Чапаева Наталья Николаевна. Антифосфолипидный синдром: клинико-патогенетическое исследование

brief description

Чапаева Наталья Николаевна. Антифосфолипидный синдром: клинико-патогенетическое исследование : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.05 / Чапаева Наталья Николаевна; [Место защиты: Новосибирская государственная медицинская академия].- Новосибирск, 2003.- 283 с.: ил.

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ М3 РФ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОМОРФОЛОГИИ СО РАМН
nr- На правах рукописи
05.7.00 3 02406' v
ЧАПАЕВА Наталья Николаевна
АНТИФОСФОЛИПИДНЫИ СИНДРОМ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
'У/Ь
14.0. 05 - внутренние болезни
14.0. 16 - патологическая физиология
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научные консультанты: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор А.А. Демин,
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, доктор социальных наук, профессор А.В. Ефремов
Новосибирск - 2003
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава I. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ 11
1.1. Патогенез антифосфолипидного синдрома 11
1.2. Клинические проявления, маркеры диагностики
и прогноза антифосфолипидного синдрома 24
1.3. Патоморфологические изменения при антифосфолипидном синдроме 35
1.4. Резюме 38
Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40
2.1. Характеристика клинических групп 40
2.2. Методы клинического обследования 44
2.3. Методы иммунологического анализа 45
2.4. Исследование системы гемостаза 46
2.5. Комплексное патоморфологическое исследование биопсийного материала 48
2.6. Методы статистического анализа 50
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава III. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕРВИЧНОГО И ВТОРИЧНОГО АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА 53
3.1. Патология внутренних органов 53
3.2. Неврологические проявления антифосфолипидного синдрома 58
3.3. Основные биохимические показатели в динамике антифосфоли¬пидного синдрома 62
3.4. Зависимость клинических проявлений от уровня волчаночного антикоагулянта 67
з
3.5. Результаты логистического регрессионного анализа связи основ¬
ных клинических показателей 71
3.6. Резюме 93
Глава IV. КАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРВИЧНОГО И ВТОРИЧНОГО АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА 97
4.1. Поражение сердечно-сосудистой системы 97
4.2. Патология клапанного аппарата сердца 100
4.3. Зависимость патологических изменений сердечно-сосудистой системы от уровня волчаночного антикоагулянта 102
4.4. Результаты логистического регрессионного анализа ассоциаций основных кардиологических признаков 117
4.5. Резюме 122
Глава V. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ
АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ И ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ 124
5.1. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза 124
5.2. Изменения коагуляционного гемостаза 129
5.3. Нарушения фибринолитической системы и маркеры внутрисосудистой активации системы гемостаза 132
5.4. Коррекция нарушений гемостаза 133
5.5. Результаты логистического регрессионного анализа показателей нарушений гемостаза 142
5.6. Резюме 161
Глава VI. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИФОСФОЛИПИДНОГО
СИНДРОМА 162
6.1. Сравнительная характеристика антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме 162
6.2. Сравнительная иммунологическая характеристика первичного и
вторичного антифосфолипидного синдрома 164
6.3. Количественные показатели клеточного звена иммунного стату¬са при двух формах антифосфолипидного синдрома 169
6.4. Клинико-иммунологическая характеристика переходных форм антифосфолипидного синдрома 174
6.5. Результаты логистического регрессионного анализа ассоциаций показателей иммунного статуса 176
6.6. Резюме 193
Глава VII. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
БИОПТАТОВ КОЖНО-МЫШЕЧНОГО ЛОСКУТА И ПОЧЕК ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ 195
7.1. Патогистологическое изучение биоптатов кожно-мышечного лоскута 195
7.2. Патогистологический анализ нефробиоптатов
при вторичном антифосфолипидном синдроме (системной красной волчанке) 202
7.3. Резюме 209
Глава VIII. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ 211
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 230
ВЫВОДЫ 240
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 243
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 245
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 273
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной медицины является исследование патогенетических механизмов, лежащих в основе повреждения сосудов и нарушения процесса свертывания крови (На¬сонов E.J1. и др., 1995, 1999; Баркаган З.С., 1988, 2000). Интенсивное разви¬тие клинической иммунологии позволяет по-новому подойти к оценке уча¬стия аутоиммунных реакций в реализации этих изменений. Антифосфоли- пидный синдром (АФС) впервые описан G.R.V. Hughes и соавт. в 1986 г. и привлекает внимание клиницистов различных областей медицины (Демин А.А. и др., 2000, 2001; Azeem Т. et al., 2000; Dourakis S.P. et al., 2001; Tanne
D. , Hassin-Baer S., 2001; Daugas E. et al., 2002; Espinosa G. et al., 2002). С тех пор количество опубликованных работ по исследованию АФС неуклонно увеличивается.
В патогенезе АФС ведущая роль принадлежит органоспецифическим аутоантителам, реагирующим с антигенными детерминантами фосфолипи¬дов, - антифосфолипидным антителам (аФЛ) (Решетняк Т.М. и др., 1998; Rand J.H., 2002). К семейству аФЛ относят больную группу антител: анти¬тела, обусловливающие ложноположительную реакцию Вассермана (реаги¬ны); антитела, способствующие in vitro ингибировать фосфолипид- зависимые коагуляционные реакции, - волчаночный антикоагулянт (ВА); антитела, реагирующие с иммобилизованным на твердой фазе кардиолипи- ном (аКЛ), с другими отрицательно заряженными или нейтральными фос¬фолипидами или комплексными фосфолипидами и различными белковыми молекулами, которые выявляются с помощью радиоиммунологических или иммуноферментных методов (Насонов Е.Л. и др., 1987 - 2000; Ordi-Ros J. et al., 2000; Lieby P. et al., 2001; Setty Y.N., Komatireddy G.R., 2001).
Выявление аФЛ ассоциируется с развитием четко очерченного симпто- мокомплекса, характеризующегося триадой клинико-лабораторных при-
б
знаков: рецидивирующими венозными или артериальными тромбозами с локализацией в любом участке кровеносного русла, акушерской патологией в виде привычного невынашивания беременности и внутриутробной гибели плода, гематологическими нарушениями (тромбоцитопенией, гемолитиче¬ской анемией) (Решетняк Т.М., Алекберова З.С., 1998; Clark С.А. et al., 2001; Cuadrado M.J., Hughes G.R.V., 2001).
АФС вначале был описан в рамках системной красной волчанки (СКВ), однако затем было установлено, что связь между гиперпродукцией аФЛ и тромботическими нарушениями имеет универсальный характер (Alarcon- Segovia D. et al., 1992), наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических критериев этого или какого-либо другого ведущего забо¬левания (Чазова И.Е. и др., 1994; Roubey R.A., 2000). Для определения новой нозологической формы был предложен термин - первичный АФС (ПАФС) (Насонов Е.Л. и др., 2000; Erkan D. et al., 2000). На сегодняшний день счита¬ется правомочным выделение и других форм АФС - катастрофический, се-ронегативный, АФС у больных с волчаночно-подобными состояниями (Asherson R.A., Cervera R., 2000; Wilson W.A., 2001).
Клинические и морфологические исследования свидетельствуют о том, что основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромбо¬тическим и/или окклюзионным поражением сосудов (Раденска-Лоповок С.Г. и др., 2001). Спектр клинических проявлений антифосфолипидной васкуло- патии не менее разнообразен, чем при другой универсальной форме сосуди¬стой патологии - системных васкулитах. При этом, в отличие от васкулитов или атеросклероза, не отмечается выраженных воспалительных или дегене¬ративных изменений сосудистой стенки, что подчеркивает нозологическую самостоятельность АФС (Алекберова З.С. и др., 1999; Решетняк Т.М., 1999; Golan T.D., 2002).
В целом анализ всей совокупности имеющихся в настоящее время фак¬тов позволяет рассматривать АФС как уникальную модель аутоиммунной тромботической васкулопатии, изучение которой имеет существенное зна¬чение для расшифровки взаимосвязи между такими фундаментальными па-тологическими процессами, как атеросклероз, заскулит, нарушение свер¬тывания крови и системы иммунитета. В то же время диагностика и лечение АФС основываются на серологических, гемостазиологических тестах, мало внимания уделяется иммунологическим маркерам этой патологии, недоста¬точно изучена роль инфекций в развитии и поддержании патологического процесса при АФС.
Недостаточно четко определена роль этиологических факторов, пуско¬вые механизмы, в том числе на начальных этапах формирования АФС; мало изучены морфологические маркеры заболевания, не сформированы эффек¬тивные схемы лечения АФС.
Как известно, диагностика АФС чрезвычайно трудна, описано множе¬ство клинических черт, однако реальная частота большинства из этих про¬явлений неизвестна. Возникают и другие вопросы: каковы ассоциативные связи основных признаков АФС, каков риск развития или трансформации в различных клинических ситуациях, как ассоциация с СКВ или возрастом в начале болезни может изменить выраженность болезни и определить неко¬торые специфические подгруппы АФС (Vianna J.L. et al., 1994; Sammaritano L.R., 1996).
Таким образом, возникает необходимость в решении вышеперечислен¬ных задач, что важно для комплексного обследования больных с целью уто¬чнения патогенеза и более полной и ранней диагностики различных вариан¬тов АФС и определения оптимальных тестов для мониторинга проводимой терапии и создания эффективных схем коррекции.
Цель исследования - системный анализ клинико-лабораторных, им-мунологических и патоморфологических проявлений АФС для определения корреляционных связей между ними и выявление значимых прогностиче¬ских маркеров.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ основных клинических проявлений
у пациентов с первичным и вторичным АФС.
2. Провести сравнительный анализ патологии сердечно-сосудистой систе¬мы при двух формах АФС.
3. Изучить характер цереброваскулярных нарушений у больных АФС.
4. Исследовать состояние системы гемостаза в динамике развития АФС.
5. Оценить иммунологический статус пациентов с АФС.
6. Изучить структурные изменения кожи и почек при вторичном АФС.
7. Провести логистический регрессионный анализ ассоциативных связей основных признаков первичного и вторичного АФС.
Научная новизна. Впервые проведен глубокий статистический анализ (с привлечением математического моделирования) клинической картины, иммунологического статуса, биохимических показателей, гемостаза и дру¬гих лабораторных данных у больных с различными формами АФС, характе-ризующимися различным уровнем ВА, с применением методов комплекс¬ной пошаговой логистической регрессии с оценкой индекса шансов в одно-, двух- и мультивариантной моделях. Это позволило впервые получить чис¬ленные коэффициенты риска развития у больных первичного и вторичного АФС, а также риска трансформации ПАФС в ВАФС, что обеспечило стати¬стическое обоснование четких дифференциально-диагностических критери¬ев.
В мультивариантной модели логистического регрессионного анализа среди основных клинических проявлений и патофизиологических показате¬лей высокие индексы риска развития ПАФС по сравнению с ВАФС и ВАФС с низким уровнем ВА получены для сетчатого ливедо, невынашивания бе¬ременности, рецидивирующих тромбофлебитов, окулярной ишемии, мигре¬ни, легочной гипертензии, утолщения, фиброза/кальциноза клапанов и сте¬нок сердца, патологии митрального клапана в виде его недостаточности или стеноза, аутоиммунного тиреоидита II степени, повышения уровня холесте¬рина, низкого уровня al-глобулинов, лейкоцитарно-тромбоцитарной гипе¬рагрегации; кроме того, для ПАФС характерны более ранняя манифестация клинических проявлений АФС (мигрень и синдром Рейно) и отягощенная наследственность.
Высокие индексы риска развития вторичного АФС с умеренным и вы¬соким уровнем ВА установлены для нефрита, энцефалопатии, артериальной гипертензии, гиперфибриногенемии, серомукоида, гиперлейкоцитоза, уско-
4
рения СОЭ, показателя активности моноцитов и содержания LE-клеток.
По данным световой и электронной микроскопии и радиоавтографии in vitro, ведущим событием морфогенеза антифосфолипидного синдрома явля¬ется эндотелиопатия м икроциркуляторного русла, сущность которой заклю¬чается в перманентных процессах деградации и регенерации эндотелиоци- тов и компенсаторных пролиферативных реакциях периваскулярных клеток.
Впервые сформулирована патогенетическая концепция АФС как сис¬темного аутоиммунного расстройства, характеризующегося комбинацией артериального и венозного тромбоза с поражением внутренних органов (сердце, ЦНС, легкие, печень, почки, мышцы, кожа) и гиперпродукцией ан- тифосфолипидных антител с ведущей патогенетической ролью волчаноч- ного антикоагулянта, тромбофилии и эндотелиальной дисфункции.
Практическая значимость работы.
Проведенными исследованиями выявлены различные клинические суб¬типы АФС, что расширяет возможности ранней диагностики первичной и вторичной форм болезни.
Установлены клинико-лабораторные маркеры риска развития АФС и трансформации ПАФС в ВАФС, что позволяет прогнозировать вероятность этих событий.
Показано, что патоморфологическое исследование кожно-мышечного лоскута и нефробиоптатов, выявляющее эндотелиопатию сосудистого русла, имеет существенное диагностическое значение.
Предложен дифференциальный подход к коррекции различных субти¬пов АФС.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно¬
практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной ме-дицины» (Новосибирск, 1995 - 2002), «Современные аспекты глюкокорти- коидной терапии ревматических заболеваний» (Москва, 1999), на Всерос¬сийской конференции «Медико-социальные проблемы костно-мышечных заболеваний в XXI веке» (Москва, 2000).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Ведущую роль в патогенезе АФС играют системные иммуноциркулятор- ные нарушения, приводящие к формированию вторичных висцеропатий.
2. АФС (ПАФС и В АФС) характеризуется клинико-патогенетическим по-лиморфизмом, определяющим различные клинические субтипы болезни.
3. Метод математического моделирования позволяет прогнозировать риск развития АФС и трансформации ПАФС в В АФС.
4. Прогностически значимым маркером риска развития АФС является уро¬вень волчаночного антикоагулянта.
5. Морфогенез АФС определяется развитием прогрессирующей эндотелио- патии.
6. Клинико-патогенетический полиморфизм АФС детерминирует диффе-ренцированный подход к эффективной терапии.

bibliography

ВЫВОДЫ
1. Антифосфолипидный синдром (ПАФС и ВАФС) характеризуется кли¬нико-патогенетическим полиморфизмом, определяющим различные клинические субтипы болезни.
2. Ведущую роль в патогенезе АФС играют системные иммунно¬циркуляторные нарушения с развитием тромботической васкулопатии и формированием вторичных висцеропатий.
3. Больные с первичным и вторичным АФС различаются по частоте разви¬тия ряда клинических проявлений: пациентов с первичным АФС с высо¬ким уровнем волчаночного антикоагулянта отличает высокий риск фор¬мирования сетчатого ливедо, невынашивания беременности, рецидиви¬рующих тромбофлебитов, окулярной ишемии, легочной гипертензии, аутоиммунного тиреоидита, полинейропатии. У больных с вторичным АФС установлена обратная закономерность. В клинических проявлени¬ях вторичного АФС доминируют синдромы, характерные для основного заболевания: нефрит, сопряженный с высокой антикоагулянтной
активностью. У лиц с первичной формой заболевания наблюдаются ранний дебют синдрома Рейно, сетчатое ливедо и отягощенная наследственность.
4. При анализе патологии сердечно-сосудистой системы у лиц с первич¬ным АФС, по сравнению с вторичным, чаще обнаруживались вегетации на сердечных клапанах, недостаточность и/или стеноз митрального, аор¬тального клапанов сердца, легочная гипертензия, проявления внутри- сердечного тромбоза. При вторичном АФС изменения клапанов сердца встречались значительно реже, преобладали клинические проявления основного заболевания - артериальная гипертензия ренального генеза и связанная с ней кардиомиопатия. При АФС с высоким уровнем волча¬ночного антикоагулянта отмечены сильные ассоциации с развитием еле- дующих клинических симптомов: утолщение, фиброз и кальциноз кла¬панов и стенок сердца, недостаточность и/или стеноз митрального кла¬пана, кардиомиопатия, артериальная гипертензия.
5. Больные с первичным и вторичным АФС имели существенные отличия по частоте и локализации поражения сосудов центральной нервной сис¬темы: при первичной форме АФС доминировали ишемический инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, мигрень, психиче¬ские нарушения, энцефалопатия и судорожный синдром, что значитель¬но превышало данную патологию при вторичном АФС. Повышенное содержание волчаночного антикоагулянта у лиц с вторичным АФС со-пряжено с риском развития мигрени, инсульта, психических нарушений и энцефалопатии.
6. Установлена ассоциация повышенного содержания фибриногена, серо- мукоида, С-реактивного белка, холестерина, лейкоцитов, ускорения СОЭ периферической крови с риском развития вторичного АФС; у больных с первичным АФС обнаружена обратная закономерность.
7. Состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови у больных с первичной и вторичной формами АФС характеризуется сход¬ными нарушениями. Обнаружены «скрытая» гиперагрегация тромбоци¬тов и лейкоцитов, угнетение фибринолиза, тенденция к дефициту анти- тромбина-Ш и преобладание нормо-и гипокоагуляции. При вторичной форме АФС отмечена большая степень выраженности гиперфибриноге- немии, тромбоцитопении и повышенное содержание антитромбина-Ш.
8. При антифосфолипидном синдроме обнаружены однотипные и разнона¬правленные нарушения состояния иммунной системы. У всех больных выявлены серологические маркеры АФС, содержание и активность суб¬популяций Т- и В-лимфоцитов не отличалось от референтных значений. У больных с вторичной формой АФС чаще выявляли серологические маркеры СКВ (LE-клетки, ревматоидный фактор, антитела к нативной 
ДНК), повышенные значения F-c зависимого фагоцитоза нейтрофилами. У больных с вторичным АФС с высоким содержанием волчаночного ан¬тикоагулянта, в отличие от больных с низким его содержанием, выявле¬но увеличение CD4+ Т-лимфоцитов и снижение CD20+ В-лимфоцитов периферической крови.
9. При АФС (по биоптатам кожно-мышечного лоскута) ведущим событием морфогенеза является эндотелиопатия микроциркуляторного русла, сущность которой заключается в перманентных процессах деградации и регенерации эндотелиоцитов и компенсаторных пролиферативных реак¬циях периваскулярных клеток. В результате возникают вторичные мета¬болические изменения - дистрофия и атрофия эпидермиса, дезорганиза¬ция и последующий фиброз соединительной ткани, очаговая атрофия скелетных миоцитов.
і
10. При вторичном АФС, ассоциированном с системной красной волчан¬кой, первичные и наиболее выраженные изменения обнаружены в эн¬дотелиальных ассоциатах перигломерулярных артериол. Среди гломе- рулоцитов наиболее ранние признаки альтерации регистрируются так¬же в популяции эндотелиоцитов, что сопровождается компенсаторной пролиферацией мезангиоцитов, гиперпродукцией мезангиального мат¬рикса и метаплазией подоцитов. Биосинтетические реакции (по данным радиоавтографии in vitro) отражают структурно-функциональную гете-рогенность эндотелиальных клеток, обусловленную сочетанием про¬цессов повреждения и регенерации. 
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Антифосфолипидный синдром как системное аутоиммунное забо¬левание с поражением внутренних органов может проявляться клиниче¬ской картиной сердечно-сосудистого, ревматологического, неврологиче¬ского, нефрологического и акушерского заболевания, что требует от врача общей практики и специалистов знаний этой новой патологии.
2. Рекомендованные клинико-лабораторные критерии ведут к свое¬временной диагностике первичной и вторичной форм АФС.
3. Определение уровня содержания волчаночного антикоагулянта как маркера альтеративных и аутоиммунных нарушений является ведущим для характеристики патологического процесса и прогноза.
4. Для коррекции АФС рекомендуются дезагреганты (ацетилсалици¬ловая кислота, тиклопидин), антикоагулянты (низкомолекулярные гепари- ны) и иммуносупрессивная терапия при вторичном АФС.
5. Практикующему врачу важно знать, что ранняя диагностика и па-тогенетическая коррекция ведут к предупреждению тяжелых осложнений АФС (поражений сердечно-сосудистой системы, ЦНС, почек, акушерской патологии и др.).
6. Выявление индексов риска у больных АФС позволяет ранжиро¬вать признаки по их вкладу в развитие ПАФС и ВАФС, а также рассчиты¬вать суммарный индивидуальный риск трансформации ПАФС в ВАФС.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Агаджанова А. А. Основные подходы в комплексной терапии АФС в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. -
1999. -№3.- С. 6 -8.
2. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. и др. Вас- кулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом // Тер. арх. - 1995. -№ 5. - С. 41 - 44.
3. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и др. Антифосфо- липидный синдром при системной красной волчанке, оценка диагностиче¬ских и классификационных критериев // Клин.мед. -1996. - № 6 - С. 39-42.
4. Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В. Антитромбин III и его роль в клинической патологии // Тер. арх. - 1980. - № 2. — С. 141 — 145.
5. Аршинов А.В., Лапин В.А., Райт Ю.А. Оценка гемостаза у больных системной красной волчанкой // Тер. арх. - 1999. - № 5. - С. 38 - 40.
6. Баранов А.А., Шилкина Р.П.. Насонов Е.Л. Клиническое значение антител к кардиолипину при узелковом периартериите // Ревматология. - 1992.-№2.-С. 27-32.
7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988. - 126 с.
8. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофи-лактики и терапии. - М., 2000. - 134 с.
9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемо¬стаза. - М.: Ньюдиамед-АО, 1998.
10. Демин А.А., Непомнящих Л.М., Галенок В.А., Волкова З.С. Гисто¬химические и структурные изменения скелетных мышц мышей-сосунков, зараженных вирусами, выделенными от больных системной красной вол¬чанкой // Гистохимия в нормальной и патологической морфологии . - Но¬восибирск, 1967. - С. 161 - 165.
11. Джузенова Б.С., Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю. и др. Антитела к кар¬диолипину при острой ревматической лихорадке // Клинич. мед. - 1992. - №2.-С. 66-71. .
12. Казначеев В.П., Непомнящих Г.И. Мысли о проблемах общей па¬тологии на рубеже XXI века. - Новосибирск, 2000. - 60 с.
13. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н и др. Ишеми¬ческие нарушения мозгового кровообращения и поражения клапанов серд¬ца при первичном АФС // Клинич. мед. - 1996. - № 6. - С. 46 - 49.
14. Карпов Ю.А., Насонов Е.Л., Вильчинская М.Ю. и др. Проявления ИБС и состояние коронарных артерий у больных антифосфолипидным синдромом // Тер. арх. - 1995. - № 10. - С. 27 - 31.
15. Коняев Б.В. Антифосфолипидный синдром // Клинич. мед. - 1997. -№ 4. - С. 52- 53.
16. Крысова А.А., Лесняк О.М., Путилова Н.В и др. АФС в клинике невынашивания беременности // Клинич. мед. - 1999. - № 7. - С. 43 - 46.
17. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. - Н.Новгород: НГМА, 1998. - С. 54 - 107.
18. Макаров О.В., Озолина Л.А., Кергелаева С.Б. Тромбоэмболичес¬кие осложнения в акушерстве и их связь с АФС // Акушерство и гинеколо¬гия. - 1999.-№ 6. - С. 13-15.
19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбо-филии и тромбозов у больных с АФС // Акушерство и гинекология. -1999. - № 2. -С. 13-18.
20. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и им-мунологическая характеристика // Клин. мед. - 1989. - № 1. - С. 5 - 13.
21. Насонов Е.Л. Клиника и иммунопатология ревматических болез¬ней.-М., 1994.-342с.