МОЖЛИВОСТІ УНІФІКАЦІЇ ЗА ДОПОМОГОЮ КОМП’ЮТЕРНИХ ПРОГРАМ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ РІЗНИХ ВАРІАНТІВ ВІРУСНИХ ГЕПАТИТІВ

summary

Загальна характеристика обстежених хворих та методи досліджень. Роботу було виконано на кафедрі інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця та клінічній базі – Центральної міської клінічної лікарні та 15-ої міської клінічної лікарні м. Києва.

Для виконання поставлених завдань було вивчено перебіг ВГ та інших хвороб, які перебігали із жовтяницею, у 4575 пацієнтів віком старшими від 15 років, які були направлені із підозрою на ВГ у інфекційний центр кафедри інфекційних хвороб НМУ протягом 1995-2005 років. До розробки були взяті лише ті 1875 хворих, в яких вдалося уніфікувати результати проведених клінічних, епідеміологічних, загально-лабораторних, інструментальних та біохімічних досліджень на 7, 14, 21 добу жовтяниці. В них діагноз був повністю верифікований за допомогою ІФА та ПЛР. Нозологію, клінічні форми, клініко-патогенетичні варіанти перебігу, ступінь тяжкості встановлювали згідно із загальноприйнятими в клінічній практиці критеріями у відповідності до МКХ-10. Таким чином, серед відібраних до проведення дослідження хворих у 489 (26,08%) пацієнтів були хвороби, які не були викликані ВГ та перебігали із жовтяницею, у 1386 (73,92%) осіб, у яких був виявлений ВГА-D, в тому числі у вигляді мікст-гепатитів.

По статі серед хворих без ВГ незначно переважали чоловіки – 59,51%, серед хворих на ВГ також більше було чоловіків – 64,86%. За віковим розподілом серед хворих без ВГ найбільше їх (47,03%) було у вікових межах 41-60 років, серед хворих на ВГ найбільше їх (60,61%) було у вікових межах 21-40 років. За основними характеристиками дві групи хворих створили репрезентативні сукупності.

Дослідження маркерів проводили в ІФА з діагностикумами ELІSA
ІІІ покоління на тест-системах виробництва «Діапроф Мед» (Україна), «Діагностичні системи» та «Вектор-Бест» (Росія), «ВіоRad» (Франція) на автоматичному аналізаторі «Tecan» ІХГ. Якісне визначення РНК та ДНК вірусів гепатитів проведено на основі методу зворотної транскрипції й ПЛР із використанням внутрішнього контрольного зразка НК на базі ампліфікатора й відеосистеми «BіoRad». Кількісне визначення НК здійснено на основі ПЛР із гібридизаційно-флуоресцентної детекцією у режимі «реального часу» на аналізаторі ІQіCycler «BіoRad».

Клініко-епідеміологічні обстеження проводились за загальноприйня­тими методиками. Загальний аналіз крові визначався як за ручними методиками, так і за допомогою аналізатора Cell-Dyn 3700 (Abbott). Загальний аналіз сечі проводився за загальноприйнятими методами. З метою оцінки функціонального стану печінки пацієнтам проводилося дослідження у сироватці крові вмісту загального білірубіну та його фракцій, активності АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, амілази та ін. ферментів, β-ліпопротеїдів, тригліцеридів, показників загального білка, його фракцій, коагулограми, сечовини, креатиніну та ін. за загальноприйнятими ручними колориметричними та кінетичними методиками (аналізатори «Superzet», «Roche Dіagnostics», «Human»). Дослідження проводились на 7,14 й 21 добу жовтяниці.

Ультразвукове дослідження проведені на ультразвуковому сканері експертного класу сканері Voluson 730 Expert (Німеччина) з використанням загальноприйнятої методики обстеження черевної порожнини із збереженням застережень принципу ALARA.

Статистичні обчислення проведені за допомогою комп’ютера ASUS на основі Windows Vista Home Premium (код продукту 89578-OEM-7332157-00043) в MsExcel 2003 (код продукту RD3DF-8DFRE-RES6H-4FRD6-FJ524). Через наявність великої кількості показників, тестів з різноманітними зв’язками між собою використовувались різні методики.

Заповнення бази даних для створюваних експертних комп’ютерних програм та прототипу комплексної комп’ютерної системи проведено в оболонці для створення експертних програм Exsys, що являє собою інтелектуальну систему, що може бути використана для розробки бази знань у будь-якій предметній області. При цьому знання представляються у вигляді продукційних правил, які вводяться звичайною мовою. Основною частиною експертної системи є база знань, що накопичується в процесі розвитку системи. База знань містить правила типу:

якщо (умова) тоді (висновок), або

якщо (умова) тоді (висновок 1) та або ще (висновок 2)

Приклад продукції: Якщо pН<6, тоді рідина – кислота.

Правила можуть існувати у деяких частках імовірності, що виражається у конфіденційності (коефіцієнті упевненості). Величину цього коефіцієнта задає розроблювач при створюванні бази знань. В експертній системі Exsys передбачено три шкали, по яких оцінюється конфіденційність.

Перша шкала використовує тільки два значення конфіденційності (коефіцієнтів упевненості): 0 – неправда, 1 – істина.

Друга шкала передбачає значення від нуля до десяти, при цьому: 0 - абсолютна неправда, 10 - абсолютна істина, проміжні значення характеризують різний ступінь упевненості.

Третя шкала розширює можливості другої: -100 - абсолютна неправда (від -100 до 0 - це «шкала неправди»), +100 - абсолютна істина (від 0 до +100 - це «шкала правди»), проміжні значення відповідають різному ступеню впевненості. При розробці бази знань розроблювач вирішує, залежно від особливостей завдання, яку із цих шкал вибрати.

При розробці бази знань можна скористатися текстовою інформацією, формулами або використати й те, і інше одночасно. Все залежить від вибору розроблювача. При розробці правил у оболонці Exsys використовуються кваліфікатори. Кваліфікатор – це спеціальна текстова змінна, котра має ім’я й може приймати одне з декількох значень. Всі значення пронумеровані для швидкого й легкого введення їх при створенні правил. Кваліфікатори використовуються для формування умов. З цією метою вибирається потрібний кваліфікатор і вказується номер відповідного значення. У процесі створення експертної системи можна змінити будь-яке правило, будь-який кваліфікатор, їхню текстову інформацію й варіант значення. У системі формуються варіанти вибору ухвалення рішення, які становлять частину тоді (висновок) правила із заданою розроблювачем шкалою ймовірності.

Базисна терапія хворим на ВГ включала обмежувальний режим, дієтичне харчування (столи за Певзнером 5а та 5), негепатотоксичні антигістамінні засоби, з метою дезінтоксикації перорально (узвар з сухофруктів, несолодкий чай, компот) чи парентерально (5-10% розчини глюкози с калієм, реосорбілакт, розчин Рінгера лактатний, «Трисіль», «Ацесіль»), інші препарати в залежності від фонової патології. Лікування хворих на ХВГ включало призначення ІФН, рибавиріну, ронколейкіну, ламівудину. В лікуванні хворих використано плазмаферез. У перший сеанс об’єм ексфузії плазми складав в середньому до 30-35% об’єму всієї циркулюючої плазми, і до 20-25% у наступні. Плазмаферез проводився щодня або через день, на апараті типу ПФ-0,5, лабораторній центрифузі типу ОС-6 з використанням скляних флаконів з розчином глюгіциру об’ємом 500 мл, подвійних пластикових гемоконових пакетів такого ж об’єму через підключичний катетер або через внутрішньовенні катетери 16-18«ж».

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Внаслідок проведеного обстеження у 489 (що складає 26,08% від загального числа пацієнтів, які були взяті до розробки згідно теми дослідження) хворих з попереднім діагнозом «ВГ» були встановлені інші причини жовтяниці. Відсутність в них ВГ було верифіковано за допомогою ІФА та ПЛР. Встановлено лептоспіроз з паренхіматозною жовтяницею у 36 (7%) з них, печінкову жовтяницю неінфекційного походження - у 281 (58%), холестатичну (обтураційну) жовтяницю – у 172 (35%). Серед 281 хворого на печінкову жовтяницю неінфекційного походження у 32 (7% від загального числа хворих на жовтяницю, не викликану ВГ) виявлений гострий токсичний гепатит медикаментозного ґенезу, у 48 (10%) - гострий токсичний гепатит немедикаментозного походження, у 57 (12%) – неалкогольний стеатогепатит, у 62 (13%) – загострення хронічного токсичного гепатиту немедикаментозного походження, а у 31 (6%) хронічний токсичний гепатит медикаментозного ґенезу у фазі загострення, у 51 (10%) – виявлено цироз печінки типу В-С за Чайльдом-П’ю. Серед 172 хворих на холестатичну жовтяницю у 56 (11%) виявлений холедохолітіаз, у 75 (16%) - хвороба підшлункової залози, у 41 (8%) – гепатокарцинома або метастази раку до печінки.

Проведений аналіз помилок при діагностиці цих випадків, які були допущені на попередньому доклінічному етапі, виявив такі помилки:
1. Допущені внаслідок подібності клінічної картини гострих ВГ та виявлених хвороб (14,72%). 2. Помилки, що сталися через недостатню увагу до окремих симптомів або недооцінку їх лікарями при амбулаторному обстеженні хворих (40,08%). 3. Допущені через хибну оцінку лабораторно-інструментальних даних (25,97%). 4. Допущені внаслідок відсутності можливості проведення необхідних лабораторно-інструментальних досліджень (12,47%). 5. Діагнос­тично складні випадки (6,76%). Таким чином, найбільше помилок лікарі догоспітальної ланки допускали через недостатню увагу до тих проявів хвороби, які давали можливість ще на цьому етапі вирішити питання про правильний напрямок госпіталізації хворого.

Через велику кількість проведених статистичних обчислень ми не маємо змоги навести весь хід їх у даній публікації, тому приводимо найхарактерніші приклади різних методик такого обчислення у різних випадках. Так, у випадку нормального симетричного розподілу двох сукупностей – показників АлАТ у хворих на холестатичну жовтяницю будь-якої причини у порівнянні з такими у хворих на гострий ВГ на 7 добу жовтяниці (n=150) для проведення статистичного обчислення застосований традиційний аналіз з використанням
t-критерію Стьюдента [402±16,23 U/l і 1102±44,35 U/l (d=7243,63) - t=25,21, при P=0,01 t_табл.=2,7]. Таким чином, різниця між результатами АлАТ у цих категоріях хворих статистично значима. При вивченні двох сукупностей - коливання активності АсАТ у хворих на «ЖКХ, холедохолітіаз» та «Цироз печінки» (n=50) [при першій хворобі s=12,82, скіс=-0,74, але медіана=259 (M±m=253±6,92), 5% процентіль=241, коеф. варіації=3,57% (сер.-2s=233,36); відповідно при цирозі печінки s=18,76, скіс=+0,65, але медіана=456 (M±m=453±7,88), 5% процентіль=442, коеф. варіації=7,84% (сер.-2s=418,48)]. Таким чином, існує асиметричний розподіл, який однак є близьким до нормального, тобто порівняння двох сукупностей може підлягати традиційному аналізу за критерієм Стьюдента. Після цього отримане достовірне розмежування по ступеню активності АсАТ цих категорій хворих, t=14,34 (p<0,05).

При дослідженні рівня лейкоцитів крові та ШОЕ у хворих на лептоспіроз виявлено, що при середньому значенні лейкоцитозу 17,92*10⁹/л та стандартному відхиленні 3,23; при середньому рівні ШОЕ 26,2 мм/год та стандартному відхиленні 3,23 r дорівнює 0,69, тобто існує достовірний сильний прямий кореляційний зв’язок між цими показниками (p<0,05).

При порівнянні активності АлАТ у хворих на «Гострий токсичний гепатит немедикаментозного ґенезу», «Холедохолітіаз», «ВГВ», «Лептоспіроз» (при числі досліджень n=48) було виявлено, що середня активність цього ферменту у хворих на ВГВ значно більша, ніж у інших категорій хворих. Для оцінки значущості цього використано дисперсійний аналіз з обчисленням F – відношення дисперсії сукупності по вибірковим середнім до дисперсії сукупності по вибіркових дисперсіях. В результаті отримано F=6,71 (при α=0,05, ν_внутр.=188 та ν_{міжгрупове}=3, табличне критичне F=3,95), що свідчить про значну статистичну значимість різниці між активністю АлАТ у хворих на ВГВ та інших категорій.