Клинико-функциональные и генетические особенности сочетания бронхиальной астмы и синдрома обструктивного апноэ сна Шелудько Елизавета Григорьевна

brief description

Шелудько Елизавета Григорьевна. Клинико-функциональные и генетические особенности сочетания бронхиальной астмы и синдрома обструктивного апноэ сна: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.25 / Шелудько Елизавета Григорьевна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 122 с.
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИкандидат наук Шелудько Елизавета Григорьевна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Бронхиальная астма и её распространенность в популяции
1.2. Бронхиальная астма и коморбидная патология
1.3. Синдром обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной
астмой
1.4. Особенности факторов риска у больных бронхиальной астмой и синдромом обструктивного апноэ сна
1.4.1. Роль курения в развитии синдрома обструктивного апноэ сна и
течении бронхиальной астмы
1.5. Патофизиологические механизмы сопряжения бронхиальной астмы
и синдрома обструктивного апноэ сна
1.6. Генетические предпосылки к формированию бронхиальной астмы
и синдрома обструктивного апноэ сна
1.7. ГАМКергические механизмы в патогенезе бронхиальной астмы и синдрома обструктивного апноэ сна
ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика
обследованного контингента
2.1. Методы исследования
2.1.1. Общеклинические методы и анкетирование
2.1.2. Функциональные методы исследования
2.1.3. Лабораторные методы исследования
2.1.4. Эхокардиография
2.1.5. Молекулярно-генетические методы исследований
2.1.6. Статистическая обработка результатов
2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Особенности гиперреактивности дыхательных путей при синдроме обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной астмой
3.2. Оценка показателей бодиплетизмографии и диффузионной способности легких у больных бронхиальной астмой с синдромом обструктивного апноэ сна
3.3. Фенотипические особенности воспаления нижних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой с синдромом обструктивного апноэ сна
3.4. Особенности эхокардиографической структуры сердца у пациентов
с бронхиальной астмой и синдромом обструктивного апноэ сна
3.5. Генетические факторы предрасположенности к синдрому обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной астмой
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список сокращений
Список литературы
ВВЕДЕНИЕ

bibliography

Синдром обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной астмой
СОАС - это синдром, характеризующийся эпизодами полной или частичной обструкции верхних дыхательных путей во время сна с прекращением легочной вентиляции (при сохраняющихся дыхательных усилиях, сопровождающиеся ги-поксемией, гиперкапнией, большими колебания внутригрудного давления (-120 мм рт. ст.) и системного артериального давления до 250/150 мм вод. ст, что вызывает пробуждения и фрагментацию сна до 100 эпизодов в час [63,125]. Одно из первых эпидемиологических исследований показало, что распространённость СОАС в США достигает 2-4% у женщин и 3-7% у мужчин [220], что сравнимо с распространенностью БА, а в отдельных исследованиях и превышает её, достигая 4-17% у женщин и 9-50% у мужчин в США [18, 19, 29, 180]. В других странах картина похожая: так, в Австралии частота встречаемости достигает 19% среди мужчин и 15% женщин [158], в Корее 27% и 16% соответственно [175]. По данным систематического обзора, составленного на основании 24 исследований, распространенность СОАС (индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) 5 соб./час) в общей популяции составляет от 9 до 38 %, а среди пожилых лиц достигает 90% среди мужчин и 78% у женщин [171]. Крупных эпидемиологических исследований в России не проводилось.
Распространённость СОАС среди больных БА различна, в зависимости от дизайна исследования. Так, например, в работе Fitzpatrick M.F. et al., 11% больных БА сообщали о частом храпе и засыпании при вождении автомобиля [207]. В другом исследовании храп отмечался у 54% пациентов с БА, а апноэ зарегистрировано у 16,7%, по сравнению с контрольной группой (41,4 и 7% соответственно) [37]. Проведенный мета-анализ установил, что средняя распространённость СО-АС среди больных БА приближается к 50% (49,5 95%ДИ (36,39-62,60)). При этом количество больных с высоким риском СОАС и наличием различных нарушений дыхания во сне также велико. Шанс наличия СОАС у больных БА в 2,64 95%ДИ (1,76;3,52) раза выше, по сравнению с лицами, у которых БА отсутствует (p 0,001) [40]. В работе Teodorescu M. еt al. обследовано 244 пациента с БА, среди которых 37% страдали храпом, и 44% продемонстрировали высокий риск наличия СОАС. Который возрастал со степенью тяжести БА, использованием ГКС и наличием ГЭРБ [167]. В другой работе, проведенной на основании анкетных данных среди 472 пациентов с БА, пациенты с неконтролируемым течением БА имели высокий риск СОАС, с отношением шансов (ОШ) 3,60 (95%ДИ (2,16;5,98), p=0,0001). При коррекции на ожирение и ГЭРБ ОШ оставалось увеличенным -2,87 (95%ДИ (1,54;5,32), p 0,05) [39]. Кроме того описано увеличение частоты СОАС среди пациентов с тяжелой БА, при сравнении 26 пациентов с тяжёлой, 26 пациентов со среднетяжёлой БА и 26 пациентов без БА того же возраста и ИМТ, 88% пациентов в группе с тяжёлой БА, 58 и 31% со среднетяжёлой БА и без БА соответственно, имели более чем 15 событий апноэ/гипопноэ в час [172]. Ещё одно интересное исследование посвящено изучению взаимосвязи СОАС и контролю БА, с оценкой режимов лечения. Обнаружен высокий уровень распространённости СОАС у пациентов с трудно контролируемой БА, получавших длительно и непрерывно стероидную терапию [75]. Помимо сказанного выше, среди больных БА увеличивается риск развития СОАС в 1,39 раза, по сравнению со здоровой популяцией [34].
Распространенность БА среди больных СОАС также выше, чем в общей популяции. Из 606 пациентов с СОАС и средним возрастом 40±14,5 лет БА отмечена у 213 пациентов, что составило 35,1% [221].
Именно пациенты с БА примерно в 2 раза чаще предъявляют жалобы на дневную сонливость и плохой сон, частые ночные пробуждения, ощущения нехватки воздуха, ночной кашель, давление в груди [193], в то время как коррекция лечения и отсутствие симптомов БА является важной задачей лечения пациентов с БА [97].
БА и СОАС патогенетически связанные состояния. Предполагается, что их патофизиология имеет общие механизмы, поскольку обструкция дыхательных путей, воспаление и ряд других факторов вовлечены в развитие обоих заболеваний. Кроме того, СОАС и БА часто имеют общую сопутствующую патологию, такую как ГЭРБ, ожирение, риносинусит. Сосуществование и гипотетическая связь между ними получила название «CORE» синдром [118].
ГАМКергические механизмы в патогенезе бронхиальной астмы и синдрома обструктивного апноэ сна
Анализ существующей литературы позволяет предположить, что участие ГАМКергических сигнальных механизмов может играть важную роль в патогенезе сочетанного течения БА и СОАС, а наличие соответствующих молекулярно-генетических особенностей способствовать генетической предрасположенности. В пользу этого предположения свидетельствуют несколько фактов. Одним из известных патогенетических механизмов СОАС признается сужение и коллапс верхних дыхательных путей, а одной из причин повышенной коллабируемости является нарушение соотношения релаксирующих и констрикторных влияний на поперечно-полосатую мускулатуру глотки, языка и мягкого нёба. Основное значение в поддержании тонуса мускулатуры дыхательных путей отдается нейтро-трансмиттерным системам, которые также контролируют такие функции центральной нервной системы (ЦНС), как обучение, память, цикл сна, мышечная активность, гормональная регуляция и многое другое. Можно выделить ряд центральных нейротрансмиттеров: ацетилхолин, катехоламины (допамин и норадре-налин), индоламин (серотонин), глутамат и ГАМК. К ключевым активирующим нейротрансмиттерам относятся серотонин и глутамата, медиаторы, подавляющие мышечный тонус, представлены гамма-аминомасляной кислотой и глицином. Снижение активирующих серотониновых влияний и увеличение ГАМКергиче-ского ингибирования на мотонейроны приводит к общему снижению тонуса скелетной мускулатуры во время сна, в том числе снижается тонус мышц языка, мягкого нёба, гортани и глотки, что имеет решающее значение в формировании преходящей обструкции верхних дыхательных путей. В подтверждение этому, ба-клофен - селективный агонист метаботропных ГАМКB рецепторов, используемый как центральный мышечный релаксант, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании снижал ночную сатурацию кислорода и увеличивал частоту развития событий апноэ-гипопноэ среди больных храпом с легкими нарушениями дыхания во сне [129, 93, 92]. Также замечено, что прием габапенти-на препарата, стимулирующего выработку ГАМК, приводит к существенному увеличению частоты ночных апноэ-гипопноэ у пожилых людей [92]. В другом исследовании среди детей, больных СОАС, была установлена повышенная концентрация ГАМК в утренней моче [231]. Исследование структурных вариаций гена GABBR1 обнаружило полиморфизмы, ассоциированные с СОАС и некоторыми параметрами сна [26]. А исследование 2016 года, проведенное в КНР, подтвердило ранее полученные результаты, в частности, также был обнаружен полиморфизм гена GABBR1, значимо ассоциированный с СОАС [36].
В случае БА, важность изучения роли ГАМК подтверждается следующим. Экспрессия как ГАМКA, так и ГАМКB рецепторов (GABBR1 и GABBR2 субъеди ниц) была обнаружена в эпителии (на бокаловидных и ресничных клетках) и гладкой мускулатуре дыхательных путей [92, 93, 129]. Установлено, что эффект активации ГАМКB рецептора сопряжен с ингибированием активности аденилат циклазы, фосфорилированием ERK и активацией каскада PLC PIP2 IP3/DAH Ca2+/PKC [92]. Кроме этого, установлено, что сам респира торный эпителий выступает в качестве важнейшего эндогенного источника ГАМК в респираторном тракте. В качестве основного фермента, отвечающего за синтез ГАМК в эпителии, была идентифицирована глутаматдекарбоксилаза 67 (GAD67) [26].
В наиболее ранней работе исследователями были зафиксированы случаи развития бронхоспазма и бронхиальной гиперреактивности у лиц с бессимптомным течением БА в ответ на однократный прием баклофена [74]. Позже, в двойном слепом рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании был целенаправленно изучен эффект баклофена на бронхиальную гиперреактивность. 14-дневный прием баклофена больными стабильной БА сопровождался значимым увеличением гиперреактивности в 80% случаев [123].
Тем не менее, эффект активации ГАМК-рецепторов в респираторном тракте нельзя считать хорошо изученным. Так, по-видимому, ГАМКB рецепторы могут опосредовать и полезные эффекты. Например, их активация баклофеном в условиях острого повреждения легких сопровождается подавлением выброса провос-палительных цитокинов TNF и IL-1b, стимуляцией апоптоза нейтрофилов и снижением сосудистой проницаемости. Таким образом, по всей вероятности, ГАМКB рецепторы также принимают участие в процессах репарации при повреждении легких [115].
Достоверно установлено участие ГАМК и ГАМК-рецепторов в активации гиперпродукции слизи в дыхательных путях важнейшего патогенетического компонента многих респираторных заболеваний. Так, антагонист ГАМКA рецепторов пикротоксин эффективно снижал гиперсекрецию слизи эпителием дыхательных путей [21]. Полученный результат нашел подтверждение в более позднем исследовании, однако сопоставимый по силе антагонистический эффект в отношении ГАМКA был обнаружен для флавоноида лютеолина. Лютеолин подавлял секрецию и гиперплазию бокаловидных клеток, а также угнетал продукцию цито-кинов IL-4, -5, -13, и снижал гиперреактивность дыхательных путей в модели БА у животных [129]. К сожалению, подобных исследований ГАМКB рецепторов не проводилось, однако есть основания полагать, что активация указанных ранее сигнальных механизмов может способствовать пролиферации эпителия, гиперсекреции слизи и нарушению мукоцилиарного клиренса [92].
Несмотря на очевидные предпосылки к участию ГАМК-опосредованных механизмов в патогенезе БА и СОАС, данный аспект не был в полной мере изучен ни при одном из этих состояний, не говоря об их сочетанном течении при оверлап-синдроме. Необходимо сосредоточить внимание на ГАМКB рецепторах, поскольку ГАМКA являются гетеропентамерами, включающими 5 и 16 возможных субъединиц в различных сочетаниях, что обуславливает большую сложность их изучения ввиду наличия большого числа вариантов [93]. Кроме того, преобладающий субъединичный состав ГАМКA заметно отличается в зависимости от органа и типа экспрессирующих клеток (например, эпителий и миоциты легких экс-прессируют преимущественно альфа 4-5 субъединицы, а нейроны ЦНС альфа1-3). Напротив, ГАМКB рецепторы являются гетеродимерами, субъединичный состав которых постоянен вне зависимости от места экспрессии. Данное обстоятельство делает ГАМКB более подходящим вариантом при поиске общих звеньев патогенеза БА и СОАС.
Исследования в области лечения СОАС и БА активно продолжаются. В силу выскй распрстранённсти, преждевременнй инвалиднсти и преждевре-меннй смертнсти, пследствия т этих заблеваний лжатся тяжёлым бременем на бюджет здравхранения и являются причинй серьёзных сциальн-экнмических пследствий для бщества. Избилие литературы, тнсящейся к неблагприятным пследствиям САС для здрвья, пдчеркивает необходимость его раннего выявления и лечения. Однако на настоящий момент нет исследований, полноценно описывающих пациента с сочетанием патологий, включающих подробный анамнез, весь арсенал функциональных методов исследования функции лёгких, а также лабораторные и дополнительные методы исследования. При этом уточнение характера взаимоотношений между СО АС и Б А является важной областью исследований, поскольку может иметь большое значение для профилактики и подбора оптимальной терапии у больных с Б А и СО АС.
Ввиду высокой стоимости и низкой доступности и полисомнографии, что является золотым стандартом диагностики СОАС, необходимы исследования, демонстрирующие эффективность стандартных шкал и опросников среди больных БА и возможность их использования с целью скрининга СОАС, что в конечном итоге позволило бы более эффективно использовать ресурсы здравоохранения.
Были описаны потенциальные механизмы взаимного влияния СОАС и БА, однако остаётся большое количество спорных вопросов: что же первично - Б А или СОАС, какую тактику ведения пациентов выбирать при сочетании этих заболеваний, не раскрыты патофизиологические, генетические и молекулярные механизмы сопряженности данных состояний. Ответ на эти вопросы позволит индивидуально прогнозировать развитие СОАС у конкретного пациента с БА, а также проводить своевременную профилактику и предотвращать пагубное влияние СОАС на качество жизни пациента. Все вышеизложенное демонстрирует актуальность затронутой темы и служит основанием для проведения исследовательской работы.