КОЛОДЯЖНА ОЛЬГА ОЛЕГІВНА АСИМЕТРИЧНИЙ СИНТЕЗ МОДИФІКОВАНИХ ПРИРОДНИХ СПОЛУК – ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ ФОСФОНАТІВ ТА ЦИКЛОАЛКАНІВ : КОЛОДЯЖНАЯ Ольга Олеговна АСИММЕТРИЧНЫЙ СИНТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПРИРОДНЫХ соединений - функционализированных фосфонаты И Циклоалканы KOLODYAZHNAYA Ol'ga Olegovna ASIMMETRICHNYY SINTEZ MODIFITSIROVANNYKH PRIRODNYKH soyedineniy - funktsionalizirovannykh fosfonaty I Tsikloalkany

brief description

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ
ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИИ НЕФТЕХИМИИ

На правах рукописи

КОЛОДЯЖНАЯ Ольга Олеговна

УДК 547.23:547.43:547.466+547.9
АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ФОСФОНАТОВ И ЦИКЛОАЛКАНОВ

02.00.10 (биоорганическая химия)

Диссертация
на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель
Кандидат химических наук
Старший научный сотрудник
КОЛОДЯЖНАЯ А.О.

Киев 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.....4
ВВЕДЕНИЕ..5
ГЛАВА 1. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АМИНОКИСЛОТ(Литературный обзор)14
1.1. Введение.......14
1.2. Аминокислоты в реакциях присоединения по кратным связям С=Х (Реакции Абрамова, Кабачника-Филдса, Пудовика)...15
1.3. Гидрирование и восстановление.....26
1.4. Синтезы хиральных биоактивных соединений на основе аминокислот.....31
ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ..41
2.1 Перхлорат пиридиниякатализатор реакции триалкилфосфитов с C=X электрофилами....41
2.2. Синтез хиральных фосфорорганических на основе природных аминокислот.......48
2.2.1.Хиральные бисфосфонаты, являющиеся призводными
L-пролина ......48
2.2.2. Хиральные бисфосфонаты, являющиеся призводными
L-серина..54
2.2.3. Хиральные бисфосфонаты, являющиеся производными
L-валина ......57
2.3.Синтез фосфонового аналога аспарагиновой кислоты..59
2.4. Синтез фосфонового аналога глутаминовой кислоты......63
2.5. Синтез фосфонового аналога (S)-b-гомопролина ....65
ГЛАВА 3. БИОКАТАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА...70
3.1. Введение....70
3.1.1 Разделение a-гидроксифосфонатов биокаталитической переэтерификацией.74
3.3. Биокаталитическое разделение b-гидроксифосфонатов липазой Burkholderia cepacia....78
3.4. Хиральные соли фосфония.81
3.5. Ферментативный синтез (S,R)- и (R,S)-стереоизомеров вицинальных 2- галогенциклоалканолов.86
3.5.1. Синтез субстратов.....87
3.5.2. Энзиматическоеразделение 2- гидроксициклоалканолов.92
3.5.3. Определение абсолютной конфигурации...94
3.6. Ферментативный синтез (S,R)- и (R,S)-стереоизомеров производных индана...99
ГЛАВА 4. ЕКСПЕРЕМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ105
Описание эксперимента ко 2-й главе....105
Описание эксперимента к 3-й главе..133
ВЫВОДЫ...151
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...152

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
deдиастереомерный избыток;
drсоотношение диастереомеров;
eeэнантиомерный избыток;
Mnt (1R,2S,5R)-ментил;
Pro пролин;
Salen N,N'-дисалицилиденетилендиаминат;
м.д. миллионная доля;
ПМР протонныймагнитный резонанс;
ТМС тетраметилсилан;
ТСХ тонкослойная хроматография;
ЯМР ядерныймагнитный резонанс;
Ас ацетил;
Me метил;
Et этил;
Pr пропил;
ВАвинил ацетат.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.
Современная химия биологически активных соединений представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей химической науки. Этому в немалой степени способствует огромный практический интерес к такого типа соединениям (фармпрепараты, агрохимикаты, пищевые добавки и т.д.) составляющие до 70% всех, в настоящее время присутствующих на коммерческом рынке, органических продуктов. Особо важно наличие разнообразных хиральных органических соединений. Согласно решению «Управления по контролю за продуктами и лекарствами США» (FDA, USA) к 2015 г. 90% всех лекарств, новых агрохимикатов, пищевых добавок должны быть энантиомерно чистыми.
Потому развитие различных методов синтеза энантиомерно чистых биологически активных и природных соединений, а также синтетических блоков для получения таких соединений является актуальным вопросом органической химии.
Промышленные методы асимметрического синтеза основываются на катализе (в первую очередь биокатализе)и на использовании природных соединений, как хиральных темплатов (матриц). Использование доступных реагентов природного происхождения, в частности аминокислот, является одним из удобных путей к синтезу таких соединений.Аминокислоты в настоящее время широко используются в лабораторном и промышленном органическом синтезе, в качестве хиральных синтонов, для получения фармпрепаратов, в синтезе пептидов, как органокатализаторы и т.д.
Большое значение имеет развитие методов биокатализа, использование ферментов для получения энантиомерно чистых биологически активных соединений. Сегодня до 80% хиральных фармпрепатов производится с помощью ферментативных методов.
Потому развитие доступных методов синтеза энантиомерно чистых потенциально биологически активных соединений, а также синтетических блоков для их получения является,несомненно, важной и актуальной проблемой.
В настоящей работе мы выбрали в качестве объектов исследования производные фосфоновых кислот, в частности бисфосфонаты, аминофосфонаты, гидроксифосфонаты, которые зарекомендовали себя как потенциальные биологически активные соединения и среди которых были найдены важныелекарственные препараты, нашедшие применение в клинике для лечения ряда опасных заболеваний (СПИД, онкологические заболевания, гиперкальцемия, остеопороз и др.). Наиболее известны такие фосфорорганические фармпрепараты, как как «AZT», «Цидофовир», «Фосфомицин».
Кроме того мы обратили внимание на разработку методов получения хиральных производных циклоалканов и циклоалкенов, хиральных производных индана, являющихся важными синтетическими блоками дляполучения лейкотриенов, простогландинов, а также таких важных лекарств как«Индинавир» и«Ладостигил», с помощью которых лечат болезнь Айнцгеймера, ВИЧ-инфекцию и СПИД.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Работа выполнялась в рамках плановой бюджетной тематики 2009-2013 г.г. отдела синтеза физиологически активных соединений фосфора ИБОНХ НАН Украины (Темы ЦНП 22-02 и 2.1.10.28-00) и была поддержанная проектами Государственного фонда фундаментальных исследований Украины (проекты Ф40.3/034 и Ф53.3/016).

Цель и задача исследования.
Целью работы является разработка методов асимметрического синтеза модифицированных аналогов природных соединений, синтез хиральных синтетических блоков для их получения, а также синтез соединений, которые являются потенциально биологически активными веществами.
Наиболее важными задачами диссертационной работы были следующие:
1. Разработать методы асимметрического синтеза соединений с потенциальной биологичною активностью с использованием природных аминокислот, а также биокатализа
2. Разработать препаративный метод синтеза функционализированных фосфонатов и бисфосфонатов на основе реакции С=Х электрофилов с триалкилфосфитами, катализируемой пиридинийперхлоратом.
3. Синтезировать хиральныебисфосфонаты, являющиеся производными природных аминокислот и содержащих асимметрический центр в боковой цепи.

bibliography

ВЫВОДЫ
1.Разработаны методы асимметрического синтеза соединений с потенциальной биологической активностью с использованием природных аминокослот, а также биокатализа.
2.Разработан новый препаративный метод синтеза функционгализированных фосфонатов и бисфосфонатов на основе реакции С=Х нуклеофилов с триалкилфосфитами, катализируемой пиридиний-перхлоратом .
3.Синтезированы хиральные бисфосфонаты, являющиеся производными природных аминокислот и содержащие асимметрический центр в боковой цепи.
4.Синтезирован энантиомерно обогащенный фосфоновый аналог аспарагиновой кислоты с использованием реакции Арбузова на ключевой стадии.
5. Синтезирован хиральный фосфоновый аналог глутаминовой кислоты исходя из природной L-аспарагиновой кислоты с использованием реакции Арбузова на ключевой стадии.
6.Синтезирован фосфоновый аналог гомопролина с использованием реакции Бартона-МакКомби на ключевой стадии синтеза.
7.Разработан метод разделения рацемических a-гидроксифосфонатов на энантиомеры на основе переэтерификаии винилацетатом, биокатализируемой ферментом Burkholderiacepacia.
8.Разработан метод разделения рацемических b-гидроксифосфонатов на энантиомеры переэтерификацией, катализируемой ферментом Burkholderiacepacia.
9.Синтезированы хиральные фосфониевые соли с использованием оптически активнх галогенгидринов, полученных биокаталитическим способом
1. Методами кинетически контролируемой этерификации и гидролиза галогенгидринов получены все возможные стереомеры [(1S,2S), (1S,2R), (1R,2S) и (1R,2R)] вицинальных циклических галогеналканолов.
11. Разделены на энантиомеры производные замещенных инденов, являющиеся хиральными синтетическими блоками для тонкого органического синтеза.
Список литературы

1. Fields S. C. Synthesis of Natural Products Containing a C-P Bond / Fields S. C. // Tetrahedron 1999. Vol.55. P.12237-12273.
2. Hildebrand R. L. The Role of Phosphonates in Living System / Hildebrand, R. L. // CRC Press: Boca Raton Fl 1983.
3. Kolodiazhnyi O. I. Advances in Asymmetric Synthesis / Kolodiazhnyi O. I. // JAI Press, Inc. Stamford London 1998. Chap. 5. P. 273-357.
4. Coppola G.M. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids/ Coppola G.M., Schuster H.F. // Asymmetric Synthesis - Wiley-Inter. 1987
5. Ordóñez M. Synthesis of syn-γ-Amino-β-hydroxyphosphonates by Reduction of β-Ketophosphonates Derived from L-Proline and L-Serine/ M. Ordóñez, S. L.-Rivera, E. Hernández-Núñez, V. Labastida-Galván // Moleculesv 2010 .Vol. 15 . 1291-1301.
6. Kukhar V.P. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids / Kukhar V.P., Hudson, H.R. // John Wiley &Sons: Chichester, UK 2000.
7. Kolodiazhnyi O.I. Asymmetric Synthesis of Hydroxyphosphonates / Kolodiazhnyi O.I. // Tetrahedron: Asymmetry 2005. Vol. 16. P.32953340.
8 Kolodiazhnyi O.I. Chiral hydroxy phosphonates: synthesis, configuration and biological properties / Kolodiazhnyi, O.I. // Russ Chem Rev 2006. Vol. 75. P.227-253.
9. Giannousis P. P. Phosphorus Amino Acid Analogues as Inhibitors of Leucine Aminopeptidase / Giannousis P. P., Bartlett P. // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. P.1603-1609.
10. Yamamoto H. Sugar Analogs Having Phosphorus in the Hemiacetal Ring / Yamamoto H., Inokawa S.// Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1984. Vol.42. P.135-191.
11. Abramov V. S. Stereoselective synthesis of β-functionalized α-aminophosphonates /Abramov V. S. // Zh. Obshch. Khim. 1952. Vol. 22. №4. 647-652.
12. Yokomatsu T. Enantioselectivity for Hydrophospnylation of Aromatic Aldehydes Catalyzed by Lanthanum Binaphtol Complex.Remarkable Electronic Effect of Aromatic Substittuents / Yokomatsu T., Yamagishi T., Shibuya S. // Tetrahedron: Asymmetry 1993. Vol. 4. P.1783-1784.
13. Yokomatsu T Enantioselective synthesis of α-hydroxyphosphonates through asymmetric Pudovik reactions with chiral lanthanoid and titanium alkoxides / Yokomatsu T., Yamagishi T., Shibuya S. J. // Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997. P.1527-1534.
14. Yokomatsu T Enantioselective hydrophosphonylation of aromatic aldehydes catalyzed by chiral titanium alkoxides / Yokomatsu T., Yamagishi T., Shibuya S. // Tetrahedron: Asymmetry 1993.Vol. 4. P.1779-1782.
15. Yamagishi T. Enantioselective Synthesis of α-Hydroxyphosphinic Acid Derivatives through Hydrophosphinylation of Aldehydes Catalyzed by Al-Li-BINOL Complex / Yamagishi T., YokomatsuT., Suemune K., Shibuya S. // Tetrahedron 1999. Vol. 55. P.12125-12136.
16. Burke T. Preparation of Fluoro- and Hydroxy-4-(phosphonomethyl)-D,L-phenylalaniSnuei tably Protected for Solid-Phase Synthesis of Peptides Containing Hydrolytically Stable Analogues of O-Phosphotyrosinel / Burke T. R., Jr., Smyth M. S., Nomizu M., Otaka A., Roller P. P. // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. P.1336-1340.
17. Kolodiazhnyi O. I. Highly Stereoselective Addition of Diphenyl(trimethylsilyl)phosphine to a Chiral Aldehyde / Kolodiazhnyi, O. I.; Guliaiko, I. // J. Gen. Chem. 2003. Vol. 73. P.19261927;
18. Skwarczyski M.Enantioselective hydrolysis of 1-butyryloxyalkylphosphonates by lipolytic microorganisms: Pseudomonas fluorescens and Penicillium citrinum / Skwarczyski M., Lejczak B., Kafarski P. // Chirality 1999. Vol. 11. 109-114.
19. Tomioka, H. The Photo-Reductions of β-Ketophosphonates in Ethil Ether / Tomioka H., Izawa Y., Ogata Y. // Tetrahedron 1969. Vol. 25. P.1501-1506.