., а з 2003 року згідно наказу МОЗ України №499 від  28.10.2003 р. - „Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування хронічних обструктивних захворювань легень”.

З метою дослідження обстежені розподілені за групами: І група складалася з 171 хворого із хронічним обструктивним захворюванням легень без верифікації хламідійної присутності. ІІ група – 72 пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень на тлі хламідіозу. Для вивчення ефективності запропонованих програм лікування обстежені ІІ групи були розподілені на підгрупи. 1-а підгрупа порівняння складалася з 20 хворих, котрі лікувалися за базовими методиками. 2-а підгрупа – 18 хворих, котрим на фоні базової терапії призначали протефлазид: всередину краплями, нанесеними на цукор 1-й тиждень - по 5 крапель 3 рази на добу; 2-3-й тиждень - по 10 крапель 3 рази на добу; 4-й тиждень – по 8 крапель 3 рази на добу. 3-я підгрупа – 18 хворих, котрі на фоні базового лікування отримували кверцетин по 1,0 грами 3 рази на добу всередину за 30 хвилин до їди, курсом 14 днів. 4-а підгрупа – 16 хворих, котрі крім базової терапії отримували протефлазід і кверцетин у вище означених дозах та курсах.

Всім хворим проводилося загальноклінічне, лабораторно-інструментальне обстеження, спірографія, яка здійснювалася за допомогою апарату „Spirosift-3000” (Японія). Проводили фібробронхоскопію за допомогою фібробронхоскопу „Olympus BF-20” (Японія) із одночасним взяттям бронхоальвеолярної рідини. Використовували імунофенотипування лімфоцитів методом непрямої імунофлуорисценції з використанням моноклональних антитіл [CD3+, CD4+, CD8+, CD24+, CD56+, CD150+, ІПО47+, СD95+(Fas/APO-I)]. Визначали лізоцим сироватки крові та бронхо-альвеолярного вмісту за методом О.В.Бухаріна (1974). Методом ІФА (аналізатор “StatFax 303 Plus”) за допомогою реагентів “ПроКон” (ТЗОВ “Протеїновий контур”, Росія) визначали ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІFN-γ та TNFα в супернатанті з лімфоцитів перифериійної крові. Рівень ІЛ-6 оцінювали у бронхо-альвеолярному вмісті. Визначення Ig А, М, G сироватки крові і sIgA бронхо-альвеолярного вмісту проводили за методом Mancini et al. в модифікації Е.Г. Ларенко і М.П. Кравченко (1990). Для оцінки поверхневоактивної фракції сурфактанта легень використовували метод Вільгельмі-Люгмера (1998). Статистичну обробку матеріалу здійснювали методами парної статистики, а також використовуючи метод відмінності, з використанням t-критерію Ст’юдента, кореляційного та дисперсного аналізу за допомогою ліцензійного пакету “ STATISTICA for Windows®”.

Результати власних досліджень та їх обговорення. В процесі виконання дослідження здійснено обстеження та лікування 243 хворих на хронічне обструктивне захворювання легень. Серед них чоловіків було 180 (74%) та жінок – 63 (26%). Максимальна захворюваність на дану недугу із супутньою детекцією Chlamydia рneumoniae - 32 випадки (44,4%) спостерігалася у віці 35-45 років, що є яскравим свідченням соціальної значущості досліджуваної проблеми. Із суб’єктивних проявів патології найчастіше зауважувався кашель. У 115 (47,5%) хворих наявним був сухий кашель, у решти – супроводжувався виділенням харкотиння. Окремо хочемо вказати, що при хронічному обструктивному захворюванні легень при детекції Chlamydia рneumoniae превалював сухий характер кашлю у 69,6%. Задишка в стані спокою відмічалася у 41 (56,5%) хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, а за фізичних навантажень – у 31 (43,5%). В інтактних стосовно хламідійної інфекції осіб задишку в стані спокою відмічали у 77 (45,1%) хворих, а за фізичних навантажень – у 94 (54,9%). Частими ознаками були й загальна слабкість, швидка втомлюваність, пітливість, що спостерігалося у 97,9% пацієнтів при детекції Chlamydia рneumoniae і вказує на вираженість інтоксикаційного синдрому. Менш частим були описані симптоми у хворих І групи. Коробковий відтінок та/чи притупленя перкуторного звуку зафіксовано у 144 (84,2%) пацієнтів у яких не виявлено присутності хламідій та у 59 (82,5%) осіб, де підтверджено Chlamydia рneumoniae. Ослаблене везикулярне дихання із жорстким відтінком вислуховувалося у 149 (87,1%), подовження фази видоху – у 146 (85,5%), а множинні сухі свистячі та дзижачі хрипи – у 169 (98,9%) пацієнтів І групи та відповідно у 64 (89,3%), 63 (87,1%) та 69 (96,2%) хворих ІІ групи, де було ідентифіковано Chlamydia рneumoniae. Встановлено, що для хворих І групи характерним є переважання помірного ступеня тяжкості патології, який виставлився у 57,3% випадків. Ідентифікація хламідій супроводжувалась наростанням тяжкості, підтвердженням чому є виставлення у 63,0% випадків тяжкого ступеня перебігу.

За даними рентгенографії для хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих хламідіями, частими ознаками були: дрібносітчатий пневмосклероз (89,1% пацієнтів ІІ групи та 78,3% хворих І групи), емфізематозні зміни легень (82,6% пацієнтів ІІ групи та 80,2% хворих І групи), перібронхіальний і прикореневий пневмосклероз (95,6% пацієнтів ІІ та 91,4% хворих І групи). При фібронбронхоскопії пацієнтам І групи переважно ідентифікувалося яскраво виражене катаральне запалення  - у 43,7% хворих та гнійне запалення у 29,4% обстежених. Інколи зустрічалося помірне катаральне запалення у 14,5% пацієнтів, структура слизової оболонки бронхів була близькою до нормальної – у 12,4% хворих. При наявності хламідійного інфікування виявлено найбільшу кількість хворих із вираженою катаральною формою запалення – 67,4%, тоді як суттєво зменшилася кількість осіб із гнійним запаленням – до 12,1% та хворих із помірним катаральним запаленням – 9,5% і нормальною структурою слизової оболонки бронхів – 5,2%. У ІІ групі встановлено у 5,8% обстежених атрофію слизової бронхів.

При функціональному обстеженні визначено типову ознаку даної патології – частково зворотню бронхообструкцію. У хворих найвірогіднішим було зниження МШВ₂₅, МШВ_50, МШВ₇₅ та ОФВ₁ відповідно в 1,78, 1,65, 1,32 та 1,39 рази (р<0,01) при відсутності хламідійного інфікування та в 1,76, 1,69, 1,23 та 1,44 рази (р<0,01) при виявленні Chlamydia рneumoniae. Зниження перших трьох показників засвідчило погіршення бронхіальної прохідності на рівні середніх і дрібних бронхів як при детекції хламідійного інфікування, так і при відсутності останнього. Цей факт підтвердило й зниження ОФВ₁. Зворотність вказаних параметрів при пробі з бронхолітиком не перевищувала 8-10%. Загальні значення ЖЄЛ були зменшені в 1,29 рази (р<0,05) у І групі дослідження та в 1,32 (р<0,05) рази серед пацієнтів, що склали ІІ групу дослідження. Найістотніші відмінності характерні для МШВ₅₀. Їхні числові дані були меншими при тяжкому перебігу даної патології у 1,86 та 1,75 (р<0,01) рази серед хворих, що склали відповідно І та ІІ групи. Залежності досліджуваних показників від наявності чи відсутності хламідійної інфекції нами не помічено. Аналізуючи порушення функції зовнішнього дихання, ми цілком погоджуємся із твердженням ряду авторів (Н.Р.Палеев, 2000; В.Т.Демидюк та співавт., 2003) про те, що вони залежать від ступеня тяжкості, а не від варіанту мікрофлори.

За результатами бактеріологічного дослідження харкотиння пацієнтів у 54,2% випадків виявлено 2-3 види мікроорганізмів одночасно, серед них переважно верифікували: S. pneumoniae – у 38,7% випадків при помірному ступені тяжкості та у 34,6% при тяжкому ступені; H. influenzae - у 25,2% випадків при помірному ступені тяжкості та у 29,6% при тяжкому. Значно рідше верифікувався S. aureus – у  13,2% випадків при помірному ступені тяжкості та у 17,1% при тяжкому ступені. Найбільш рідко ідентифікували Рs. auruginosa – у  12,5% випадків при помірному ступені тяжкості та лише у 8,4% при тяжкому ступені. Дослідження мікрофлори виявили, що при хламідійній присутності у хворих ІІ групи наявне переважання мікробних асоціацій (2-3 збудника) у 42 (58,7%) пацієнтів з перевагою умовно-патогенних форм. Для хворих І групи частішою була верифікація пневмококової та стафілококової мікрофлори. На наш погляд, переважання серед осіб ІІ групи мікробних асоціацій, пояснюється імуносупресивними впливами, які є притаманними хламідійній інфекції.

Аналіз результатів виявив достовірні зміни вмісту поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень при даному захворюванні відносно із даними у порівняно здорових осіб (10,56±0,68) мкмоль/л (р<0,05). В цілому у хворих на досліджувану патологію відзначалося зниження до (6,44±0,36) мкмоль/л (р<0,05) вмісту сурфактанта легень. Нами встановлено, що наростання тяжкості патології супроводжується дефіцитом - до (5,56±0,31) мкмоль/л (р<0,01) сурфактанта легень. Пояснення отриманих результатів вбачаємо в тому, що за умови наявності хламідій відбувається і кількісне, і якісне виснаження сурфактанта легень, а саме  клітинного компоненту - системи макрофагів, у яких за даними ряду авторів (А.М.Соловьев, 1996; И.И.Мавров, 2001) хламідія здатна персистувати й розмножуватися.

Результати наших досліджень підтвердили визначальну роль імунних порушень у перебігу та прогресуванні хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae. Зокрема, оцінюючи наші дані стосовно субпопуляцій лімфоцитів периферійної крові у хворих ІІ групи дослідження, ми отримали співзвучні результати із повідомленнями низки авторів (Е.И.Шмелев, 2001; В.Т.Демидюк та співав., 2003; С.В.Давыдченко и соавт., 2003; К.Ф.Чернушенко, 2004) стосовно змін у Т-системі імунної відповіді. Разом з тим, наші дослідження суперечать думці окремих авторів (П.Ф.Дудка і співавт., 2003) про інертність Т-опосередкованої ланки імунітету при вказаній патології. Зокрема ми, як і В.В.Родіонова (2002), зафіксували пригнічення функції імунного нагляду зі сторони кілерної фракції лімфоцитів (CD56+) до (17,05±1,23)% у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, яке ще більше (p<0,05) поглибилося – (14,52±1,38)% за умови детекції хламідіозу. Проте, ми не погоджуємося із даними М.А. Гомберга та співавторів (1996), у роботах яких не виявлено суттєвої різниці між вмістом Т-хелперів, Т-супресорів, загальних В-лімфоцитів при патології, зумовленій персистенцію хламідійної інфекції. Наші дослідження встановили розвиток більш вираженого дефіциту Т-хелперів (CD4+) до (35,28±1,93)% (p<0,01) у хворих ІІ групи, порівняно із відсутністю Chlamydia рneumoniae. У процесі вивчення динаміки супресорної ланки лімфоцитів периферійної крові (CD8+) отримані результати, які свідчать про депресію до (34,14±2,45)% (p<0,01) даної субпопуляції клітин у хворих ІІ групи дослідження та, навпаки, їх збільшення в 1,2 рази (p<0,05) до (38,12±2,33)% за умови відсутності хламідій. Наші дослідження перегукуються із висновками інших науковців (М.А.Гомберг и соавт., 1996), котрі, як і ми, не спостерігали патологічних зсувів у спектрі загальних Т-лімфоцитів (CD3+) при детекції хламідійного інфікування. Нами зафіксоване збільшення вмісту активованих Т-лімфоцитів у 1,2 рази (p<0,01) до (14,82±1,18)% при хронічному обструктивному захворюванні легень, яке переходить у депресію до (9,04±0,98)% (зменшення в 1,4 раза (p<0,05)) даної субпопуляції клітин за умови верифікації Chlamydia рneumoniae, що вказує на значні розлади в системі Т-клітинної імунної відповіді. На відміну від ряду авторів (О.И.Король, 1990; С.Н.Теплова, 1997) нами не спостерігалося ні нормального стану В-лімфоцитзалежних імунних реакцій, ні їх гіперреактивності. Проте встановлено зменшення до (14,25±1,38)% (р<0,05) вмісту загальних В-лімфоцитів (СD24+) при хламідійному інфікуванні на тлі близьких до норми значень даної лімфоцитарної субпопуляції при відсутності Chlamydia рneumoniae, яке корелювало (r=0,57, р<0,05) із наростанням дефіциту до (5,57±0,46)% (р<0,01) активованих В-лімфоцитів (CD150+) за детекції хламідіозу. Окрім цього, аналіз результатів дослідження виявив достовірне збільшення (p<0,05) експресії СD95+(Fas/APO-I) на лімфоцитах у хворих обидвох груп дослідження, порівняно із даними контролю. Проте, рівень СD95+(Fas/APO-I) при ідентифікації хламідій був у 2,1 рази вищим ніж при їх відсутності й становив (6,87±0,31)% проти - (3,25±0,14)% (p<0,05).

Вивчення змін субпопуляцій лімфоцитів показало, що у всіх обстежених, незалежно від клінічного стану, відзначалося зменшення Т-хелперних, Т-супресорних, NK фракцій клітин, а також депресії активованих Т- і В-лімфоцитів (р<0,05). Вказані зміни спостерігалися на фоні близьких до значень у здорових рівнів загальних Т- і В-лімфоцитів. При цьому для помірного ступеня тяжкості патології кількість CD4+ (34,12±2,22)%, CD8+ (36,45±2,15)%, CD56+ (15,23±1,02)%, ІПО47+ (15,76±1,53)%, CD150+ (6,47±0,21)% знижувалася менше, ніж при тяжких формах патології. Близькими до норми у даної групи обстеження залишалися субпопуляції CD3+ (71,32±4,82)% та CD24+(15,17±1,04)% клітин. У крові пацієнтів із тяжким перебігом - особливо різкою була депресія величин Т-хелперів – до (31,67±2,38)%, активованих Т- до (8,28±0,84)% (р<0,01) і В-лімфоцитів до (4,96±0,12)% та NK до (12,93±1,48)% (р<0,05), що можна пояснити виснаженням процесів кооперації лімфоцитарних субпопуляцій через надмірне антигенне навантаження, спричинене тривалою присутністю Chlamydia рneumoniae. Особливу увагу привертає збільшення CD95+лімфоцитів у периферійної крові до (6,87±0,31)% (р<0,01) у хворих ІІ групи. Встановлено, що наростання ступеня тяжкості патології супроводжується збільшенням CD95+лімфоцитів: до (5,12±0,42)% (р<0,01) при помірному та до (7,03±0,56)% (р<0,01) при тяжкому. Враховуючи, що для Fas/Fas-L системи не відомо інших функцій, крім активації апоптозу (S.Nagata et al., 2003), отримані дані вказують на наростання останнього при хламідіозі у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та при збільшенні тяжкості патології.

Роботами низки авторів (A.J.Meulenbrock et al., 1996; J.Bousgnet et al., 1998) доведено, що показником функціонального стану В-лімфоцитів є вміст у біологічних рідинах імуноглобулінів і власне тому, на фоні встановленої нами депресії вмісту загальних та, особливо, активованих В-лімфоцитів, логічною ланкою постають виявлені нами зміни спектру імуноглобулінів сироватки крові та бронхо-альвеолярного вмісту у хворих ІІ групи дослідження. Так, зміни характеризувалися збільшенням вмісту IgА до (2,75±0,33) г/л (р<0,01), при зменшенні рівнів IgМ до (1,14±0,08) г/л,  IgG до (10,37±1,12) г/л (р<0,05), причому дані зміни мали тенденцію до наростання за умови збільшення ступені тяжкості патологічного процесу. Нами зафіксовано зменшення в 1,3 рази до (1,31±0,09) г/л (р<0,02) рівня sIgA у бронхо-альвеолярному вмісті, порівняно із даними І групи дослідження. Зміни спектру імуноглобулінів у залежності від ступеня тяжкості ХОЗЛ при хламідійній присутності показали, що у всіх обстежених, залежно від тяжкості патології, фіксувалося наростання ознак вторинного імунодефіциту, який проявлявся зменшенням в 1,2 рази (р<0,05) IgM, в 1,3 рази (р<0,05) - IgG та в 1,2 раза (р<0,01) - sIgA. Особливо хочемо вказати, що дефіцит sIgA у бронхо-альвеолярному вмісті корелював із тяжкістю патології, активацією апоптозу лімфоцитів периферійної крові (r=0,71; р<0,05).

Ми розділяємо думку О.Ф.Возіанова (1998), Є.М.Нейка та співавт. (2000) стосовно того, що клітинна взаємодія при імунній відповіді ґрунтується на системі цитокінів. Верифікація хламідіозу при досліджуваній патології характеризується, достовірним підвищенням (р<0,05) ІЛ-1β до (57,14±3,15) пг/10⁶ клітин та TNFα до (143,03±10,22) пг/10⁶ клітин (р<0,05) у лімфоцитарному пулі. На наявність високих рівнів ТNFα у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень при розвитку вторинних бронхоектазів вказують і дослідження Ю.М.Калініченка та співавт. (2004). Нами доповнені ці результати виявленими змінами в цитокіновому профілі при хронічному обструктивному захворюванні легень в осіб, інфікованих Chlamydia рneumoniae,  в залежності від ступеня тяжкості. Виявлені у хворих ІІ групи дослідження зміни даних трансмітерів розцінені як негативні, адже відомим є факт (W.Gombert et al., 1996; Н.М.Шуба, 2003), що надмірна кількість ТNFα, опосередковано через ІЛ-1β, активує проліферацію клітин сполучної тканини, сприяючи фіброзу.

Встановлено, що хронічне обструктивне захворювання легень характеризується  тенденцією до збільшення рівня IFN-γ у лімфоцитарному пулі до (4,48±0,27) пг/10⁶ клітин (р<0,05). Згідно з проведеними дослідженнями у хворих ІІ групи, навпаки, показовим є дефіцит IFN-γ до (1,34±0,18) пг/10⁶ клітин порівняно із значеннями у осіб контрольної групи (р<0,05). Адже відомо (Е.Е.Брагина и соавт., 1998; В.М.Гранитов, 2000), що тривала дія низьких рівнів IFN-γ на епітеліальні клітини призводить до активації синтезу індоламіну, фермента, що запускає кисень- і NADPH+H-залежний феніл-кінуреніновий цикл деградації триптофану, виснаження внутрішньоклітинного пулу якого викликає стрес-реакцію, наслідком якої є формування патологічних форм хламідій та їх антибіотикорезистентність. Роботами В.М. Гранитова (2000) та ряду інших науковців (Y.J.Eguchi et al., 1997; E.Blalock, 2004) чітко висвітлений факт, що високі рівні IFN-γ стимулюють так звані "непрофесійні фагоцити" - фібробласти та епітеліальні клітини, що, у свою чергу, веде до зростання адгезивної здатності мембран неуражених клітин і прискорення їх альтерації з формуванням наступного замкненого патологічного кола поширення інфекції. На нашу думку, наведений механізм є однією із ключових ланок впливу на генерацію збільшення тяжкості хронічного обструктивного захворювання легень.

Ми, як і ряд дослідників (Ф.Л.Ершов и соавт., 1996), дотримуємось думки, що недостатність рівнів IFN-γ відображається депресією гуморальної ланки імунної відповіді та гальмуванням синтезу ІЛ-1β, ІЛ-2. Доказом цього твердження є описані нами вище зміни структури імуноглобулінів периферійної крові та бронхо-альвеолярного вмісту. Згідно з проведеним  аналізом рівнів ІЛ-2, з’ясовано,  що  його вміст, як і вміст ІЛ-4 при верифікації Chlamydia рneumoniae був достовірно нижчим (р<0,05): відповідно (101,42±5,83) пг/10⁶ клітин та  (8,14±0,92) пг/10⁶ клітин аналогічних показників у І групі дослідження. Слід  особливо підкреслити, що характерною ознакою хламідійного інфікування у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень було різке наростання (у 2,6 раза) титрів ІЛ-6 у бронхоальвеолярному вмісті: даний показник  за  умови відсутності хламідій склав на момент госпіталізації – (73,18±6,13) пг/мл, а при верифікації хламідійної інфекції – (195,34±10,54) пг/мл (р<0,05). Значущою ознакою є поглиблення дефіциту IFN-γ, яке наростало при збільшенні тяжкості патології в хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, набуваючи мінімальних величин (1,16±0,13) пг/10⁶ клітин, при тяжкому перебігу захворювання (p<0,05). Показовим було вагоме наростання рівня ІЛ-6 при тяжкому ступені до (218,21±12,72) пг/мл у бронхо-альвеолярному вмісті, яке корелювало із дефіцитом лізоциму (r=-0,67; р<0,05) та зменшенням вмісту поверхнево-активної фракції ССЛ  (r =-0,81; р<0,05).

Формулюючи концепцію перебігу й прогресування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, ми стверджуємо, що при хламідійній інфекції провідна роль належить Т-хелперам. На наш погляд, поетапність взаємодії хламідійних агентів із імунокомпетентними клітинами можна розглянути в наступному порядку. Під впливом антигенів епітеліальні клітини синтезують IFN-γ, який переважно активує імунну відповідь, опосередковану Т-лімфоцитами-хелперами І типу (I.Roitt, 1998; А.Ф.Возианов и соавт., 2000). Паралельно збудники захоплюються антигенпрезентуючими клітинами. Після поглинання бактерій антиген-презентуючі клітини починають синтезувати IЛ-1β, TNF, IЛ-12 (D.Miller, 1997). Внаслідок дії IЛ-1β, забезпечується клітинна ланка імунної відповіді при хламідійній інфекції; іде диференціювання попередників Th₀-лімфоцитів у Тh І типу (В.М.Гранитов, 2000). Останні  продукують IЛ-2, який сприяє дозріванню СD8+ лімфоцитів,  активації  NK  (неспецифічна  ланка  захисту)  та  проліферації  Th₀ (J.E.Vries, 2005). Т-лімфоцити-хелпери І типу через IFN-γ діють також і на пошкоджені соматичні клітини та антиген-презентуючі клітини. Таким чином  відбувається активація NO-синтетази та утворення вільного NO, який максимально сприяє цитолізу хламідійних агентів та має виражений вазидилатуючий та імуномодулюючий ефекти (J.F.Turrens et al., 1999). При достатньому рівні IFN-γ, збудник руйнується, пошкоджені клітини зазнають апоптозу і настає одужання.

При оцінці розладів локального захисного бар’єру нами встановлено, що в інтактних стосовно Chlamydia рneumoniae хворих рівень лізоциму сироватки крові був достовірно знижений до (7,5±0,4) мг/мл (р<0,05) у порівнянні з практично здоровими ообами. Більша депресія лізоциму в сироватці крові до (5,1±0,7) мг/мл зафіксована за умови хламідіозу (р<0,05). Ще різкіше зменшення лізоциму виявлено при дослідженні бронхо-альвеолярного вмісту: за умови ідентифікації Chlamydia рneumoniae рівень лізоциму становив (4,4±0,3) мг/мл, а в інтактних стосовно хламідійного інфікування осіб - (7,8±0,7) мг/мл, при даних у ПЗО (11,9±0,5) мг/мл (р<0,05). Одночасно нами встановлено, що дефіцит лізоциму і в сироватці крові, і у бронхоальвеолярному вмісті залежав від ступеня тяжкості.

Наведені вище патогенетичні ланки досліджуваної патології зумовлюють необхідність ліквідації не лише інфекції, але й корекції імунітету, відновлення рівноваги локального бронхо-пульмонального захисту та сурфактанта легень. Для посилення впливу на перелічені ланки нас зацікавили препарати протефлазід (НВК „Екофарм”, Київ, Україна) та кверцетин (“Гранули кверцетину”, Борщагівський хімфармзавод, Україна), внаслідок характерних для них протизапальній, антиоксидантній та імуномодулюючій діям.

Застосування загальноприйнятих схем терапії у 20 хворих 1-ої підгрупи сприяло певній клінічній ефективності лікування. Так, вже на кінець першого тижня відзначалося зниження температури тіла, зникали озноби. Проте у 6 (30,0%) хворих 1-ої підгрупи температура зберігалася на високих цифрах. До 8-10 дня лікування в усіх хворих зникало виділення слизисто-гнійного харкотиння. Але, слід відзначити, що кашель або покашлювання, більше вранці та ввечері зберігалися до 14-18 дня лікування у 12 (60,0%) хворих 1-ої підгрупи. Фізикальні зміни (ослаблення дихальних шумів, подовження фази видоху, наявність поодиноких сухих свистячих та дзижачих хрипів) зберігалися до 14-18 дня лікування у 15 (75,0%) з 20 обстежених даної підгрупи дослідження. Для 1-ої підгрупи було характерним збереження задишки при фізичних навантаженнях у 13 (65,5%) хворих протягом 14-18 днів від початку лікування, а у 11 (55,5%) хворих вона зберігалася і після його завершення. В процесі проведення досліджень ми константували збільшення показників ОФВ₁: в середньому зріс на 14,2%, МШВ₂₅ – на 7,5%, МШВ₅₀ – на 17,4%, МШВ₇₅ – на 15,3% (р<0,01), порівняно із аналогічними даними до початку лікування пацієнтів 1-ої підгрупи дослідження. Як ми бачимо, застосування базових традиційних схем медикаментозної корекції виявилося лише відносно ефективним при лікуванні досліджуваної патології в осіб, інфікованих Chlamydia рneumoniae. У цілому наведені власні дані дослідження співпадають із результатами, отриманими іншими дослідниками (В.В.Родионова, 2002; В.Т.Демидюк та співавт., 2003; А.С.Сенаторов и соавт., 2003), і свідчать про недостатню ефективність традиційної базової терапії. Застосування комплексної терапії, до складу якої входив препарат протефлазід (2-а підгрупа дослідження) та кверцетин (3-а підгрупа дослідження), дозволило досягти наступних клінічних результатів. Уже на 4-5 добу від початку лікування нормалізувалася температура тіла. Лише у 2 (11,1%) хворих 2-ої та 4 (22,2%) – 3-ої підгруп дослідження температура зберігалася на рівні 37-38°C. Хочемо зазначити, що до 7 доби від початку лікування у 8 (44,4%) хворих 2-ої та 7 (38,9%) – 3-ої підгруп сухий кашель змінювався на продуктивний із виділенням харкотиння серозно-слизового характеру, а у 6 (33,3%) та 5 (27,8%) відповідно – минав повністю. Окрім цього на 8-10 добу лікування покращувався загальний стан пацієнтів, про що свідчили поява апетиту, підвищення загальної активності. Швидка втомлюваність та пітливість зберігалися відповідно у 4 (22,2%) хворих 2-ї та 7 (38,9%) –3-ї підгруп. Аналіз гемограми на 7 добу від початку лікування засвідчив збереження запально-інтоксикаційного синдрому лише в 2 (11,1%) хворих 2-ї та 3 (16,7%) – 3-ї підгруп дослідження. Причому, необхідно вказати, що у порівнянні із 1-ю підгрупою, ми не фіксували у хворих 2-ї та 3-ї підгруп виражених зсувів у бік лейкопенії з відносним лімфоцитозом. На відміну від хворих 1-ї підгрупи, на 7 день ми спостерігали збільшення показників ШОЕ вище 15 мм/год тільки у 4 (22,2%) хворих 2-ї та 6 (27,8%) – 3-ї підгруп дослідження. Фізикальні зміни при обстеженні пацієнтів (ослаблення дихальних шумів, подовження фази видоху, наявність поодиноких сухих свистячих та дзижачих хрипів) зберігалися до 10-12 дня лікування у 9 (50,0%) хворих 2-ї та 12 (66,7%) – 3-ї підгруп дослідження. У  10 (55,6%) хворих 2-ї та 13 (72,2%) –3-ї підгруп на 14-18 добу лікування зберігалася задишка при фізичних навантаженнях, а у 9 (50,0%) хворих 2-ї та 11 (61,1%) – 3-ї підгруп дослідження цей симптом залишався й після лікування, що свідчило про необхідність постійної медикаментозної корекції. Оцінюючи дані спірограм ми зафіксували збільшення показників ОФВ₁ на 17,5% у осіб 2-ї підгрупи дослідження та на 7,9% у хворих 3-ї підгрупи (р<0,01); МШВ₂₅ – на 14,8% у пацієнтів 2-ї підгрупи дослідження та на 11,8% у осіб 3-ї підгрупи дослідження (р<0,01); МШВ₅₀ – на 26,3% та на 23,5% у відповідних контингентів обстежених 2-ї та 3-ї підгрупи (р<0,01); МШВ₇₅ – на 19,7% у хворих 2-ї підгрупи та на 16,9% у осіб 3-ї підгрупи (р<0,01), порівняно із аналогічними даними до лікування.

Отримані нами результати свідчать про вищу активність комплексного лікування досліджуваної патології із використанням препаратів протефлазид та кверцетин у співставленні із ефектом базової терапії. Проте максимально позитивний ефект ми отримали при лікуванні хворих 4-ї підгрупи, де у комплексній терапії застосовано поєднане використання і протефлазиду, і кверцетину. Так у більшості хворих 4-ї підгрупи вже на 4-5 день лікування спостерігалося суттєве зниження чи нормалізація температури тіла, зникали озноби. Тільки у 1 пацієнта даної підгрупи температура зберігалася на рівні 37,5-38°C. Станом на 7-10 добу в 13 (81,3%) хворих суттєво зменшився кашель, а мокрота виділялася лише в ранішні години і мала слизистий характер. Проте, кашель, особливо при зміні положенні тіла та форсованому диханні, зберігався у 5 (31,3%) хворих 4-ї підгрупи до 18-21 дня лікування. Фізикальні зміни при обстеженні пацієнтів (ослаблення дихальних шумів, подовження фази видоху, наявність поодиноких сухих свистячих та дзижачих хрипів) зберігалися до 10-12 дня лікування у 7 (43,7%) хворих. У  8 (50,0%) хворих даної підгрупи на 14-18 добу лікування зберігалася задишка при фізичних навантаженнях, а у 7 (43,7%) хворих цей симптом залишався й  після лікування, що свідчило про збереження легеневої недостатності. Проведені спірометричні дослідження підтвердили, як і в решти підгруп, достовірність факту малозворотніх порушень зовнішнього дихання за обструктивним типом. Нами відзначено збільшення показників ОФВ₁ в 1,21 раз (р<0,01), МШВ₂₅ – у 1,13 раз (р<0,01),  МШВ₅₀ – у 1,22 раз (р<0,01),  МШВ₇₅ – у 1,29 рази (р<0,01) та індекса Тіффно в 1,15 раз (р<0,05).

Одним із найважливіших критеріїв якості терапії при хламідійній інфекції є оцінка елімінації збудника з організму. Нами встановлено, що мінімальною була елімінація збудника в пацієнтів 1-ї підгрупи. У них на 28 день лікування полімеразна ланцюгової реакції дала позитивний результат у 7 (35,0%) обстежених, а через місяць її результати залишалися позитивними у 5 (25,0%) випадках. При порівнянні ефективності терапії в хворих 2-ї і 3-ї підгруп необхідно відзначити більший вплив на видалення хламідій з організму, так на час завершення лікування позитивними результати полімеразної ланцюгової реакції були у 4 (22,2%) обстежених 2-ї та у 5 (27,8%) осіб, котрі належали до 3-ї підгрупи. Через місяць позитивними залишились результати вже тільки у 2 (11,1%) осіб 2-ї та 4 (22,2%) - 3-ї підгруп дослідження. Проте, максимальний ефект отримали за умови використання і протефлазиду і кверцетину. Таке лікування дало можливість констатувати найнижчий серед усіх підгруп рівень позитивних результатів полімеразної ланцюгової реакції: на час завершення лікування – 2 (12,5%), а через місяць лише – 1 (6,25%) випадок.

Отримані позитивні клінічні результати від застосування протефлазиду та кверцетину в комплексному лікуванні досліджуваної патології, підтверджуються й даними ряду науковців (Л.Т.Малая и соавт., 1990; Т.А.Трибрат., 1997; І.К.Хаєцький та співавт., 2002; О.В.Ромащенко та співавт., 2002; Ю.Н.Гурженко, 2003), котрі використовували вказані засоби при лікуванні кардіологічної, онкологічної, акушерсько-гінекологічної  патології. Проте, ми не погоджуємося із думкою деяких авторів (L.E.Silva et al., 1998; Ю.Н.Гурженко, 2003) про те, що отримані сприятливі результати використання протефлазиду забезпечуються лише безпосереднім впливом на модуляцію вторинного імунодефіцитного стану, а кверцетину - на процеси пероксидації. На наш погляд, більш імовірним є реалізація дії даних препаратів через низку патогенетичних механізмів, що й стало обґрунтуванням вивчення їх впливу на сурфактантну, імунну системи та захисний бар’єр респіраторного тракту.

При контрольному обстеженні хворих на 28 день лікування нами зафіксована незначна позитивна динаміка рівнів CD4+ (до 35,23±2,48%, р<0,05), CD56+ (NK) (до 16,61±4,52%, р<0,05), ІПО47+ (HLA-DR+) (до 10,16±0,75%, р<0,05), проте їхні величини залишалися ще далекими від аналогічних у осіб контрольної групи. Слід зауважити, що в процесі дослідження 1-ї підгрупи нами відзначено поглиблення депресії рівнів загальних Т- (CD3+) (до 65,71±4,09%, р<0,05) і В-лімфоцитів CD24+ (до 12,01±1,33%, р<0,05), а також – активованих В-лімфоцитів CD150+ (до 4,35±0,22%, р<0,01) та інертність CD8+лімфоцитів (до 32,44±2,15%, р<0,05). Зафіксовані зміни корелювали із збільшенням CD95+клітин (до 7,13±0,66%, р<0,01), що є промінентним свідченням недостатньої ефективності базової терапії.

Встановлені зміни лімфоцитарного спектру опосередковано підтверджуються і дослідженнями впливу базової терапії на цитокінову мережу. Зокрема, нами відзначено наближення до норми ІЛ-1β (до 43,78±4,17 пг/10⁶ клітин, р<0,05), ІЛ-2 (до 121,18±9,26 пг/10⁶ клітин, р<0,05), TNFα (до 129,14±10,32 пг/10⁶ клітин, р<0,05), ІЛ-6 у лімфоцитарному пулі (до 45,41±3,87 пг/10⁶ клітин, р<0,05) та ІЛ-6 у бронхо-альвеолярному вмісті (до 118,52±9,27 пг/мл, р<0,05). Проте рівні даних трансмітерів продовжували залишатись у кілька разів вищими (р<0,05), а стосовно ІЛ-2 – нижчим (р<0,05), від рівнів аналогічних показників у практично здорових осіб. Що стосується торпідності динаміки ІЛ-6 у лімфоцитарному пулі, а особливо, в бронхо-альвеолярному вмісті, то даний процес може бути пояснений переактивацією локальних макрофагальних клітин в умовах тривалого перевантаження антигеними стимулами хламідій, що знаходить своє підтвердження у встановленій депресії (до 32,44±2,15%, р<0,05) CD8+ лімфоцитів. На подібні порушення вказується у працях К.Ф.Чернушенко та співавт. (2002, 2004), присвячених проблемі імунних порушень при захворюваннях легень. Більш  виражену  позитивну  динаміку  при  базовій терапії мала величина ІЛ-4, яка на момент завершення лікування зросла в 1,3 рази (до 10,48±0,96 пг/10⁶ клітин, р<0,05), що до певної міри є свідченням позитивного впливу  проведеної терапії на процес переходу загальних В-лімфоцитів у популяцію CD150+ клітин (активовані В-лімфоцити) з подальшою поліклоновою активацію синтезу імуноглобулінів плазмоцитами. Висвітлені нами припущення щодо даного аспекту знайшли підтвердження при аналізі на момент завершення лікування рівнів Ig у сироватці пацієнтів 1-ї підгрупи, де встановлено достовірне підвищення титрів IgG (р<0,05) та IgM (р<0,02). У процесі проведення базової терапії хворих 1-ї підгрупи відзначено торпідність до лікування рівня ІFN-γ. Дослідження впливу загальноприйнятих терапевтичних схем на місцеву бар’єрну функцію слизових респіраторного тракту показало незначну дієвість даних методик лікування стосовно відновлення рівнів лізоциму (до 7,9±0,6 мг/мл, р<0,01) та sIgA (до 1,16±0,08 г/л, р>0,05) в бронхо-альвеолярному вмісті, що відповідає результатам досліджень Ю.М.Калініченка та співавторів (2004), проведених при лікуванні хронічного обструктивного бронхіту. Аналіз даних свідчить, що у хворих 1-ї підгрупи у процесі терапії не спостерігається відновлення системи сурфактанта легень до рівнів контролю, її вміст зріс лише до (7,85±0,47) мкмоль/л, (р<0,05). Модифікація базової терапії шляхом призначення кверцетину в комплекс лікування хворих 3-ї підгрупи призвела на час її завершення до позитивних змін рівня оцінюваних лімфоцитарних субпопуляцій: CD4+ (до 40,78±2,85%, р<0,05), CD8+ (до 35,96±2,14%, р<0,05), CD56+ (до 16,87±1,41%, р<0,05), ІПО47+ (до 10,75±0,49%, р<0,05), проте їх значення були ще на 20-30% відхиленими від норми. Слід зауважити, що в процесі дослідження 3-ї підгрупи відзначено зростання і рівнів загальних Т-(CD3+) (до 67,11±3,21%, р<0,05) і В-лімфоцитів (CD24+) (до 14,53±1,41%, р<0,05), а також – активованих В-лімфоцитів (CD150+) (до 6,37±0,39%, р<0,05), на відміну від поглиблення депресії їх рівнів у 1-ї підгрупи. Описані зміни супроводжувалися гальмуванням апоптозу лімфоцитів крові (до 4,02±0,25%, р<0,01), чого ми не спостерігали при лікуванні за базовими схемами.

Позитивні зміни субпопуляційного вмісту лімфоцитів знайшли своє відображення в результатах вивчення впливу комплексної терапії із використанням кверцетину на цитокінову мережу. Так нами зафіксована достовірна динаміка в напрямку до нормалізації рівнів ІЛ-1β (до 41,04±3,25 пг/10⁶ клітин, р<0,01), ІЛ-2 (до 134,25±11,62 пг/10⁶ клітин, р<0,01), TNFα (до 126,81±11,62 пг/10⁶ клітин, р<0,02), яка була значно вираженішою, ніж у обстежуваних 1-ї підгрупи дослідження. Показовим у ефективності запропонованої схеми лікування було достовірне зменшення в 2,7 рази (до 25,28±1,95 пг/10⁶ клітин, р<0,01) рівнів ІЛ-6 у лімфоцитарному пулі  та - в 1,8 рази (до 108,17±8,46 пг/мл, р<0,05) у бронхо-альвеолярному вмісті. Дискусійними є отримані нами результати щодо ІЛ-4, рівень якого при контрольному визначенні склав (12,54±1,17) пг/10⁶ клітин, що було близьким до ефективності базової терапії. Проте пояснення, можливо, ґрунтується на здатності кверцетину шляхом реактивації фагоцитарної активності макрофагів та стимуляції NK призводити до збільшення рівнів ІFN-γ (2,96±0,25 пг/10⁶ клітин, р<0,05), що власне нами й зафіксовано на час завершення лікування у 3-ій підгрупі дослідження. Наслідком даних процесів була стимуляція гуморальної ланки імунної відповіді посередництвом ІЛ-1β, ІЛ-2 та синтезу імуноглобулінів, підтвердженням чого є виявлене нами збільшення рівнів IgG, IgM  у сироватці крові, порівняно із хворими, що отримували лише базову терапію.

У процесі проведення лікування у хворих 3-ї підгрупи нами відзначено достатньо виражену позитивну динаміку лізоциму у сироватці крові: до початку лікування цей рівень становив (5,3±0,4) мг/мл, а на момент його завершення - (7,7±0,5) мг/мл (p<0,05); хоча вони й не були рівними величинам у ПЗО (9,2±0,8) мг/мл. Вище наведені дані можна пояснити здатністю кверцетину до реактивації фагоцитарної активності, що сприяє вираженому цитолізу Chlamydia рneumoniae, а наслідком - було розвантаження нейтрофілів та збільшення ними синтезу лізоциму. Нами доведено дієвість запропонованої схеми щодо відновлення рівнів лізоциму та sIgA в бронхо-альвеолярному вмісті. Так до початку лікування рівень лізоциму становив (5,1±0,3) мг/мл, а при його завершенні він зріс в 1,7 рази (p<0,01). Рівень sIgA на початку лікування склав (1,30±0,10) г/л, а на момент завершення терапії - (1,64±0,18) г/л, проте це залишалося в 1,3 раз менше (p<0,05) аналогічного показника у ПЗО. Використання препарату кверцетин призводило й до істотного відновлення системи сурфактанта легень (р<0,05) на час завершення терапії, який склав (8,05±0,19) мкмоль/л, при даних у групі контролю (10,56±0,68) мкмоль/л. На нашу думку, відновленню даного параметра сприяють обговорені вище антиоксидантний та протизапальний ефекти кверцетину - шляхом інгібування процесів ПОЛ та завершеного фагоцитозу хламідійних агентів, що вивільняє й спрямовує альвеолярні макрофаги на відновлення пошкоджених та відпрацьованих структур сурфактанта.

Разом з тим, досліджувані параметри імунологічних показників, факторів епітеліального бар’єру респіраторного тракту під впливом лікування з використанням кверцетину були нижчими від нормальних значень, що обґрунтовувало необхідність додаткової корекції патогенетичних ланок досліджуваної патології протефлазидом. Тому 18 хворим 2-ї та 16 пацієнтам 4-ї підгруп на фоні вживання кверцетину в комплексну терапію включено призначення протефлазіду. Первинним ефектом дії препарату є здатність пригнічувати ДНК-полімеразу в клітинах інфікованих вірусами (Н.В.Несторова і співавт., 2002). Але нас насамперед цікавила властивість протефлазиду, центробіжним механізмом дії спрямованим на систему ендогенних інтерферонів, відновлювати активність клітин макрофагального ряду з наступною модуляцією стану клітинного імунітету та запуску репаративно-регенераторних процесів (М.П.Завелевич і співавт., 2002; І.К.Хаєцький і співавт., 2002; Ю.Н.Гурженко, 2003). Власне тому, здатність протефлазіду до потенціації антимікробної інтерферонопосередкованої дії має неабияку вагу для посилення етіотропної терапії хламідіозу у хворих на досліджувану патологію. Призначення протефлазиду сприяло позитивному модулюючому впливу на субпопуляції лімфоцитів, інтерлейкінів, імуноглобулінів та лізоциму, порівняно із результатами  лікування в 1-ій та 3-ій підгрупах дослідження. Так нами констатовано виражену тенденцію до нормалізації CD4+ (до 41,35±3,22%, р<0,05), CD8+ (до 32,57±2,16%, р<0,05), CD56+ (до 18,07±0,64%, р<0,05), ІПО47+ (до 11,32±0,65%, р<0,05), CD3+ (до 69,05±3,12%, р<0,05), CD24+ (до 15,08±1,54%, р<0,05) та CD150+ (до 6,86±0,45%, р<0,01) на час повторного обстеження пацієнтів 2-ї підгрупи. Проте, найбільш показовим був вплив використання протефлазиду на вміст Т-супресорних клітин та загальних В-лімфоцитів. Наслідком збільшення CD8+клітин є покращення розпізнавання хламідійного HLA I фрагмента, а наростання CD24+ лімфоцитів свідчить про нормалізацію гуморальної ланки імунної відповіді. Нами відзначено наближення до значень ПЗО ІЛ-1β (до 35,22±2,89 пг/10⁶ клітин, р<0,05), ІFN-γ (до 3,65±0,28 пг/10⁶ клітин, р<0,01), TNFα (до 112,37±11,75 пг/10⁶ клітин, р<0,05), ІЛ-6 у лімфоцитарному пулі (до 16,74±1,08 пг/10⁶ клітин, р<0,05) та ІЛ-6 у бронхо-альвеолярному вмісті (до 55,66±4,52 пг/мл, р<0,05). В той же час ІЛ-2 та ІЛ-4 – практично набули значень норми. Отримані результати перегукуються із дослідженнями інших авторів (О.В.Ромащенко та співавт., 2002, 2003), які отримали схожі ефекти від застосування протефлазіду при лікуванні гінекологічної патології.

Нормалізація вмісту CD24+ та CD150+ і відновлення ІЛ-4 (до 13,25±1,02 пг/10⁶ клітин, р<0,05) під впливом застосування протефлазіду призводять до поліклонової активації синтезу імуноглобулінів плазмоцитами, що, при аналізі на час завершення лікування рівнів імуноглобулінів у крові пацієнтів 2-ї підгрупи, відображалося тенденцією до нормалізації рівнів IgG (14,13±1,27 г/л, р<0,05), ІgA (2,66±0,14 г/л, р<0,01), IgM (1,61±0,19 г/л, р<0,01) у сироватці крові та sІgA (1,79±0,14 г/л, р<0,01) бронхо-альвеолярного вмісту. Виражене наростання лізоциму сироватки крові (до 8,5±0,6 мг/мл, p<0,01) та бронхо-альвеолярного вмісту (до 10,2±0,8 мг/мл, p<0,01), порівняно із значеннями обстежених 1-ї та 3-ї підгруп, свідчить про відновлення під впливом протефлазіду функціональних ресурсів фагоцитуючих клітин.

За умови використання протефлазіду в комплексному лікуванні хворих 2-ї підгрупи дослідження спостерігалася виражена компенсація поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 9,16±0,34 мкмоль/л, р<0,05), проти показників у групі порівняння. Проте, найбільш ефективним було поєднане призначення протефлазіду та кверцетину в комплексній терапії хворих 4-ї підгрупи дослідження. Так до початку лікування рівень досліджуваного параметра у пацієнтів вказаної підгрупи становив (5,78±0,47) мкмоль/л, а при визначенні на момент його завершення він, зрісши в 1,6 рази (p<0,05), склав (9,54±0,55) мкмоль/л.

Описані вище зміни характеризують ефективність використання протефлазіду в комплексному лікуванні хворих на хронічне обструктивне захворювання легень за умови детекції Chlamydia рneumoniae. Проте, максимально  виражений ефект щодо нормалізації лімфоцитарних субпопуляцій, цитокінового каскаду, локального епітеліального бар’єра слизових оболонок респіраторного тракту, сурфактантної систем нами отримано при поєднаному використанні протефлазиду та кверцетину. Хочемо виокремити найголовніші механізми дії протефлазіду та кверцетину в комплексному лікуванні даної патології. Відновлення вказаними середниками величин IFN-γ до (4,04±0,18) пг/10⁶ клітин (p<0,01) запобігає стимуляції так званих "непрофесійних фагоцитів" - фібробластів та епітеліальних клітин, гальмує адгезивну здатность мембран неуражених клітин і прискорення їх альтерації (Ф.Л.Ершов, 1996; W.Gombert et al., 1996), що забезпечує розрив першого з патологічних ланцюгів прогресування хвороби. Відповідно зменшення ТNFα (до 104,45±10,03 пг/10⁶ клітин сприяє опосередкованому ІЛ-1 інгібуванню проліферації клітин сполучної тканини, а також зменшенню адгезії лімфоцитів до ендотелію судин і реактивації фагоцитарної активності фібробластів. Блокування ж кожного із вказаних механізмів, через інактивацію фібробластів, запобігє пневмосклерозу та неоколагеногенезу.

Підсумовуючи результати дослідження можна констатувати, що запропоновані та апробовані нами програми лікування мають виражений вплив на головні патогенетичні ланки перебігу та прогресування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae. Їм притаманні простота та доступність, висока клінічна ефективність, відсутність побічних реакцій і ускладнень. Наведені аргументи дозволяють рекомендувати запропоновані методи лікування для широкого впровадження у клінічну практику.