УРАЖЕННЯ СУДИН У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК

summary

Клінічна характеристика хворих, матеріал та методи дослідження. Робота базується на результатах комплексного обстеження 457 хворих на СЧВ (дослідна група) та 64 практично здорових людей (контрольна група). Діагноз СЧВ встановлювали на основі критеріїв Американської ревматологічної асоціації (АРА, 1987) і формулювали згідно класифікації, прийнятої в Україні (2004).

Групу із 457 хворих склали 51 чоловіків (11%) та 406 жінок (89%). Вік хворих основної групи склав 38,64±0,49 роки. Згідно рекомендаціям Ковешникова В.Г. и др., (1992), хворих розділено на наступні вікові групи: до першої віднесено 33 (7,2%) чоловік (юнаки від 17 до 21 року, дівчата 16-20 років), до другої – 136 (29,7%) перший період зрілого віку - (чоловіки 22-35 років, жінки 21-35 років), до третьої –віднесено 276 (60,4%) - другий період зрілого віку - (чоловіки від 36 до 60 років, жінки 36-55 років). Серед хворих було 12 (2,6%) пацієнтів, вік яких був у жінок вищий за 55 років, у чоловіків – за 60 років. Вік осіб контрольної групи склав (37,3±2,38 роки) і коливався в межах 30-65 років.

Клінічне обстеження всіх хворих включало визначення: інтегрального індексу активності СЧВ - SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), індексу ушкодження (ІУ) [Bombardier et al. 1992, Liang M.H.1989] та тривалості захворювання. Згідно цих критеріїв низька активність запального процесу була встановлена у 132 (28,9%), помірна - у 218 (47,7%), висока – у 107 (24,3%) хворих. Діагноз  АФС встановлювали на основі відомих критеріїв (Alarcon-Segovia D. Perez-Vazquez ME. 1989, 1992]. Визначений АФС констатували при наявності не менше 2 клінічних критеріїв та високих рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG в сироватці крові. Ймовірний АФС встановлювали при наявності 2 клінічних критеріїв та помірного збільшення рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG, або одного клінічного критерію та високих рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG.

Усі хворі проходили ретельне клініко-лабораторне та інструментальне обстеження. Вміст загального холестерину, холестерину в ЛПВЩ та тригліцеридів в сироватці крові визначали уніфікованими методами [Меньшиков В.В., 1987]. Вміст холестерину в ЛПНЩ розраховувався за формулою Friedwald: Холестерин ЛПНЩ = ЗХС – ХС ЛПВЩ – [0,45 х ТГ]. Визначення ГЦ в сироватці крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартного набору “Axis-Shield”, Велика Британія. Згідно з рекомендаціями Jacobsen D.W., (1998) рівень ГЦ менший 10 мкмоль/л вважався нормальним, 10 – 15 мкмоль/л - субнормальним, 15 – 25 мкмоль/л - легкою формою ГГЦ, 25 – 50 мкмоль/л – середньою, понад 50 мкмоль/л - тяжкою ГГЦ.

Вміст С-реактивного протеїну, прозапальних цитокінів – інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), туморонекротичного фактору-альфа (ТНФ-α),  інтерлейкіну 1-бета (ІЛ-1β) та фактору Вілебранда (vWF), молекул адгезії sVCAM-1 та sCD62L (L-селектину) в плазмі крові визначали імуноферментними методами [Smith R., Bagloni S., 1987; Giovine F., Duff G., 1990; Howard M., O’Garra A., 1992; Brailly H. et al., 1994] з використанням стандартних наборів фірм „Diagnostic Automation Inc.”, США, “Calbiotech”, Німеччина та “Diaclone”, Франція „Іmmunotech”, Франція, “Shield diagnostics”, Англія, відповідно. Вміст сумарних антитіл до кардіоліпіну, фосфатидилсерину, фосфатидилінозитолу та фосфатидної кислоти класу IgG та антитіл до β₂-глікопротеїну 1 класів IgG, IgА, IgМ в сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми “ORGenTec”, Німеччина.

Генотипуваня МТГФР проводили за допомогою ампліфікації фрагмента гена МТГФР, який містить поліморфний нуклеотид, з наступним рестрикційним аналізом продукта ампліфікації. Для контролю проходження реакції рестрикції разом з фрагментом МТГФР ампліфікували фрагмент гену фібриногену Аα, який містить сайт рестрикції для рестриктази, яка використовується в рестрикційному аналізі гену МТГФР. Ампліфікацію за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та рестрикцію проводили за модифікованим методом Frosst et al. [Frosst, P, Blom, 1995].

Агрегацію тромбоцитів досліджували на фотооптичному агрегометрі АР2110 “Солар” (Білорусь). Плазму для дослідження агрегації тромбоцитів отримували звичайними методами [Меньшиков В.В., 1987]. В якості індукторів агрегації використовували АДФ, адреналін та колаген (в кінцевих концентраціях відповідно, 2,5 мкмоль/л, 2,5 мкмоль/л та 2 мг/мл) фірми “Технологія-Стандарт”, Барнаул.

Стан системи зсідання крові оцінювали за вмістом фібриногену (ФГ) та  розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК), активованим частковим тромбопластиновим часом (АЧТЧ). Активність протеїну С (ПС) визначали за допомогою активатору протеїну С, який був видалений з отрути Щитомордника звичайного [Платонова Т.М., 2000]. Рівень антитромбіну III (АТ III) визначали відповідно до методичних рекомендацій KABI Diagnostica із застосуванням хромогенного субстрату S2238 для тромбіну. Потенціал фібринолітичної системи оцінювали за активністю ТАП та активністю PAI-1 [Платонова Т.М., 2000].

Ехокардіографія та допплер-ехокардіографія проводились за стандартною методикою з використанням апарату SonoAce 6000 C, фірми Medison з частотою датчика 2,5-3,5 МГц. Стан систолічної функції серця оцінювали за такими показниками в М-режимі: кінцево-діастолічний (КДР) та кінцево-систолічний (КСР) розміри лівого шлуночка (ЛШ), товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу (ТЗЛШ), товщина міжшлуночкової перетинки (ТМШП) в діастолу. Обчислювали кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний (КСО) об’єми, масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) за формулою L. Teihholz та індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), а також відносну товщину стінок лівого шлуночка (ВТС). Досліджували фракцію викиду (ФВ), визначали передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП) як додатковий показник стану діастоли. Для характеристики діастолічного наповнення ЛШ в режимі імпульсно-хвильової доплерехокардіографії аналізували криву трансмітрального потоку та визначали наступні параметри: максимальну швидкість кровотоку в період раннього наповнення (Е), максимальну швидкість передсердної систоли (А), співвідношення Е/А. Тип ремоделювання лівого шлуночка оцінювали згідно рекомендацій [Ganau A., et al. 1992]. Гіпертрофію лівого шлуночка діагностували при значеннях ІММЛШ вище 134 г/м2 для чоловіків і вище 110 г/м2 для жінок [Abergel E., et al., 1995].

Для вивчення ендотеліальної функції використовували ехолокацію високого розрішення та доплерографію плечової артерії [Celermajer D. 1992, 1994, Neunteufi T., 1995, Иванова О.В., 1997]. Ендотелійзалежну вазодилятацію (ЕЗВДПА) оцінювали за зміною діаметру плечової артерії, який вимірювали до та після тимчасової оклюзії судини манжеткою тонометру (реактивна гіперемія). Локація плечової артерії асоціювалась з візуалізацією її внутрішнього діаметру та здійснювалась в середній третині плеча. Запис ехограм в В-режимі ехолокації та спектру потоків крові в режимі імпульсного доплеровського сканування виконували на ультразвуковому сканері  “Sonoline 6000 C” (Medisson, Південна Корея) на  30-90 секунді після декомпресії манжетки манометру. Критерієм адекватної ендотеліальної відповіді на ішемію вважали дилатацію плечової артерії більше 8% від вихідного діаметру судини через 30 секунд після декомпресії. Всі вимірювання ендотеліальної релаксації виконували з 8 до 10 години ранку.

Товщину комплексу КІМ ЗСА визначали під час сканування в В-режимі ехолокації на відстані 2 см від біфуркації в діастолічну фазу при максимальному збільшенні. Критерієм потовщення КІМ ЗСА вважали її значення вище 75 персентиля в контрольній групі, тобто більше 0,75 мм. Всім хворим проводили визначення площі атеросклеротичних бляшок, а також оцінку ступеня атеросклеротичного ураження судин [Wendelhag I., 1993]. 

В залежності від отриманого лікування всі хворі були розподілені на чотири групи: першу склали 71 пацієнт, які отримували традиційну патогенетичну терапію ГК (преднізолоном в дозі 7,5-20 мг/добу, чи метилпреднізолоном 6-16 мг/добу), НПЗП (діклофенак, чи німесулід в дозі 50-100 та 100-200 мг/добу, відповідно), азатіоприн 25-50 мг/добу чи делагіл, 250 мг/добу. Другу групу склали 24 хворих, яким разом зі стандартним лікуванням додатково призначали фолієву кислоту по 5 мг щоденно. Хворим третьої групи (31 чоловік) крім стандартного лікування призначали симвастатин по 20 мг/добу. Пацієнтам четвертої групи (25 хворих) крім стандартного лікування додатково давали фолієву кислоту по 5 мг/добу та симвастатин 20 мг/добу.

Статистичний аналіз матеріалу проводився за допомогою стандартних методів із застосуванням пакету прикладних програм “Exel 7.0” для персонального комп’ютера. Для оцінки міжгрупової різниці застосовували параметричний t-критерій Ст’юдента, при визначені зв’язків між показниками – кореляційний аналіз по Пірсону, при порівнянні частоти змін – критерій Фішера. Достовірною вважалась різниця при р <0,05. Для оцінки вкладу окремих метаболічних факторів ризику в розвиток серцево-судинних уражень використовували однофакторний дисперсійний та лінійний регресійний аналізи.

Результати досліджень і їх обговорення. В ході дослідження було встановлено, що перебіг СЧВ супроводжується значним зростанням частоти серцево-судинної патології. Так, артеріальна гіпертензія була діагностована у 180 (39,4%) хворих, стенокардія у 11,2%, ІМ у 1,3%, порушення ритму по типу миготливої аритмії та пароксизмальної тахікардії - у 3,7%, ГПМК у 10,5%, облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок у 4,4%, тромбофлебіт глибоких у 10,1%, артеріальні тромбози у 6,9%, синдром Рейно у 48,6%, кардит у 11,3% хворих, що є значно вищим ніж в загальній популяції [Акимова Е.В. 2006, Затевахин И.И., 2005, Коваленко В.М., 2006]. Холтерівське моніторування ЕКГ показало, що у частини хворих, у яких не було клінічних маніфестацій з боку серця виявлявся досить значний відсоток осіб з прихованою його патологією. Так, німа ішемія міокарда виявлена у 39,2%, проти 2-5% в загальній популяції [Tabone et al. 1993]. Звертає на себе увагу, що в спектрі уражень серцево-судинної системи провідна частка патології належить захворюванням (інфаркти, стенокардія, інсульти), які за патогенезом можна віднести до атеросклеротичних уражень.

Дослідження показали, що перебіг СЧВ супроводжується високою частотою субклінічних проявів ураження серцево-судинної системи - формуванням дисфункції ендотелію, збільшенням товщини КІМ ЗСА та високою частотою виявлення АБ на ЗСА. Зокрема, у 126 (52,7 %) хворих виявлено потовщення КІМ ЗСА (більше 0,75 мм), тоді як у осіб контрольної групи лише у 27 (21,6%), у 156 (65,7%) реєстрували зниження ЕЗВДПА у відповідь на пробу з реактивною гіперемією, тоді як в осіб контрольної групи у 6 (16,2%). АБ на ЗСА реєструвались у 81 (33,6%) хворих на СЧВ, тоді як в контрольній групі у 7 (18,9%) випадках.

Суттєве пригнічення функції ендотелію та збільшення виразності атеросклеротичного ураження ЗСА також було пов’язано зі збільшенням ІУ та більш тяжким станом, оціненим за сумарним показником активності SLEDAI. Зокрема, середнє значення ЕЗВДПА в осіб з помірною активністю запального процесу дорівнювало 6,34±0,24%, а в хворих з високою активністю 6,13±0,36%, що виявилось нижчим на 24,6% та 26,9%, відповідно, в порівнянні з пацієнтами з мінімальною активністю СЧВ за індексом SLEDAI. АБ на ЗСА реєструвались у 35,9% хворих з високою активністю і лише у 19,3% з низькою активністю запального процесу. Нами встановлено, що поглиблення ендотеліальної дисфункції, потовщення КІМ ЗСА як і виразність атеросклеротичного ураження сонних артерій у хворих на СЧВ чітко асоціюється зі зростанням в крові рівнів прозапальних цитокінів (ІЛ-1бета, ІЛ-6, ФНП-альфа), СРП, клітинних молекул адгезії (sVCAM-1, L-селектину) та активності фактора Віллебранда. Зокрема, у порівнянні з хворими без ознак ендотеліальної дисфункції (вазодилятація більше 8%), у пацієнтів з помірним чи важким порушенням функції ендотелію рівень ІЛ-1-бета був вищим на 21 та 15%, вміст ІЛ-6 – на 27 та 25%, а ФНП-альфа - на 42 та 31%, відповідно. Ще більш чітку залежність від ступеню ендотеліальної дисфункції виявляли молекули адгезії та фактор Віллебранда.

Отримані результати показали, що перебіг СЧВ у значної частини пацієнтів супроводжується також погіршенням внутрішньосерцевої гемодинаміки.  Якщо в контрольній групі частка осіб зі збільшенням ІММЛШ склала 17,1%, з порушенням діастолічної функції - 8,6%, і не виявлено жодного пацієнта з порушенням скоротливої здатності міокарда, то в основній, збільшення ІММЛШ виявлено у 85,1% осіб, зниження скоротливої здатності у 16,8% і порушення діастолічної функції у 45,5%. Аналіз характеру ремоделювання ЛШ показав, що у 49,6% хворих на СЧВ спостерігалась концентрична гіпертрофія ЛШ, у 35,6% ексцентрична гіпертрофія, у 3% - концентричне ремоделювання і лише у 11,8% випадків – нормальна геометрія ЛШ, тоді як в контрольній групі у всіх обстежених була нормальна геометрія ЛШ.

Порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки асоціювалось з високою активністю СЧВ. Так,  якщо у хворих з мінімальною активністю захворювання ІММЛШ дорівнював 161,9±10,9 г/м, ФВ - 62,9±2,20%, а співвідношення Е/А - 1,25±0,03, то в групі хворих з максимальною активністю ІММЛШ склав 210,3±12,0 г/м, ФВ - 57,3±1,55%, а Е/А – 0,95±0,02, відповідно. Серед осіб з високою активністю захворювання переважали пацієнти (біля 60%) з концентричною гіпертрофією ЛШ.

У всіх хворих незалежно від характеру ремоделювання ЛШ також мало місце значне підвищення рівнів прозапальних цитокінів, клітинних молекул адгезії, СРП. У осіб з концентричною гіпертрофією чітко простежувався зв’язок з рівнями в сироватці крові ІЛ-1 бета, sVCAM-1 та L – селектину, ексцентричний тип асоціювався з L-селектином, а нормальна геометрія ЛШ була в більшій мірі притаманна хворим з низькими рівнями маркерів запалення та клітинних молекул адгезії.

На нашу думку тісний зв’язок між запальним процесом та  ураженням судин і серця у хворих на СЧВ не є випадковим. При цьому можна стверджувати, що несприятлива дія системного запального процесу при СЧВ реалізується, як через ініціювання та акселерацію атеросклеротичного процесу в судинах, так і через пряму негативну дію медіаторів запалення на ендотелій судин та функцію серцево-судинної системи в цілому. Тому можна вважати, що саме запальний процес при СЧВ і є тим тригером, який запускає множинні механізми ураження судин і підвищує ризик розвитку судинних катастроф у хворих і саме він, очевидно, має бути ключовою мішенню для фармакотерапевтичних впливів.

Аналіз характеру порушень ліпідного обміну показав, що дисліпідемія реєструється більш ніж в 60% хворих на СЧВ. Найчастішими її варіантами були гіпертригліцеридемія та гіпоальфа-холестеринемія, які реєструвались, відповідно, у 37,7 та 34,6% пацієнтів, дещо рідше виявлялась гіперхолестеринемія – у 25,9% та підвищення холестерину в ЛПНЩ у 30,8% обстежених. Одночасно з тим, комбінування гіперхолестеринемії з гіпертригліцеридемією реєструвалось у 7,1% хворих, гіперхолестеринемії та гіпоальфа-холестеринемії у 4,6%, а поєднання ГХС, ГТГ та гіпоальфа-холестеринемії у 13,3% пацієнтів.

Наші дослідження показали, що характер порушень обміну ліпідів у хворих на СЧВ, як і їх виразність тісно асоціювались з тяжкістю та особливостями перебігу захворювання. Зокрема, зі зростанням ІУ внутрішніх органів відбувалось збільшення кількості хворих з високими рівнями ЗХС, холестерину в ЛПНЩ, але найбільша їх кількість - 65,6% була серед осіб з гіпертригліцеридемією. Особливістю порушень обміну ліпідів у хворих на СЧВ з переважним ураженням нирок є більша частка пацієнтів з гіпертригліцеридемією та високими рівнями холестерину в ЛПНЩ (70,2% та  59,5%, відповідно), порівняно з такими без їх ураження. По-перше, виявилось, що порушення ліпідного обміну безпосередньо пов’язані з активністю запального процесу на що вказувало збільшення частки осіб з порушеннями обміну ліпідів. При цьому максимальна активність захворювання асоціювалась з переважним зростанням частки хворих з гіпоальфа-холестеринемією та гіпертригліцеридемією (у 71,5% та 55,6% осіб, відповідно). Аналіз показав, що у пацієнтів без лабораторних ознак порушень ліпідного обміну вміст прозапальних цитокінів та молекул адгезії виявився суттєво нижчим ніж у хворих з наявністю дисліпідемій, а паралельно зростанню рівнів маркерів запалення в крові збільшувалось число осіб з дисліпідеміями. Так, якщо при низьких рівнях ТНФ-альфа частка хворих з гіпертригліцеридемією склала 21,5%, то при максимальних – 72,3%. По-друге, існують певні відмінності в інтенсивності запальної реакції в групах пацієнтів з різними типами дисліпідемій. Зокрема мінімальні зміни рівнів прозапальних цитокінів та молекул адгезії були зафіксовані у пацієнтів з гіперхолестеринемією, проміжні рівні цих маркерів - у хворих з низьким рівнем альфа-холестерину і більш високі – у пацієнтів з гіпертригліцеридемією. Найбільшою інтенсивність запальної реакції виявилась у пацієнтів з поєднанням різних типів дисліпідемій. Так, якщо у хворих з ізольованою гіперхолестеринемією вміст ТНФ-альфа та sVCAM-1 дорівнював 121,4±12,7 нг/л та 1482±185 нмоль/мл, то в осіб з гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією та гіпоальфа-холестеринемією - 225,7±18,7 нг/л та 2021±93 нмоль/мл, відповідно.

Серед причин підвищеної схильності до розвитку у хворих на СЧВ дисліпідемій обговорюється ціла низка чинників і в першу чергу кардинальна особливість патогенезу захворювання, яка полягає в продукції великої кількості аутоантитіл зі значним ступенем їх поліморфізму. В результаті цього у одного і того ж хворого можуть одночасно існувати антитіла до багатьох антигенів, що обумовлює значні варіації в клінічній картині захворювання та різноманітність органних уражень та метаболічних порушень. Цілком очевидно, що подальші дослідження дозволять виявити в спектрі аутоантитіл у хворих на СЧВ і такі, мішенями яких є інші білки, задіяні в обміні ліпідів. На нашу думку саме поліморфізм антитіл у хворих на СЧВ і може пояснити існування у одних і тих же хворих різних типів дисліпідемій та наявність комбінованих порушень обміну ліпідів. По-друге, порушення обміну ліпідів можна пов’язати з гіперпродукцією прозапальних цитокінів.

Таким чином, результати нашого дослідження практично не залишають сумнівів, щодо того, що порушення обміну ліпідів є невід’ємним елементом природного перебігу СЧВ, тісно асоціюються з системною запальною реакцією і питання коли у пацієнта виникнуть ті чи інші розлади обміну ліпідів може, очевидно, визначатись появою антитіл, мішенями яких є ті чи інші білки, задіяні в їх обміні.

Отримані дані однозначно демонструють тісний зв’язок між порушенням функції ендотелію, виразністю атеросклеротичного ураження, з одного боку, та наявністю і типом дисліпопротеїдемії, з іншого. Слід відзначити, що у пацієнтів без ознак порушень ліпідного обміну ЕЗВДПА, товщина КІМ ЗСА та частота виявлення АБ були суттєво меншими в порівнянні з хворими з наявністю дисліпідемій. Як поглиблення дисфункції ендотелію так і збільшення товщини КІМ ЗСА характеризуються наростанням числа осіб з дисліпідеміями. Нами також встановлені певні відмінності в порушеннях функції ендотелію та частоті виявлення АБ в залежності від типу дисліпідемії. Зокрема, мінімальні порушення функції ендотелію, як і виразність атеросклеротичного ураження судин мали місце у пацієнтів з гіпоальфа-холестеринемією, а більш значні – у хворих з гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією. При цьому максимальні ознаки дисфункції ендотелію та атеросклеротичного ураження судин реєструвались у пацієнтів з поєднанням різних типів дисліпідемій. На нашу думку різний ступінь впливу на судини у хворих на СЧВ може пояснюватись різним ступенем атерогенності ліпопротеідів.

Порушення ліпідного обміну також асоціювались з структурно-функціональним станом міокарда. В осіб з дисліпідеміями, в порівнянні без таких достовірно вищим (на 18%) був ІММЛШ, нижчим (на 16,8%) співвідношення Е/А. Нами також виявлені певні відмінності в характері структурно-функціональних змін ЛШ залежно від типу дисліпідемії. Зокрема, менш виражені зміни маси міокарда, як і його систолічної та діастолічної функцій мали місце у пацієнтів з гіпоальфа-холестеринемією, а більш суттєві – у хворих з гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією. Поєднання різних типів дисліпідемії супроводжувалось більш вираженим порушенням внутрішньосерцевої гемодинаміки. Простежувалась певна залежність особливостей ремоделювання ЛШ від ліпідного спектру крові. Так, у хворих з нормальною геометрією ЛШ в сироватці крові реєструвались практично незмінені рівні ЗХС, ТГ, холестерину ЛПНЩ та ЛПВЩ. Концентричний тип ремоделювання ЛШ тісно асоціювався з більш високими рівнями ЗХС, ХСЛПНЩ та ТГ, а ексцентричний з рівнями ЗХС та ТГ.

В наступній частині роботи ми вивчили частоту АФС та його маніфестацій і з’ясували зв’язок антифосфоліпідних антитіл з клінічними проявами СЧВ. Серед 457 хворих визначений АФС реєструвався у 10,5% пацієнтів, а ймовірний у 9,2%, що в цілому співпадає з літературними даними. Найбільш частими клінічними маніфестаціями АФС були венозні та артеріальні тромбози (31,1% та 27,7%, відповідно), сітчасте ліведо (42,2%), ураження клапанного апарату (46,4%) та тромбоцитопенічний синдром (33,3%). Отримані дані засвідчили, що АФС є фактором, який обтяжує перебіг СЧВ і, асоціюється як з частотою, так і тяжкістю уражень серцево-судинної системи.  Зокрема, частота ІМ у хворих з визначеним АФС, виявилась в 27,6 разів, а ГПМК в 11,9 разів вищою, ніж у хворих без АФС. Ранній розвиток серцево-судинних уражень у хворих на СЧВ, як і їх виразність також тісно асоціюються з наявністю АФС. Так, вже в найменшій віковій групі частота артеріальної гіпертензії виявилась в 2,5 рази вищою, а ТІА в 7 разів вищою, ніж у пацієнтів без АФС того ж вікового діапазону. Це стосується й інших форм патології серцево-судинної системи.

Встановлено тісний зв’язок, судинних ушкоджень з розвитком АФС. Зокрема, серед хворих з АФС, у яких він був верифікований на підставі загальноприйнятих клінічних критеріїв та антитіл до кардіоліпіну, порушення ЕЗВДПА, потовщення КІМ та частота АБ виявлялись в 1,71, 1,21 та 2,2 рази частіше ніж в групі без АФС. Більш тісні залежності між ураженями судин були встановлені в тому випадку, коли верифікацію АФС проводили на підставі визначення антитіл до бета-2-глікопротеїну 1. Зокрема, у носіїв антитіл до бета-2-глікопротеїну-1 порівняно з хворими з їх відсутністю частіше зустрічаються зниження ЕЗВДПА, потовщення КІМ ЗСА та АБ на ЗСА. Зв’язок АФС з структурно-функціональною перебудовою міокарда у хворих на СЧВ виявився менш тісним, ніж його зв’язок з ураженнями ендотелію.

В наступній частині нашої роботи ми вивчили спектр та поширеність порушень системи гемостазу в українській популяції хворих на СЧВ та оцінили їх зв’язок з перебігом захворювання і наявністю АФС. Порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу виявлені у 79,8% хворих на СЧВ. Найчастішими варіантами порушень були гіперфібриногенемія, дефіцит протеїну С та ТАП, які встановлені, відповідно, у 53,6%, 50,6% та 56% хворих. Дещо рідше відмічалось скорочення часу зсідання крові в тесті АЧТЧ (22%), наявність РФМК (42,3%), дефіцит антитромбіну ІІІ (23,2%) та збільшення ПАІ-1 (26,8%). Серед хворих на СЧВ в 7,9 рази переважали особи з комбінованими порушеннями в системі гемостазу (в більшості три та більше порушень).

Порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках гемостазу у хворих на СЧВ тісно асоціювались з тяжкістю та активністю запального процесу. Так, зі збільшенням тяжкості ураження внутрішніх органів та активності за SLEDAI вірогідно частіше (в 1,58 – 5,4 рази) зустрічались хворі з гіперфібриногенемією, дефіцитом протеїну С, наявністю РФМК та високими рівнями ПАІ-1. За даними кореляційного аналізу найбільше з активністю та тяжкістю захворювання асоціювались гіперфібриногенемія, дефіцит протеїну С та збільшення ПАІ-1 (r=-0,30 - 0,45) в меншій мірі – дефіцит ТАП та антитромбіну ІІІ.

Наші дослідження показали, що порушення в системі гемостазу вірогідно частіше зустрічаються у пацієнтів з визначеним АФС, ніж у хворих без АФС чи осіб контрольної групи. Тобто наявність АФС та надлишкова продукція антитіл до бета-2 глікопротеїну 1 є факторами, що відіграють важливу роль в формуванні порушень системи зсідання крові у хворих на СЧВ.

Однак, порушення коагуляції пов’язані не лише з АФС, адже вони існують в великій кількості (70%) серед хворих на СЧВ і без АФС. Ми припускаємо, що серед головних причин підвищеної схильності до розвитку порушень в системі гемостазу у хворих на СЧВ є гіперпродукція великої кількості аутоантитіл зі значним ступенем їх поліморфізму. В результаті цього у одного і того ж хворого можуть одночасно існувати антитіла до багатьох антигенів, що обумовлює значні варіації в порушеннях системи гемостазу. Тобто, на нашу думку, саме поліморфізм антитіл у хворих на СЧВ і може пояснювати існування у хворих різних типів порушень системи гемостазу.

Виявлені порушення в системі гемостазу доволі тісно асоціювались з розвитком тромботичних ускладнень, порушеннями функції ендотелію та атеросклеротичними змінами в судинах. Так, серед хворих з артеріальними тромбозами відсоток осіб з гіперфібриногенемією та дефіцитом протеїну С склав 82% та 73%, а серед таких без артеріальних тромбозів – лише 49% та 47%, відповідно. Дефіцит ТАП зустрічався, відповідно, у 91% та 51%. Меншої сили зв’язки між артеріальними та венозними тромбозами виявлено з дефіцитом антитромбіну ІІІ та збільшенням ПАІ-1. Наші дослідження показали, що дисбаланс в системі гемостазу вірогідно частіше зустрічається серед пацієнтів з порушенням функції ендотелію, потовщенням КІМ ЗСА та наявністю АБ на ЗСА. З цієї точки зору заслуговує на особливу увагу та частина пацієнтів (а це більше половини обстежених) у яких одночасно зустрічаються два та більше порушень різних ланок системи гемостазу, адже саме серед таких хворих був найвищий відсоток тих, що перенесли тромбоемболічні епізоди, порушення функції ендотелію та каротидний склероз. Так, якщо у хворих з поєднанням двох порушень в системі гемостазу артеріальні та венозні тромбози, зниження ЕЗВДПА, потовщення КІМ та наявність АБ виявлялись у 36,4%, 22,6%, 17% обстежених, то при комбінуванні трьох та більше порушень їх було 63,6%, 51,2%, 55,3%, відповідно. Тобто, комбінування порушень в системі гемостазу носить адитивний характер і веде до посилення ризику ураження судин у хворих на СЧВ. Таким чином, результати нашого дослідження можуть розцінюватись, як додатковий доказ того, що порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу при СЧВ мають відношення не лише до розвитку тромбоемолічних ускладнень, але й до формування атеросклеротичних змін в судинах.

Нами було досліджено поширеність гіперреактивності тромбоцитів і її зв’язок з АФС, перебігом та активністю захворювання. Встановлено, що гіперреактивність тромбоцитів (посилення АДФ-, або адреналін-, або колаген-індукованої агрегації) виявляється у 53,5% обстежених хворих на СЧВ і лише 17% практично здорових осіб. Проведене дослідження є першою спробою оцінити поширеність порушень агрегаційної функції тромбоцитів у хворих на СЧВ.

Встановлено наявність зв’язку гіперреактивності тромбоцитів з серцево-судинними ураженнями. Серед хворих з гіперреактивністю тромбоцитів вірогідно частіше (від 1,8 до 3 разів) зустрічались артеріальні та венозні тромбози, інфаркт міокарда та стенокардія. Простежувався також певний зв’язок гіперреактивності тромбоцитів з порушенням функції ендотелію та атеросклеротичним ураженням судин. У хворих з гіперреактивністю тромбоцитів потовщення КІМ ЗСА та зниження  ЕЗВДПА зустрічались в 1,37 та 1,25 рази частіше, ніж у пацієнтів без її присутності. Аналіз показав, що гіперреактивність тромбоцитів практично не асоціюється з ліпідними факторами ризику. Тобто, цілком очевидно, що гіперреактивність тромбоцитів у хворих на СЧВ, самостійно впливає на розвиток серцево-судинних уражень та порушень функції ендотелію, і не залежить від ліпідних факторів ризику та активності запального процесу.

В подальшому ми дослідили, як гіперреактивність тромбоцитів співвідноситься  з іншими порушеннями системи гемостазу, що нерідко зустрічаються у хворих на СЧВ, та які молекулярні механізми лежать  в основі формування цього феномену. Отримані дані свідчать, що у 43% хворих гіперреактивність тромбоцитів поєднується з АФС, а у 57% вона існує незалежно від його наявності. Можна зробити припущення, що у пацієнтів з поєднанням гіперреактивності тромбоцитів та АФС, останній і став причиною посиленої відповіді тромбоцитів на індуктори агрегації, оскільки антифосфоліпідні антитіла здатні також взаємодіяти з антигенами тромбоцитів та активувати останні [Nojima J, Suehisa E 1999]. З іншого боку, у пацієнтів з відсутністю АФС, слід шукати інші причини посиленої відповіді тромбоцитів на індуктори агрегації. Як нам видається, у певної частини пацієнтів цієї категорії вона є наслідком генетичного поліморфізму по білкам тромбоцитів чи плазмовим факторам зсідання крові.

Тромбоцитопенічний синдром у хворих на СЧВ виявлено у 48 (10,5%) пацієнтів. Нами не знайдено впливу статі та віку пацієнтів на його поширеність, як і зв’язку з тривалістю захворювання. Натомість, отримані чіткі дані його асоціації з серцево-судинними ушкодженнями та певний зв’язок з тяжкістю перебігу СЧВ. Зокрема, у пацієнтів з тромбоцитопенією, в порівнянні без тромбоцитопенії, вірогідно частіше, від 2,2 до 4,8 разів реєстрували артеріальні та венозні тромбози, інсульти, ТІА та ТЕЛА. Встановлено, що в групі хворих з тромбоцитопенією вірогідно частіше (в 5 разів) зустрічаються пацієнти з АФС, а виразність тромбоцитопенії тісно асоціюється з рівнем антитіл до кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну 1. Зокрема, їх кількість (сильно позитивні результати тесту) в групі з тромбоцитопенією виявилась в 1,9 та 1,6 рази вищою ніж в групі без тромбоцитопенії. Нами вперше встановлено, що тромбоцитопенічний синдром тісно асоціюється з феноменом гіперреактивності тромбоцитів. Так, в групі хворих з тромбоцитопенією, частка пацієнтів з гіперреактивністю тромбоцитів є в 1,5 рази вищою, ніж в групі без тромбоцитопенії. На нашу думку, розвиток тромбофілічного синдрому при СЧВ хоча б частково може бути пов’язаним з тромбоцитопенією і зниження кількості тромбоцитів при СЧВ супроводжується паралельним зростанням їх агрегаційної відповіді.

Іншою причиною посилення тромбогенного потенціалу крові, може стати виявлене накопичення в групі пацієнтів з тромбоцитопенією числа осіб з порушеннями в системі плазменних факторів гемостазу. Нами встановлено, що тромбоцитопенічний синдром у хворих на СЧВ тісно асоціюється з дефіцитом антитромбіну ІІІ та ТАП.  Зокрема, кількість обстежених з їх дефіцитом в групі з тромбоцитопенією виявилась більш ніж в 1,9 та 1,3 рази вищою ніж в групі без тромбоцитопенії.

На відміну від даних літератури [Ziakas P. D et al., 2005, Fe andez M, et al., 2007], що вказують на існування тісного зв’язку між тяжкістю захворювання та його активністю з розвитком тромбоцитопенії, наші дослідження дали підставу стверджувати, що тромбоцитопенічний синдром у хворих на СЧВ слабко залежить від тяжкості захворювання та активності запального процесу. Можна відмітити лише асоціацію тромбоцитопенічного синдрому з ураженнями нирок. Так, серед осіб з тромбоцитопенією частка пацієнтів з гломерулонефритом виявилась на 29,6% вищою ніж в групі без тромбоцитопенії, як і вірогідно вищим був рівень креатиніну. Нами також не виявлено вірогідних відмінностей між цими групами за рівнями СРП, вмістом прозапальних цитокінів, фактору Віллебранда. Слід відмітити, що тромбоцитопенічний синдром у хворих на СЧВ не має суттєвого зв’язку з ліпідними факторами ризику. В той же час було зафіксовано вірогідний зв’язок тромбоцитопенії з порушеннями функції ендотелію та потовщенням КІМ ЗСА. Доказом цього є вірогідне збільшення частки пацієнтів з порушенням функції ендотелію (вазодилятація менше 8%) та потовщенням КІМ ЗСА, при вірогідному падінні частки хворих без порушень функції ендотелію та нормальною товщиною КІМ ЗСА. Причина тісного зв’язку між тромбоцитопенією та порушенням функції ендотелію, на наш погляд пояснюється тим, що навантажені антитілами до фосфоліпідів тромбоцити мають більшу адгезивну здатність до ендотелію і можливо є чинником пошкодження ендотеліальних клітин, що і проявляється більш виразними порушеннями ендотеліальної функції саме у пацієнтів з тромбоцитопенією, яка в більшості випадків асоціюється з носійством антифосфоліпідних антитіл.

Разом з тим, тромбоцитопенія не має прямого відношення до темпів прогресування структурно-функціональної неповноцінності міокарда, а саме, виразності гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, падіння його скоротливої здатності та порушення діастолічної функції. Відносна незалежність феномену тромбоцитопенії від активності запального процесу, тяжкості перебігу СЧВ і виразності органних уражень, порушень ліпідного обміну і в той же час тісний її зв’язок з тромбофілією та АФС, на нашу думку, свідчить про переважно генетичну природу тромбоцитопенії у хворих на СЧВ, і вказує на те, що вона може фігурувати в якості самостійного фактору ризику судинних уражень.

Ми оцінили частоту ГГЦ та поліморфізму по гену МТГФР у хворих на СЧВ та їх роль в формуванні дисфункції ендотелію та структурно-функціональних змін серця. Фактично лише у 33,6% хворих реєструвався нормальний рівень ГЦ, у 28% субнормальний, а у 38,4% виявлена ГГЦ. Наші дані демонструють тісний зв’язок високого рівня ГЦ з активністю запального процесу та тяжкістю органних уражень. Зокрема, високі рівні СРП, прозапальних цитокінів та молекул адгезії вірогідно частіше реєструвались саме у пацієнтів з ГГЦ. Слід також відмітити тісний зв’язок ГГЦ з ураженням нирок. Серед обстежених з ГГЦ частка пацієнтів з гломерулонефритом виявилась в 3,1 рази вищою ніж в групі з нормальним рівнем ГЦ. Накопичення ГЦ у пацієнтів з ураженням нирок є цілком зрозумілим, оскільки саме нирки відіграють провідну роль в елімінації ГЦ з плазми крові [Пентюк О.О. та співавт., 2003]. Отримані нами дані свідчать, що виникнення ГГЦ у хворих на СЧВ може бути пов’язано не лише з ураженням нирок, а також і з поліморфізмом по гену МТГФР. Зокрема, гомозиготи з мутацією Т677Т мали більш високий рівень ГЦ, ніж хворі з нормальним генотипом.