ВПЛИВ АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТеРАПІЇ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА РЕЗУЛЬТАТИ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ

summary

Об’єкт та методи дослідження. Дослідження складалося з 5 фрагментів та включало 515 пацієнтів, з яких 245 - були з ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ, 234 хворих на вперше діагностований туберкульоз без ВІЛ-інфекції (які лікувались в Київській міській туберкульозній лікарні № 1 в 2002-2008 роках) та 36 ВІЛ-інфікованих без туберкульозу (які спостерігались в Київському обласному центрі профілактики та боротьби з ВІЛ/СНІДом).

Вивчення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ, що завершили основний курс хіміотерапії, у яких не застосовували АРТ проводили при порівняльному аналізі ретроспективних даних 145 хворих 1 клінічної категорії з новими випадками
ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ (1 та 2 основні групи) та 234 ВІЛ-негативних хворих з новими випадками туберкульозу (3 контрольна група). У пацієнтів 1 основної групи (81 особа) був виражений імунодефіцит (кількість CD4+ лімфоцитів
≤ 200 кл/мкл), у хворих 2 основної групи (64 особи) – помірний імунодефіцит (кількість CD4+ лімфоцитів > 200 кл/мкл).

Вплив протитуберкульозного лікування на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ вивчали у ретроспективному аналізі у тих же 145 хворих (1 та 2 основні групи) протягом основного курсу хіміотерапії.

Для вивчення впливу АРТ на перебіг туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та періоду її призначення виконували аналіз ретроспективних даних 48 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які отримували АРТ на фоні протитуберкульозного лікування або після завершення основного курсу хіміотерапії (група А).

Дослідження клінічної ефективності (за віддаленими результатами) антиретровірусної терапії виконували під час порівняльного аналізу цих же хворих з 48 пацієнтами на ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ, які не отримували АРТ (група Б, яка формувалася методом підбору пари до пацієнтів групи А за статтю, віком, ступенем імунодефіциту та характером туберкульозного процесу).

Імунологічну ефективність (за віддаленими результатами) антиретровірусної терапії вивчали шляхом порівняльного аналізу рівня CD4+ лімфоцитів у хворих групи А, і в якості контрольної групи методом підбору пари за віком, статтю та кількістю CD4+ лімфоцитів на початку проведення АРТ були підібрані пацієнти з ВІЛ-інфекцією без туберкульозу, які отримували таку ж саму схему АРТ – група В (36 осіб).

Ефективність вторинної хіміопрофілактики туберкульозу на початку АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ аналізували у порівняльному власному дослідженні, що включало 52 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, яким розпочали АРТ після завершення основного курсу хіміотерапії: група Г (26 осіб) – з призначенням вторинної профілактики туберкульозу протягом 4 місяців (ізоніазид 5 мг/кг + рифампіцин 10 мг/кг) і група Д (26 осіб) – без хіміопрофілактики туберкульозу.

Результати дослідження обчислювалися за допомогою програмних продуктів, які входять у пакет Microsoft Office Professional 2000 (Exel). Порівняння групових значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами статистики із застосуванням
t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Манна-Уітні [Лапач С.М., 2000].

Результати досліджень та їх обговорення

Результати лікування хворих з новими випадками туберкульозу залежно від ВІЛ-статусу та вираженості імунодефіциту було оцінено в динаміці. Протягом
2-х місяців інтенсивної фази лікування клінічні симптоми зникли у більшості хворих основної (1 і 2) та контрольної (3) груп – відповідно у 55,6 %, 68,8 % та 72,7 % (p < 0,05). Повне розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін у легенях відбулося в 14,8 % хворих 1 групи, у 20,3 % – 2 групи та у 26,5 % –
3 групи. Позитивні зміни були відсутніми в 19,8 % та 7,8 % хворих основної групи та у 3,4 % хворих контрольної групи, (p < 0,05). Погіршення клінічного стану було в 4 (4,9 %) хворих 1 групи. Припинення бактеріовиділення досягли відповідно у 51,5 %, 63,9 %, (p < 0,05) та 64,8 % пацієнтів.

При вивченні результатів лікування хворих на туберкульоз на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості було встановлено, що ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ суттєво нижче порівняно з ВІЛ-негативними пацієнтами. У хворих 1 групи з вираженим імунодефіцитом зниження ефективності лікування відбувалося за усіма показниками – частотою зникнення клінічних симптомів (63,0 % проти 92,7 %,
p < 0,05), припинення бактеріовиділення (60,6 % проти 90,3 %, p < 0,05), загоєння деструкцій (54,8 % проти 79,6 %, p < 0,05), повного розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін в легенях, рідини в плевральній порожнині, зменшення та ущільнення лімфатичних вузлів (55,6 % проти 87,2 %, p < 0,05), частотою клінічного погіршення (35,8 % проти 0 %, p < 0,05). Результати лікування хворих 2 групи з помірним імунодефіцитом відрізнялись від показників 3 групи за частотою зникнення клінічних симптомів (81,3 % проти 92,7 %, p < 0,05), припинення бактеріовиділення (77,8 % проти 90,3 %, p < 0,05), повного розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін в легенях, рідини в плевральній порожнині, зменшення та ущільнення лімфатичних вузлів (68,8 % проти 87,2 %, p < 0,05), частотою клінічного погіршення (15,6 % проти 0 %, p < 0,05). У хворих 1 групи з вираженим імунодефіцитом ефективність лікування була нижчою порівняно з пацієнтами 2 групи.

Віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ вдалося зібрати в 48 (59,3 %) пацієнтів 1 основної групи, у 43 (67,2 %) хворих
2 групи та у 183 (78,2 %) ВІЛ-негативних пацієнтів (3 група), вони суттєво залежали від рівня CD4+ лімфоцитів. В 1 групі хворих з відомими віддаленими результатами більше половини померли протягом 2 років – 52,1 %. Смерть хворих була обумовлена, як прогресуванням туберкульозу у 16 (64,0 %) хворих або рецидивом туберкульозу у 4 (16 %) хворих, так і за рахунок приєднання інших опортуністичних захворювань у 5 (20 %) хворих. У хворих 2 групи віддалені результати лікування були кращими, ніж у пацієнтів 1 групи, проте, суттєво нижчими порівняно з ВІЛ-негативними пацієнтами. Результати лікування відрізнялися по видужанню 18,7 % (1 гр.), 44,2 % (2 гр.) та 86,3 % (3 гр.); по рецидивах 25,0 %, 18,6 % та 8,2 % і по летальності 52,1 %, 20,9 % та 0,6 %, (p < 0,05).

При ретроспективному аналізі рівня CD4+ лімфоцитів протягом основного курсу хіміотерапії у хворих 1 групи з вираженим імунодефіцитом, їх середній рівень становив (86,1 ± 5,1) кл/мкл з коливаннями від 10 до 193 кл/мкл.
У 49 (60,5 %) осіб кількість CD4+ лімфоцитів була меншою за 100 кл/мкл, у тому числі у 16 (19,8 %) – меншою за 50 кл/мкл. У хворих 2 групи середній рівень CD4+ лімфоцитів становив (295,0 ± 8,5) кл/мкл.

Після проведення інтенсивної фази хіміотерапії у хворих 1 групи рівень CD4+ лімфоцитів збільшився в 1,5 рази з (86,1 ± 5,1) кл/мкл до (130,1 ± 9,5) кл/мкл (p <0,05). У 28 пацієнтів (34,5 %) кількість CD4+ лімфоцитів підвищилась вище 200 кл/мкл. Проте, кількість пацієнтів, в яких число CD4+ лімфоцитів було нижчим за 100 кл/мкл, але більшим 50 кл/мкл, зменшилась в 1,4 рази –
з 33 (40,7 %) до 23 (28,4 %) осіб. А кількість осіб, в яких число CD4+ лімфоцитів було нижчим за 50 кл/мкл зросла в 1,6 рази - з 16 (19,8 %) до 25 (30,9 %) осіб. Це свідчить про те, що при глибокому імунодефіциті протитуберкульозна терапія не здатна призвести до суттєвого підвищення кількості CD4+ лімфоцитів.

По завершенню інтенсивної фази хіміотерапії у 49 (76,6 %) пацієнтів 2 групи відзначали збільшення кількості СD4+ лімфоцитів, у 12 (18,8 %) осіб їх рівень був без суттєвих змін, а у 3 (4,6 %) осіб – зменшився. Отже, в цілому після інтенсивної фази хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, кількість СD4+ лімфоцитів збільшується у переважної частини хворих або лишається без змін, якщо їх рівень перевищує 50 кл/мкл.

На кінець основного курсу хіміотерапії рівень СD4+ лімфоцитів знову змінився у хворих обох груп, проте, у протилежному напрямку. У хворих 1 групи кількість СD4+ лімфоцитів вірогідно зменшилась та набула вихідного значення – з (130,1 ± 9,5) кл/мкл до (87,2 ± 8,7) кл/мкл (p < 0,05), що не відрізнялось від показника на початку лікування (86,1 ± 5,1) кл/мкл (p > 0,05). У хворих 2 групи відбулося незначне зниження числа СD4+ лімфоцитів – з (345,9 ± 9,5) кл/мкл до (329,1 ± 9,8) кл/мкл. Проте, на відміну від пацієнтів 1 групи, кількість CD4+ лімфоцитів наприкінці лікування була вірогідно вищою, ніж на початку лікування – (295,0 ± 8,5) кл/мкл, (p < 0,05). Це свідчить про прогресування імуносупресії на фоні протитуберкульозної хіміотерапії у хворих з вираженим імунодефіцитом і її стабілізація при кількості СD4+ лімфоцитів > 200 кл/мкл. Отже позитивний ефект антимікобактеріальної терапії був тимчасовим, можливо, за рахунок ліквідації інтоксикації, а через декілька місяців імунодефіцит почав прогресувати за рахунок ВІЛ – інфекції у хворих з вираженим імунодефіцитом.

Згідно з “Клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію” антиретровірусну терапію у ВІЛ-інфікованих хворих на туберкульоз легень призначають після завершення основного курсу хіміотерапії (ОКХТ), якщо на початку протитуберкульозного лікування рівень CD4 клітин > 200/мкл. Проте, ефективність такої тактики невідома. Тому нами проведений рандомізований аналіз ретроспективних даних 48 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які отримували АРТ на фоні протитуберкульозного лікування або після завершення основного курсу хіміотерапії (група А), із яких: 20 хворих отримували АРТ в інтенсивній фазі хіміотерапії, 14 хворих - в підтримуючий фазі лікування та 14 хворих - після завершення ОКХТ. У половини хворих – у 27 (56,3 %) був значний імунодефіцит і кількість CD4+ лімфоцитів становила ≤ 50 кл/мкл. Після призначення АРТ у більшості хворих відзначали погіршання перебігу туберкульозу або його рецидив, що визначався як синдром реконституції імунітету – у 40 (83,3 %)
з 48 пацієнтів, з яких 12 (25,0 %) померли від генералізації туберкульозного процесу та приєднання інших опортуністичних захворювань. СРІ ми спостерігали з 2 тижня початку АРТ до 3-х місяців її проведення, частіше – через 2–4 тижні, ніж в інші періоди. Середній термін становив (5,7 ± 0,5) тижнів. Причому чим нижчий рівень СD4+ лімфоцитів, тим раніше розпочинається СРІ. У групі пацієнтів, яким призначали АРТ з перших місяців від початку інтенсивної фази протитуберкульозної хіміотерапії, у 87,5 % випадків виникав СРІ і половина хворих померла. При призначенні АРТ в більш пізніх термінах, частота ускладнень була меншою (12,5 % – 33,3 %). Ми проаналізували усі випадки смерті під час проведення АРТ та визначили фактори, які могли ускладнювати перебіг туберкульозного процесу і знижувати ефективність протитуберкульозної хіміотерапії. Померли внаслідок розвитку СРІ пацієнти з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів, переважно нижче 20 кл/мкл (91,7 %), наявними опортуністичніми захворюваннями та позалегеневими формами туберкульозу.