ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ

summary

Загальна характеристика хворих і методи дослідження. Нами було обстежено 351 хворий (150 чоловіків, 201 жінок) на ГЕ при АГ 2 ступеня. Верифікацію діагнозу, визначення ступеня АГ проведено згідно з критеріями, рекомендованими Європейським товариством гіпертензії / Європейським товариством кардіологів (ESH/ESC, 2007) та Українським товариством кардіологів (2004), що також було підтверджено кардіологічними дослідженнями. Клінічне обстеження проводилося за двоетапною методикою, що передбачає встановлення або виключення симптоматичної АГ (згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів (2004) й Європейського товариства кардіологів (2007)). До дослідження не включали пацієнтів із вторинною артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, порушеннями серцевого ритму та провідності, серцевою недостатністю, які перенесли гостре порушення мозкового кровообігу та інфаркт міокарду. Середній вік у групі складав 50,7+11,5 року, тривалість АГ – 9,44+5,64 року. Хворі, згідно з класифікацією судинних порушень головного й спинного мозку, відповідають рубриці МКБ Х – гіпертензивна енцефалопатія (I 67.4). У залежності від стадії енцефалопатії вони були розподілені на дві групи: перша група  – 100 хворих із ГЕ
I стадії; друга група  – 251 хворий із ГЕ II стадії (51 хворий – підгрупа зі змішаною енцефалопатією (АТГЕ)).

У пацієнтів із ГЕ відзначена досить висока частота надлишкової маси тіла (ІМТ – 29,02±2,15 кг/м²) й абдомінального ожиріння (57 %), у формуванні яких певну роль відіграє низький рівень фізичної активності (44 %). У більшій мірі зазначені вище фактори ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалися
в жінок. Для чоловіків характерними були: обтяжена спадковість (32 %) і паління (24 %). При цьому було виявлено, що паління є незалежним чинником ризику розвитку ГЕ (r=0,542). До групи контролю увійшло 90 осіб (45 чоловіків та
45 жінок) з нормальним рівнем АТ, середній вік складав 49,86+10,14 років.

Обстежені хворі перебували на стаціонарному лікуванні в неврологічних відділеннях Київської обласної клінічної лікарні. Скарги на загальне нездужання різного ступеня вираженості пред’являли 154 (44 %) хворих, на головний біль –
312 (89 %) хворих, запаморочення – 224 (64 %). Шум у голові турбував 196 (56 %) пацієнтів, біль у ділянці серця відзначали 210 (60 %), серцебиття – 143 (41 %) пацієнтів. Порушення психоемоційної сфери в обстежених хворих представлені скаргами переважно тривожно-депресивного характеру, а когнітивної сфери –
у вигляді скарг на зниження пам’яті й уваги. Зокрема, зниження настрою відзначали – 245 (70 %), порушення апетиту – 154 (44 %), порушення сну – 273 (78 %), почуття тривоги – 182 (52 %) і зниження пам’яті – 235 (67 %) пацієнтів.

На ранніх стадіях захворювання, коли ознаки ураження нервової системи не дозволяли розглядати їх у рамках певного синдрому, розсіяна неврологічна симптоматика відмічена в 12,6 %. Достатньо часто у хворих на ГЕ ІІ стадії виявлені ознаки аміостатичного (40,2 %), пірамідного (34,6 %), вестибуло-мозочкового (9,4 %) синдромів. В 64,7 % аміостатичний і пірамідний синдроми сполучались.

Для вирішення поставлених завдань використовували комплекс діагностичних методів. При проведенні добового моніторування АТ (ДМАТ) аналізували середній АТ, систолічний та діастолічний АТ, пульсовий АТ, варіабельність АТ, ступінь нічного зниження АТ, індекс часу й площі, швидкість ранкового підйому АТ. Для виключення впливу добових коливань АТ (день/ніч) на короткочасні коливання АТ аналіз варіабельності АТ проводили тільки для денного періоду, ночі й часу раннього ранкового підйому АТ, виключивши при цьому середньодобову варіабельність АТ. Оцінювали динамічні характеристики короткострокових коливань АТ. Добовий моніторинг АТ проводили на апараті типу АВРМ-04 (фірма «Meditech», Угорщина).

Для оцінки стану вегетативної нервової системи використовували аналіз спектральних показників варіабельності серцевого ритму за результатами моніторування ЕКГ. Зміни психоемоційної сфери та когнітивних функцій дослідили з використанням стандартизованих шкал та опитувальників, зокрема скринінгової шкали когнітивного статусу (Mini-Mental State Examination (МMSE), скороченого багатофакторного запитувача особистості (СМОЛ), шкали депресії Бека, шкали Спілбергера). Проводився облік серцево-судинних факторів ризику з підрахунком ІМТ, рівня офісного АТ, виявлення змін на ЕКГ та стану судин очного дна.

При проведенні дослідження використовували нормативні значення АТ, рекомендовані Європейським товариством кардіологів у 2007 році та Українською асоціацією кардіологів у 2004 році. Нормальним вважали середньодобовий рівень АТ < 130/80 мм рт .ст., середній рівень АТ вдень – < 135/85 мм рт. ст. і вночі – <120/75 мм рт .ст. Значення індексу часу (ІЧ) гіпертензії до 25 % відносили до нормальних величин, при перевищенні 25 % – до однозначно патологічних, характерних для АГ, стабільна АГ діагностувалася при ІЧ не менше 50 % у денний і нічний час.

Для оцінки вегетативного статусу застосовували «Стандарти виміру, фізіологічної інтерпретації й клінічного використання варіабельності серцевого ритму», розроблені групою експертів Європейської асоціації кардіології й Північноамериканської асоціації ритмології й електрофізіології, які дозволяють проводити дослідження варіабельності серцевого ритму з одержанням порівнянних і відтворених даних.

Дуплексне сканування загальних та внутрішніх сонних артерій здійснювали на апараті УЗДС «Sonoline omnia» («Siemens», Німеччина) за стандартною методикою. Оцінку величини комплексу інтими-медіа (КІМ) проводили за методикою Pignolly P. (1986). У спектральному доплерівському режимі визначали  швидкісні показники кровотоку за методикою, запропонованою Лелюк В. Г. (1999). Всі показники вимірювали у режимі автономної оцінки. Спектральні параметри кровообігу обчислювали програмним забезпеченням сканера.

Емісійну томографію проводили на дводетекторній томографічній гамма-камері «ЕСаm» (Siemens) з низькоенергетичним коліматором високого розподілення (LEHR). Протокол дослідження включав у себе застосування 64 проекцій при обертанні детекторів на 360 градусів (сумарно) та тривалості однієї проекції 30 сек. Кількість проекцій вибирали, виходячи з дослідницьких потреб, і у більшості пацієнтів застосовували матрицю 64×64, яка є менш детальною, але яка дозволяє досягти оптимальних співвідношень між якістю одержаного дослідження та часом проведення такого дослідження. Реконструкцію томографічних зображень проводили методом зворотної проекції з фільтрацією.

У процесі створення томографічного зображення будь-яка помилка збору планарних проекцій зображується у вигляді артефактів, які зменшують роздільну здатність камери. Вплив цих артефактів може бути деякою мірою зменшено завдяки застосуванню фільтру – спеціального математичного заходу, який дозволяє зменшити вплив шумів та артефактів шляхом їх відсічки. У переважної кількості хворих нами застосований фільтр Low Pass Cosine (cutoff 0,6–0,9). У хворих з вогнищевими утвореннями малого розміру та при їх конвекситальному розташуванні застосований фільтр Butterworth (cutoff 0,6–0,9). Також цей фільтр застосовували у разі необхідності більшої деталізації одержаного зображення.

З метою поліпшення діагностичних та особливо диференційно-діагностичних можливостей ОФЕКТ, поряд з якісною оцінкою зображення, проводили також кількісний аналіз томограм та розрахунок коефіцієнту асиметрії (КА), який є результатом співвідношення радіоактивності у зоні інтересу (вогнищевому утворенні) до радіоактивності контрлатеральної ділянки (в імпульсах за хвилину). Цей показник розраховували лише на аксіальних емісійних томограмах.

Окрім візуальної оцінки зображення визначали зони або вогнища зниженої радіоактивності, зумовлені зниженням перфузії. У разі наявності таких вогнищ проводили стандартну кількісну оцінку КА, який обчислювали за загальноприйнятими методиками, як відношення рівня радіоактивності у зоні інтересу (вогнища зниженої радіоактивності) до рівня радіоактивності контрлатеральної ділянки головного мозку. Проводили також кількісну оцінку об’єму мозкового кровотоку (ОМК) у півкулях головного мозку математичним способом за методикою N. Lassen, результати якої можуть бути представлені
в абсолютному вираженні (мл/100 г/хв.), а саме: ОМК = A × (Ci/Cref):
:[l + А – (Ci/Cref)] × ОMKref, де ОМК – об’ємний кровоток у зоні інтересу,
у мл/100 г/хв.; А – емпіричний коефіцієнт (дорівнює 1,5), який регламентує процес переходу радіоіндикатора із крові у мозкову тканину, швидкість зворотної перфузії у кров та конверсію радіофармпрепарату з ліпофільної у гідроксильну форму безпосередньо у мозковій тканині; Сі – значення інтенсивності зображення зони інтересу на моніторі, імп/піксель; Cref – значення інтенсивності зображення референтної зони (мозочка) на моніторі, імп/піксель; pOMKref – об’ємний кровоток у референтній зоні (мозочок) дорівнює 55 мл/100 г/хв. (Lassen N., 2004).

Лабораторні дослідження включали загальноприйняті показники аналізів крові та сечі, біохімічне обстеження крові, визначення загального холестерину, тригліцеридів. Для оцінки показників апоптозу використовували метод імунологічного фенотипування клiтин периферійної крові методом лазерної проточної цитофлуориметрії. Аналiз проводили на лазерному проточному цитофлуориметрi FACScan фiрми Becton Dickinson (ВD, США). Визначали експресію маркеру CD95⁺ за допомогою системи для визначення перебудов клiтинних мембран, що супроводжують запрограмовану клiтинну загибель ­Аnnехin Y-FITC Apoptosis Detection Kit І (ВD, США) з використанням програми збору та обробки даних Lysis ІІ. Визначення гомоцистеїну в сироватці крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартного набору «Axis-Shield», Велика Британія. Згiдно з рекомендацiями Jacobsen D.W., (1998) рівень гомоцистеїну менший 10 мкмоль/л вважався нормальним.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакету прикладних програм «SТАTISTICA 6.0» (StatSoft, Inc., США). Здійснювали визначення середньої (М), середнього квадратичного відхилення (s), помилки середньої (m). Результати представлені у вигляді М±m. Характер розподілу визначали за допомогою критеріїв Вілка-Шапіро (n < 30) і Колмогорова-Смірнова (n ≥ 30). При нормальному розподілі змінних для визначення розходжень між двома залежними й незалежними групами використовували парний і непарний t-критерії Стьюдента, а при непараметричному – критерії Вілкоксона й Вілкоксона – Манна – Уїтні відповідно. Розходження між частками оцінювали за допомогою критерію χ² у таблицях сполученості 2×2. Множинні порівняння трьох і чотирьох груп проводили за допомогою статистичної процедури ANOVA з використанням критеріїв Н’юмена-Кейлса для параметричних вибірок і Краскела–Уолліса – для непараметричних. Для визначення зв’язку між досліджуваними клінічними, лабораторними й інструментальними показниками використовували методи кореляційного аналізу для параметричних і непараметричних критеріїв – критерії Пірсона й Спірмена відповідно. Для добору найбільш значущих незалежних змінних, що впливають на варіабельність досліджуваної величини, застосовували метод множинної покрокової лінійної регресії. З метою виявлення зв’язку АГ з факторами ризику й досліджуваних лабораторно-інструментальних показників використовували логістичний регресійний аналіз. Для визначення прогностичних предикторів ефективності антигіпертензивної терапії використовували обчислення довірчих інтервалів із рівнем значущості 95 %. Достовірними вважали розходження й кореляції при p<0,05.

Результати та їх обговорення. Реальна картина цифрових значень АТ, отриманих при добовому моніторуванні АТ, характеризувалась підвищеним АТ, який вважається одним із головних факторів ризику серцево-судинних захворювань, з огляду на доведене існування прямого зв’язку кардіоваскулярних ускладнень і рівня АТ. У всіх хворих, що ввійшли в дослідження, рівень систолічного АТ коливався в діапазоні 160–170 мм рт .ст., діастолічного АТ – 100–110 мм рт .ст., що відповідає 2-му ступеню АГ. Детальний аналіз наявних у обстежених хворих факторів ризику залежно від стадії ГЕ показав, що надлишкова маса тіла визначалася з однаковою частотою у хворих ГЕ І та ІІ стадій. При ГЕ ІІ стадії частіше, ніж при ГЕ І стадії реєструвалася гіперхолестеринемія (відповідно 51 % й 42,9 %).

Оскільки прогноз АГ значною мірою визначається «ремоделюванням» судин, досліджено частоту факторів ризику, зокрема ІМТ, гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), змін сітківки та гіперхолестеринемії при ГЕ І та ІІ стадій. Так, за результатами порівняльного аналізу встановлено, що судинні ураження сітківки, ознаки ГЛШ та гіперхолестеринемія частіше зустрічались при ГЕ ІІ стадії ніж при ГЕ І стадії.

Поряд із рівнем АТ, дисліпідемією і палінням, як незалежний фактор судинного ризику розглядається підвищений рівень гомоцистеїну. Було встановлено, що нормальний рівень ГЦ був у більшості пацієнтів з ГЕ (64,7 %), помірне підвищення ГЦ спостерігалося у 5,9 % випадків, середній ступінь підвищення ГЦ виявлений у 26,5 % хворих, а значний ступінь – лише у 2,9 % пацієнтів. Підвищений рівень гомоцистеїну при ГЕ збільшує ризик розвитку судинних ускладнень.

Вивчення особливостей клініко-неврологічних характеристик стадійності ГЕ виявило характеристики її перебігу. Так, при І стадії ГЕ неврологічна симптоматика та прогресування захворювання наростали поступово. Цефалгічний синдром поліморфного характеру з різною вираженістю болю мав місце у 98 %. Когнітивні порушення виявлені у 85 % хворих і характеризувалися зменшенням обсягу вербальної пам’яті у 60 % пацієнтів, 85 % пацієнтів відзначали ти чи інші порушення сну.

Вегетативна дисфункція характеризувалася поліморфністю, полісимптомністю із залученням двох і більше функціональних систем. Зустрічались серцево-судинні, вегетативно-вісцеральні, нейроендокринні й вегетативно-трофічні розлади. Дані неврологічного, вегетологічного і нейропсихологічного обстеження підтвердили поліфункціональність порушень вже на ранніх стадіях формування ГЕ, що характерно, зокрема, для дисфункції структур лімбіко-ретикулярного комплексу.

При вивченні клініко-неврологічних особливостей у хворих на ГЕ ІІ стадії встановлено поліморфність проявів, які наростали при прогресуванні захворювання. Поряд із вираженим цефалгічним синдромом поліморфного характеру, в 91,5 % випадків виявлене несистемне запаморочення з похитуванням при ходьбі (67 %), нудотою (68 %) і вазомоторними розладами (80 %). Кардіалгії спостерігалися у 80 % хворих, серцебиття – у 89 %. При ГЕ ІІ стадії тестуванням виявлено когнітивні порушення (74,1 %) зі зниженням обсягу вербальної пам’яті (61,1 %), порушення сну (90 %). Неврологічні синдроми переважали над суб’єктивними проявами. У хворих на ГЕ ІІ стадії провідними неврологічними синдромами були: вестибуло-атактичний синдром (84 %), синдром пірамідної недостатності (76,5 %), ранні сенсорні порушення (80 %), ранні мнестичні порушення (94,5 %) зі зниженням пам’яті на поточні події й зниженням професійної пам’яті. Відзначається також значне підвищення частоти нормотензивної гідроцефалії (45,5 %) у порівнянні з хворими на ГЕ І стадії (25 %). Вегетативні порушення були представлені як перманентними так і пароксизмальними розладами. Вегетативно-судинні пароксизми виявлені в 52 % випадків, з них симпатоадреналові склали 30 %, вагоінсулярні й змішані – відповідно 22 %. Вивчення особливостей захворювання у хворих на ГЕ ІІ стадії в підгрупі зі змішаною (атеросклеротичною та гіпертензивною) енцефалопатією (АТГЕ) продемонструвало хвилеподібний, динамічний перебіг клінічних симптомів захворювання.

При вивченні когнітивної й психоемоційної сфер у хворих на ГЕ були виявлені емоційно-вольові розлади при ГЕ І стадії в 32,7 % пацієнтів, а при ГЕ ІІ стадії – в 44,1 %. Порушення уваги зареєстровані у хворих І та ІІ стадією ГЕ з рівною частотою – в 70,8 % випадків. Вивчення гностичних функцій, праксису й мовлення при нейропсихологічному обстеженні показало, що ступінь вираженості змін визначається характером перебігу ГЕ. При ГЕ І стадії інтелектуальних порушень не виявлено, однак властива була підвищена стомлюваність і зниження швидкості реакцій. При ГЕ ІІ стадії були порушення пам’яті зі зниженням мнестичних функцій, порушення логіко-абстрактної пам’яті, втрата спеціальних навичок, нерозуміння логіко-граматичних конструкцій і причинно-наслідкових зв’язків, паралогічність висновків, порушення розрахункових операцій. Середній загальний бал за шкалою ММSЕ у групі ГЕ І стадії складав 26,7±1,3 бала, а в групі ГЕ ІІ стадії – 25,2±2,1 бала. Помірні когнітивні порушення (24–25 балів) були виявлені у 70,5 % пацієнтів.

При вивченні особливостей прояву когнітивних розладів у хворих на ГЕ
ІІ стадії й АТГЕ ІІ стадії були встановлені порушення пам’яті, які носять характер модально-неспецифічних, тобто страждають сегменти пам’яті про найближче минуле й про віддалені події, однак при АТГЕ ці зміни носять більш виражений характер. Зустрічались розлади просторової орієнтації, елементи просторової гіпогнозії спостерігались в 59,2 % при ГЕ ІІ стадії й в 65,7 % пацієнтів АТГЕ
ІІ стадії. Проявами мнестичних розладів були порушення виконання арифметичних операцій та труднощі при підборі потрібних слів. Цим хворим властиві зміни вищих коркових функцій (порушення читання й листування), пов’язані з ураженням головного мозку.

Однією з клінічно значущих характеристик неврозоподібних станів у хворих з ГЕ є наявність ознак погіршення й збільшення скарг при підвищенні АТ. При вивченні ролі депресивної й тривожної симптоматики у формуванні клінічної картини ГЕ встановлено, що існує позитивний зв’язок між суб’єктивними проявами, характерними для ГЕ, й вираженістю депресивних і тривожних станів. Отримані дані підтверджують значущість психосоматичного компоненту у формуванні ГЕ й свідчать про доцільність включення у структуру комплексного лікування хворих методів корекції психоемоційного стану.

Вивчення особливостей добового профілю АТ у хворих на ГЕ дозволило не тільки одержати істотно більшу клінічну інформацію в порівнянні із традиційним способом вимірювання АТ, але і розширило лікувально-діагностичні можливості. Наявні докази зв’язку між показниками ДМАТ, ступенем ураження органів-мішеней і наявністю факторів ризику серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ важливі для проведення стратифікації хворих залежно від ступеня змін добових параметрів АТ.

Проведені дослідження довели, що для добового профілю АТ у хворих на ГЕ
І та ІІ стадії характерний стабільно високий рівень систолічного, діастолічного й пульсового АТ у порівнянні з контрольною групою. Значно перевищували нормативний рівень показники «навантаження тиском», особливо по САТ у нічні години. Встановлене також підвищення величини ранкового підйому ДАТ. Отримані результати співпадали з даними дослідження Ohasama (2005), де було виявлено, що рівень ранкового й вечірнього АТ забезпечує достатньою інформацією для визначення ризику розвитку інсульту.

При порівняльному аналізі особливостей змін показників ДМАТ у хворих залежно від стадії ГЕ встановлено, що рівень підвищення систолічного АТ за всі періоди доби при ГЕ ІІ стадії значно перевищує рівень САТ при І стадії, особливо в нічні години (більше на 13,99 мм рт .ст.). Рівень ДАТ у денні години між групами не розрізнявся, а вночі також був вищим при ГЕ ІІ стадії. Характер розподілу пульсового АТ протягом дня й ночі, аналогічно особливостям по систолічному АТ, був вище у хворих ГЕ ІІ стадії (рис.1)