Оптимізація діагностики та хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин

На правах рукопису

Нечай Олександр Павлович

УДК: 616.441 089 06

Оптимізація діагностики та хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози

14.01.03 хірургія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
кандидат медичних наук
О.С. Ларін

Київ 2008

ЗМІСТ

Стор.

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
1.1. Діагностика медулярного раку щитоподібної залози
1.2. Хірургічне лікування медулярного раку щитоподібної залози
1.3. Віддалені результати хірургічного лікування хворих на медулярний рак щитоподібної залози
1.4. Висновки

13
13
24

33
37

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. Загальна характеристика хворих на медулярний рак щитоподібної залози
2.2. Методи дослідження
2.3. Методи хірургічного лікування

39

39
42
49

РОЗДІЛ 3. АНАЛІЗ КЛІНІЧНОГО МАТЕРІАЛУ
3.1. Клінічні характеристики медулярного раку щитоподібної
залози
3.2. Поширеність медулярного раку щитоподібної залози за
системою TNM
3.3. Діагностика медулярного раку щитоподібної залози
3.4. Патоморфологічні аспекти медулярного раку щитоподібної
залози

53

53

59
65

72

РОЗДІЛ 4. СКРИНІНГ ХВОРИХ НА МЕДУЛЯРНИЙ РАК ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ З ВИКОРИСТАННЯМ АЛГОРИТМУ КЛІНІКО-ГЕНЕАЛОГІЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ

81

РОЗДІЛ 5. ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ МЕДУЛЯРНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

91

РОЗДІЛ 6. ВІДДАЛЕНІ РЕЗУЛЬТАТИ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА МЕДУЛЯРНИЙ РАК ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ
6.1. Віддалені результати хірургічного лікування медулярного раку
щитоподібної залози
6.2. Радіонуклідна діагностика медулярного раку щитоподібної
залози

98

98

105

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

112

ВИСНОВКИ

131

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

134

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

135

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ

ДРЩЗ диференційований рак щитоподібної залози
ЕКТЕ екстракапсулярна тиреоїдектомія
КА катехоламіни
МЕН множинна ендокринна неоплазія
МРЩЗ медулярний рак щитоподібної залози
МРТ магнітно-резонансна томографія
ПГ паратгормон
ПГВ патогістологічний висновок
ПЛР полімеразно-ланцюжкова реакція
РФП радіофармпрепарат
РЩЗ рак щитоподібної залози
СКТЕ субкапсулярна тиреоїдектомія
ТАПБ тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія
УЗД ультразвукова діагностика
УНПЦЕХ,ТЕОіТ Український науково-практичний центр ендокринної
хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин
ЩЗ щитоподібна залоза
СТ комп’ютерна томографія
131I-MIBG 131I-мета-йодбензилгуанідин

ВСТУП

Актуальність проблеми
Проблема діагностики та лікування медулярного раку щитоподібної залози (МРЩЗ) надзвичайно складна і далека від остаточного вирішення. На відміну від найбільш поширених форм раку щитоподібної залози папілярного та фолікулярного МРЩЗ є високоагресивим і фатальним захворюванням за зволікання з хірургічним лікуванням. Низька ефективність ад’ювантних методів терапії (радіоізотопного, рентгенопромінення, хіміотерапії) висуває надто високі вимоги до вчасності виконання та радикальності операції. Медулярний рак щитоподібної залози, що походить із С-клітин, належить до відносно рідкісних форм тиреоїдних пухлин (3-10 % усіх випадків раку цього органа) [13, 48, 189]. Він відрізняється суттєвими особливостями походження, клінічних проявів, діагностики та радикальності лікування. МРЩЗ характеризується швидкою маніфестацією ростом первинної пухлини, раннім метастазуванням, швидкою генералізацією захворювання [5, 128, 163].
Розрізняють дві клінічні форми МРЩЗ: спорадичну (70-80 %) і спадкову (20-30 %) [7, 61, 148, 210]. Спорадичний МРЩЗ розвивається частіше у пацієнтів віком 40-50 років і характеризується переважно однофокусним ураженням щитоподібної залози (ЩЗ). Діагностується він найчастіше на пізній стадії захворювання, коли вже присутні метастази [13, 33, 174, 191, 196].
Спадковий МРЩЗ генетичне захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування. Спадковий варіант МРЩЗ частіше за все є складовою синдрому множинної ендокринної неоплазії (МЕН) 2. Часом спадковий МРЩЗ (ізольований спадковий МРЩЗ) маніфестує як родинна форма, не пов’язана з синдромом МЕН. Спадкова форма МРЩЗ розвивається у пацієнтів відносно молодшого віку порівняно зі спорадичною формою. Пухлина частіше мультицентрична та нерідко локалізується в обох частках ЩЗ [8, 61, 65, 101, 152, 193]. У більшості пацієнтів зі спадковим МРЩЗ виявляються мутації у RET-протоонкогені [108, 176].
Наявність різних форм МРЩЗ і варіантів його перебігу підвищує відповідальність лікаря за вчасність встановлення діагнозу, включаючи інші елементи МЕН-синдрому (феохромоцитому, гіперпаратиреоз, парагангліоми тощо), вибір тактики лікування та подальше спостереження хворого.
Основними існуючими методами діагностики МРЩЗ є УЗД в поєднанні з ТАПБ із подальшим цитологічним дослідженням. Проте ці методи не завжди ефективні в діагностиці МРЩЗ. Цитологічне вивчення пунктату тиреоїдних вузлів набуває більшої інформативності за умови проведення цитохімічної реакції на кальцитонін у тиреоцитах [9, 134, 203]. Молекулярно-генетичне обстеження хворих з метою виявлення причинних мутацій у RET-протоонкогені є дуже специфічним і перспективним методом, але наразі в Україні не проводиться.
Велике значення для первинної діагностики МРЩЖ має визначення специфічного маркера кальцитоніну у сироватці крові [62, 135, 174, 209]. Численні дослідження свідчать про те, що навіть незначне підвищення рівня кальцитоніну вказує на наявність МРЩЗ [5, 7, 57, 143]. У жодній спеціалізованій клініці України визначення рівня кальцитоніну сироватки крові не входить до складу обов’язкових передопераційних тестів. Рівень концентрації кальцію крові досліджується не у всіх хворих перед операцією, не говорячи про рівень катехоламінів у крові та сечі. Природно, що припущення про спадкову форму патології (МЕН-синдром) виникає лише після оперативного втручання та лише у частини пацієнтів.
Важко переоцінити важливість ранньої діагностики та правильного вибору обсягу операції саме через те, що оперативне лікування є єдиним ефективним методом лікування цього захворювання [3, 83, 205]. П’ятирічна виживаність становить 90 % [129, 185], десятирічна виживаність від 56 % до 80 % [142, 145].
Хірургічне лікування за відсутності точного діагнозу медулярного раку щитоподібної залози з урахуванням його форми та можливої супутньої патології у більшості клінік найчастіше проводиться нерадикально (залишається частина щитоподібної залози, не проводиться ревізії лімфатичних колекторів і прищитоподібних залоз). Наслідком цього є численні тактичні помилки, труднощі у виконанні повторних операцій з приводу нових осередків медулярного раку, його метастазів, пошуку аденом прищитоподібних залоз у випадках гіперпаратиреозу як компоненту МЕН-синдрому.
Для визначення локалізації пухлини та її метастазів (у післяопераційному періоді) і, певною мірою, для її лікування використовується сцинтиграфія з 111Іn-октреотидом, а також із 131І-мета-йодбензилгуанідіном (131І-MIBG), які мають здатність зв’язуватись із рецепторами соматостатину С-клітин [132, 158, 166, 169, 181]. Інформативним методом вважається діагностика з 99mТс-технітрилом, а за пухлин розміром понад 20 мм з 99mТс-карбомеком [50]. В Україні проводиться сцинтиграфія з 99mТс-карбомеком лише деяким хворим із МРЩЗ у післяопераційному періоді через відсутність стандартів щодо використання методики. Сцинтиграфію з використанням 111Іn-октреотиду або 131І-мета-йодбензилгуаніду (131І-MIBG) в Україні виконано лише окремим хворим у зв’язку з високою вартістю цих радіофармпрепаратів.
З огляду на вищенаведені дані доцільно оптимізувати та впровадити до клінічної практики методи ранньої та вчасної діагностики медулярного раку щитоподібної залози, диференціації його форми (спадкова або спорадична) з метою проведення вчасного та радикального хірургічного лікування, забезпечення можливості ефективного післяопераційного моніторингу хворих.

Мета роботи
Підвищити ефективність лікування хворих на медулярний рак щитоподібної залози шляхом оптимізації методів діагностики, хірургічного лікування та післяопераційного моніторингу хворих на дану патологію.

Задачі дослідження
1. Проаналізувати результати хірургічного лікування та визначити його недоліки у 73 хворих на МРЩЗ, які спостерігалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ.
2. Розробити алгоритм обстеження хворого на медулярний рак щитоподібної залози та його родичів з метою визначення форми захворювання (спадкової або спорадичної) та добору тактики лікування.
3. Дослідити рівень кальцитоніну крові у хворих із МРЩЗ залежно від стадії захворювання на перед- і післяопераційному етапах, визначити можливість діагностики МРЩЗ за допомогою використання даного показника як діагностичного маркера.
4. Визначити оптимальний обсяг хірургічного втручання у хворих із медулярним раком залежно від форми та стадії захворювання.
5. Вивчити можливості застосування радіонуклідної діагностики в обстеженні та лікуванні МРЩЗ.

Об’єкт дослідження
Медулярний рак щитоподібної залози.

Предмет дослідження
Клінічні характеристики, гормональні та цитоморфологічні особливості, методи діагностики та хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози.

Методи дослідження
Застосовано клінічні, генеалогічні, інструментальні (УЗД, рентгенологічний, комп’ютерна томографія, сканування з ізотопами 99mTc-карбомек, 131І-мета-йодбензилгуанідин), лабораторні (біохімічні, імуноферментні та радіоімунологічні дослідження вмісту гормонів), морфологічні (цитологічні, гістологічні), математичні (статистична обробка результатів).

Наукова новизна роботи
Проведено аналіз клінічних характеристик і вивчено прогностичні чинники, що впливають на перебіг МРЩЗ у перед- і післяопераціонному періодах.
Вивчено значення дослідження пухлинного маркера МРЩЗ кальцитоніну у діагностиці та моніторингу хворих на етапах лікування, встановлено залежність змін рівнів кальцитоніну від ступеня поширеності пухлини.
Розроблено обґрунтований алгоритм клініко-інструментального та лабораторного обстеження хворих на МРЩЗ та їх родичів, що дозволяє верифікувати форму захворювання.
Вивчено результати та особливості застосування РФП 99mTc-карбомеку, 131І-мета-йодбензилгуанідину у хворих на МРЩЗ із метою ранньої діагностики рецидивів і метастазів.

Практична значущість роботи
Операцією вибору за МРЩЗ має бути екстрафасціальна тиреоїдектомія з обов’язковою центральною дисекцією лімфовузлів і двобічною модифікованою латеральною дисекцією; доведено недоцільність виконання органозберігаючих операцій.
Дослідження рівня кальцитоніну в крові хворих із вузловими формами зоба та за підозри на наявність РЩЗ за даними ТАПБ сприяє підвищенню рівня виявлення МРЩЗ.
Розроблений алгоритм діагностики дає можливість визначати форму МРЩЗ у хворих та їх родичів без застосування складних, високовартістних молекулярно-генетичних досліджень.
Запропоновано комплексну систему моніторингу хворих на МРЩЗ у післяопераційному періоді, що включає, крім загальноклінічних досліджень, визначення кальцитоніну та сканування з РФП 99mTc-карбомеком, 131І-мета-йодбензилгуанідином.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Тема дисертаційної роботи є фрагментом НДР: «Оптимізувати хірургічне лікування та післяопераційний моніторинг у хворих на пухлини щитоподібної залози в залежності від їх морфологічних та патогенетичних форм, в тому числі впливу радіоактивного опромінення» (2003-2007 роки), № держреєстрації 0103U00589.

Особистий внесок здобувача
Автором особисто на підставі вивчення та аналізу понад 210 вітчизняних та іноземних наукових літературних джерел, в основному останніх 5 років, було визначено наукову ідею роботи, напрямок, мету та завдання дослідження, розроблено його план і методологію. Також самостійно було виконано добір методів дослідження, обробку архівного матеріалу, результатів дослідження та лікування, теоретичні узагальнення та висновки, статистичний аналіз.
Автор дослідження брав безпосередню участь у всіх фрагментах роботи, є співавтором одного винаходу, вільно орієнтується у тлумаченні висновків цитологічних і гістологічних висновків, даних гормональних і біохімічних лабораторних обстежень. Вміє самостійно оцінювати результати діагностичного сканування з 99mTc-карбомеком та ефективність лікування 131I-MIBG. Самостійно виконував та асистував на операціях і вів у подальшому післяопераційному періоді більшу частину хворих. Контроль дотримання протоколів обстеження та лікування, ефективності хірургічного та консервативного лікування здійснювався під особистим наглядом дисертанта разом з іншими співробітниками хірургічного відділу Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (УНПЦЕХТЕОТ).
Підготовка наукових публікацій виконувалась у співавторстві з д.мед.н., професором С.М. Череньком, к.мед.н. О.С. Ларіним, к.мед.н. М.Б. Горобейком, науковими співробітниками УНПЦЕХТЕОТ і керівником відділу ядерної медицини ДУ «Інститут онкології АМН України», д.мед.н., професором О.І. Солодянниковою разом із науковими співробітниками відділу. Дисертанту належить щонайменше 30-40 % роботи у кожній із наукових праць, а саме ідея досліджень та узагальнення їх результатів, статистична обробка матеріалу, виконання більшої частини клінічних досліджень.

Апробація результатів дисертації
Апробацію дисертації проведено на розширеному засіданні Вченої ради УНПЦЕХТЕОТ разом із співробітниками кафедри госпітальної хірургії НМУ імені О.О. Богомольця, а також кафедри хірургічних хвороб Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини. Основні положення дисертації викладено у наукових статтях у фахових журналах, оприлюднено у доповідях на науково-практичних конференціях республіканського та міжнародного рівня: Х (XII) Російський симпозіум з хірургічної ендокринології (Смоленськ, 2002), XII (XIV) Російський симпозіум з хірургічної ендокринології з міжнародною участю (Ярославль, 2004), Українська науково-практична конференція «Патогенетичні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань» (Київ, 2004), Х з’їзд хірургів України ( Запоріжжя, 2005).

Публікації
За матеріалами досліджень опубліковано 6 статей (із них 5 згідно з вимогами ВАК щодо публікації матеріалів дисертації), надруковано 5 тез і матеріалів доповідей на наукових з’їздах, конгресах і конференціях, отримано патент на корисну модель № 228331.

Структура дисертації
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел на 23 сторінках, що нараховує 214 найменувань (із них 124 іноземних авторів). Загальний обсяг дисертації становить 157 сторінки, у тому числі 10 рисунків і 18 таблиць.

bibliography

ВИСНОВКИ

Медулярний рак щитоподібної залози належить до найагресивніших форм тиреоїдних пухлин, для якого єдиним і найефективнішим методом лікування є хірургічний. Рання діагностика та встановлення форми захворювання (спорадична або спадкова) забезпечує можливість вчасного та адекватного хірургічного лікування. Результати роботи значною мірою оптимізують передопераційне обстеження на сучасному рівні медицини, визначають найефективніші методики оперативного лікування та післяопераційного моніторингу.

1. Визнаючи вирішальну диференційно-діагностичну роль ТАПБ в обстеженні хворих із вузлами у щитоподібній залозі, слід зазначити необхідність доповнення стандартного цитологічного дослідження імуноцитохімічним визначенням кальцитоніну у пунктаті, а також можливість помилки у ході обстеження пацієнтів із багатовузловим зобом.
2. Підвищений рівень кальцитоніну у крові (>28 пкмоль/л) є високоінформативним та економічно доцільним критерієм діагностики медулярного раку у хворих на вузловий зоб із підозрою на рак за цитологічним висновком. Це складає сутність запатентованого способу передопераційної діагностики медулярного раку щитоподібної залози. Рівень кальцитоніну у крові також відображає ступінь онкологічного процесу за МРЩЗ.
3. Рівень кальцитоніну у крові є найвагомішим показником у моніторингу хворих на медулярний рак щитоподібної залози на етапах комплексного лікування та біохімічним критерієм вилікування, яке спостерігалось у 55,73 % прооперованих хворих.
4. Використання запропонованого алгоритму клініко-генеалогічного обстеження дозволило диференціювати медулярний рак щитоподібної залози на спадкову (13 випадків 23,29 %) та спорадичну (56 випадків 76,71%) форми, виявити захворювання серед родичів пацієнта (7 випадків 9,59 %), та компонентів синдрому множинної ендокринної неоплазії (10 випадків 13,7 %). Результати, отримані завдяки використанню алгоритму, співпадають за відсотковим співвідношенням форм медулярного раку з літературними даними, отриманими шляхом молекулярно-генетичного тестування.
5. З огляду на велику частоту регіонарних метастазів (43,84 %) і неефективність ад’ювантної терапії адекватним обсягом операції за медулярного раку щитоподібної залози слід визнати екстрафасціальну тиреоїдектомію з обов’язковою серединною та латеральною одно- або двобічною модифікованою дисекцією шиї. Враховуючи, що всі 5 хворих із категорією пухлини Т1 не мали регіонарних метастазів, у такому випадну достатнім обсягом операції можна визнати екстрафасціальну тиреоїдектомію з серединною дисекцією шиї під контролем експрес-гістологічнго дослідження.
6. Найбільші шанси на одужання або тривалу ремісію без рецидивів мають пацієнти з Т1-Т2 пухлинами, яким виконано радикальні операції. У хворих із Т3 і Т4 пухлинами у 40 % і 80 % випадків відповідно трапляються рецидиви у вигляді регіонарного та віддаленого метастазування, що вочевидь вказує на важливість раннього виявлення та хірургічного лікування пацієнтів із МРЩЗ.
7. Віддалені результати хірургічного лікування хворих із спадковою формою МРЩЗ суттєво гірші, ніж для хворих зі спорадичною формою. Одужання або ремісія сталися у 52,94 % і 72,72 %, рецидив у вигляді регіонарних метастазів у 17,64 % і 9,09 %, віддалені метастази у 29,41 % і 18,18 % випадків відповідно (р<0,05).
8. Діагностичне сканування хворих на медулярний рак щитоподібної залози з 99mTc-карбомеком і 131I-мета-йодбензилгуанідином є важливим інструментом пошуку метастазів раку за високому вмісту кальцитоніну у крові.

Практичні рекомендації

1. Визначення вмісту кальцитоніну у крові та проведення ТАПБ із подальшим цитологічним дослідженням із використанням імуноцитохімічного маркеру тиреокальцитоніну є важливою складовою обстеження хворих з осередковою патологією щитоподібної залози. Слід пам’ятати, що саме комбінація двох вищеназваних методик має найвищу діагностичну цінність у діагностиці МРЩЗ.
2. Визначення рівня кальцитоніну у крові має використовуватись як основний критерій моніторингу хворих на післяопераційному етапі та як показник ефективності комплексної терапії.
3. Застосування екстрафасціальної тиреоїдектомії з обов’язковою серединною та латеральною модифікованою дисекцією шиї підвищує ефективність лікування і найбільшою мірою відповідає онкологічним вимогам у пацієнтів із МРЩЗ.
4. З метою підвищення ефективності лікування пацієнтів із медулярним раком щитоподібної залози та виявлення максимальної кількості спадкових форм доцільним є створення загальнодержавного реєстру хворих на МРЩЗ із наступним впровадженням молекулярно-генетичних досліджень причинних мутацій RET-протоонкогена.
5. Використання відомих (99mTc-карбомек, 131I-MIBG) і застосування нових (111Іn-октреотид, 111Іn-DTPA (D-Phel-І-pentreotiole) РФП допоможуть визначати наявність або відсутність рецидиву та/або метастазів у післяопераційному періоді та водночас проводити лікування.

Список використаних джерел

1. Абросимов А.Ю. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика медуллярного рака щитовидной железы // Архив патологии. 1996. Т. 58, № 4. С. 43-48.
2. Агамова К.А., Глазунова З.Д., Волченко Н.Н. и др. Цитологический метод в определении гистологической формы рака щитовидной железы // Российский онкол. журн. 1998. № 1. С. 21-26.
3. Анрі Ж.-Ф., Міраллі Е., Якобон М., Себаг Ф. Результати хірургічного лікування спорадичного медулярного раку щитоподібної залози при рутинному дослідженні рівня кальцитоніну в крові // Клінічна ендокринол. ендокринна хірургія. 2002. Т. 1, № 1. С. 16-17.
4. Архипенко В.И., Федченко Н.П., Гербильский Л.В. Морфогенез медуллярного рака щитовидной железы // Экспериментальная онкология. 1982. Т.4, № 1. С. 14-17.
5. Афанасьева Н.И., Астапьева О.Н., Мужичук А.В. и др. Медуллярный рак щитовидной железы. Клиника, течение, прогноз // Онкология. 2004. Т. 6, № 1. С. 41-44.
6. Афанасьєва Н.І., Ткаченко Г.І. Медулярний рак щитовидної залози. Роль поєднаної променевої терапії у його лікуванні // Укр. радіол. журн. 1999. № 4. С. 468.
7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. М.: Медицина, 2002. 752 с.
8. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Петеркова В.А. и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2 // Пробл. эндокринол. 2003. Т. 49, № 2. С. 37-43.
9. Богданова Т.И. Статистика и морфологическая характеристика рака у детей и подростков Украины после аварии на Чернобыльской АЭС // Ендокринологія. 1996. Т. 1, № 1. С. 49-63.
10. Богданова Т.И., Козырицкий В.Г., Тронько Н.Д. Патология щитовидной железы у детей (атлас). К.: Чернобыльинтеринформ. 2000. 158 с.
11. Бойко Н.І., Павловський М.П., Дуда О.Р. Медулярний рак щитоподібної залози: клініка, діагностика, лікування // Шпитальна хірургія. 2003. № 1. С. 56-58.
12. Бойко Н.І., Павловський М.П., Дуда О.Р. Медулярний рак щитоподібної залози (Огляд літератури) // Пробл. ендокрин. патол. 2003. № 1. С. 3-6.
13. Болезни щитовидной железы. Пер. с анг. под ред. Л.И.Бравермана. М.: Медицина, 2000. 43 с.
14. Брейдо И.С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы. СПб: Гиппократ, 1998. 330 с.
15. Бржезовский В.Ж., Шанталь В.В., Любоев В.Л. и др. Современное состояние проблемы диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы // Современная онкология. 2002. Т. 4, № 3. С. 23-26.
16. Бржезовский В.Ж., Шанталь В.В., Пачес А.И. и др. Клиника и диагностика медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 9(11) Рос. симпозиума по хирургич. эндокринол. Челябинск, 2000. С. 61-64.
17. Бронштейн М.Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы // Пробл. эндокриноол. 1997. Т. 43, № 3. С. 30-38.
18. Ванушко В.Э., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С. и др. Кальцитонин маркер адекватности хирургического лечения медуллярного рака щитовидной железы // Клиническая тиреоидология. 2003. Т.1, № 2. С. 43-45.
19. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Синдром Сиппла (Обзор иностранной литературы) // Хирургия. 1995. № 2. С. 122-125.
20. Воронецкий И.Б., Курцев Л.Г., Зубовский Г.А. Ультразвуковое исследование щитовидной железы с прецельной диагностической пункцией // Мед. радиол. 1992. № 2. С. 22.26.
21. Втюрин Б.М., Ильин А.А., Румянцев П.О. и др. Семейный медуллярный рак щитовидной железы // Российский онкол. журн. 2002. № 2. С. 53-54.
22. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Лиснянский И.Е., Бржезовский В.Ж. Генетические аспекты медуллярного рака щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии, Санкт Петербург, 2001, СПб, 2001. 287 c.
23. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Лиснянський И.Е. и др. Генетические аспекты рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2002. Т. 48, № 4. С. 16-20.
24. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46, № 2. С. 22-30.
25. Дейбук Г.Д., Шамрей Г.П., Біаокій В.В., Шеремет М.І. Оптимізація хірургічного лікування патології щитоподібної залози // Галицький лікарський вісник. 2002. № 3. С. 111-113.
26. Демидчик Е.Л., Цыб А.Ф., Лушников Е.Ф. Рак щитовидной железы у детей. М.: Медицина, 1996. 208 с.
27. Дерев’янко Г.А., Большова-Зубковська О.В., Дерев’янко Д.І., Тронько М.Д. Профілактика, діагностика та лікування медулярної карциноми щитоподібної залози у дітей // Ендокринологія. 2001. Т.6, № 2. С. 204-212.
28. Дерев’янко Д.І., Дерев’янко А.А., Вишневська О.А. Клінічні особливості медулярної карциноми щитоподібної залози у дітей // Ендокринологія. 2001. Т. 6, додаток. С. 85.
29. Десятерик В.И., Михно С.Л. Результаты оперативного лечения рака щитовидной железы в условиях Криворожского региона // Клінічна хірургія. 2001. № 1. С. 40-42.
30. Дубский С.В., Чойнзонов Е.Л., Кицманюк З.Д. Осложнения хирургического лечения рака щитовидной железы // Российский онкол. журн. 2004. № 5. С. 33-34.
31. Ендокринологія / під. ред. П.М.Боднара. К.: Здоров’я, 2002. 512.
32. Ильин А.А., Румянцев П.О. Диагностика и лечение семейного варианта медуллярного рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46, № 4. С. 19-23.
33. Ильин А.А., Румянцев П.О., Исаев П.А. Спорадический и семейний варианты медуллярного рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2003. Т. 49, № 5. С. 45-47.
34. Исаев И.А., Медведев В.С., Ильин А.А. и др. Определение содержания тиреокальцитонина в пунктате лимфатических узлов шеи для диагностики метастазов медуллярного рака щитовидной железы // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50, № 1. С. 46-49.
35. Казьмин В.Д. Болезни щитовидной железы. Диагностика, профилактика, лечение. Ростов н/Д: Феникс, 2001. 223 с.
36. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Болгов М.Ю. и др. Повторные оперативные вмешательства по поводу рака щитовидной железы // Клінічна хірургія. 2001. № 9. С. 41-43.
37. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Коваленко А.Е. и др. Современные подходы и перспективы лечения рака щитовидной железы // Лікарська справа. 1995. № 9-10. С. 23-26.
38. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є. та ін. Хірургічне лікування раку щитовидної залози // Ендокринологія. 1997. Т. 2, № 2. С. 64-73.
39. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є. та ін. Спосіб тиреоїдектомії у хворих на рак щитовидної залози // Ендокринологія. 1996. Т. 1, № 2. С. 105-113.
40. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є. та ін. Досвід хірургічного лікування злоякісних новоутворень щитовидної залози у дітей та підлітків // Ендокринологія. 1996. Т. 1, № 1. С. 41-48.
41. Кондратьева Т.Г., Волков Ю.М. Клинико-цитологические аспекты диагностики медуллярного рака щитовидной железы // Вопросы онкологии. 1989. Т. 35, № 5. С. 573-579.
42. Кононенко С.Н. Ранняя диагностика и дифференцированное лечение рака щитовидной железы // Хирургия. 2000. № 3. С. 38-41.
43. Краткое руководство по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах. Перевод и редакция проф. Н.Н.Блинова. ПБг: СОТИС, 2001. С. 16-22.
44. Де Мікко К. Проблеми морфологічної діагностики пухлин щитоподібної залози // Клінічна ендокринол. ендокринна хірургія. 2002. Т. 1, № 1. С. 14-16.
45. Морозов М.А., Багрова Е.Н., Васьков В.М. Возможности пункционной биопсии в диагностике заболеваний щитовидной железы. Хирургия эндокринных желез. СПб, 1995. С. 92-94.
46. Мохаммади М.Т., Черствой Е.Д. Гистологический метод определения степени злокачественности различных форм рака щитовидной железы // Здравоохранение. 2003. № 9. С. 43-47.
47. Неймарк М.И., Калинин А.П., Нгуен Кхань Вьет. Неотложные состояния в раннем послеоперационном периоде у больных с заболеваниями щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2001. Т. 47, № 6. С. 36-38.
48. Нечай А.П., Черенько М.П., Горобейко М.Б., Мамонов О.В. Особливості перебігу та лікування медулярного раку щитоподібної залози // Ендокринологія. 2001. Т. 6, додаток. С. 211.
49. Олейник В.А., Безверхая Т.П., Эпштейн Е.В., Божок Ю.М. Диагностика рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 1995. Т. 41, № 5. С. 37-41.
50. Олейник Н.А., Давыдов Г.А., Исаев П.Л., Ильин А.А. Использование Тс-99m-технетрила и Тс-99m-карбомека для диагностики медуллярного рака щитовидной железы // Ядерная медицина в ХХI веке: клинические и методические аспекты использования радиофармецевтических препаратов на основе Тс-99m: Школа, Дубна, 26-30 июня, 2002: Тезисы докладов, Дубна (Моск. обл) 2002. С. 3-4.
51. Ольшанский В.О., Воронецкий И.Б., Чуприна В.П. медуллярный рак щитовидной железы // Хирургия. 1987. № 9. С. 116-119.
52. Пандев Р., Ганчев Г., Сечанов Т. Хирургично лечение при медулярен тиреоиден карцином // Бълг. хир. 2002. Т. 2, № 2. С. 3-9.
53. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: ДЕЮРЕ, 1997. 479 с.
54. Пачес А.И., Любаев В.Л., Шенталь В.В. и др. Современное состояние проблемы течения рака щитовидной железы // Вопросы онкологии. 1998. Т.44, № 5. С. 562-566.
55. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы. М., 1995. 370 с.
56. Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Белобородoв В.А. Опухоли щитовидной железы. Иркутск, 1999. 320 с.
57. Пинский С.Б., Калинин А.П., Белобородов В.А. и др. Редкие опухоли заболеваний щитовидной железы. Иркутск, 1999. 208 с.
58. Плешков В.Г., Коренев С.В., Тугай В.В. Проблемы ранней диагностики и лечения рака щитовидной железы // Российский онкол. журн. 2002. № 5. С. 49-54.
59. Подвязников С.О. Рак щитовидной железы. Современные подходы в лечении данной патологии // Современная онкология. 2004. Т. 6, № 2. С. 40-45.
60. Привалов В.А., Яйцев С.В. Лимфаденэктомия при раке щитовидной железы // Российский онкол. журн. 2000. № 1. С. 31-33.
61. Припачкина А.П., Васин И.А., Колтаков Ю.А., Пестрикова А.Ф. Случай синдрома Сиппла и наследственного медуллярного рака щитовидной железы как компонента множественной эндокринной неоплазии (MEN-II-синдром) // Российский онкол. журн. 2002. № 5. С. 44.
62. Процик В.С., Остапенко О.М., Трембач О.М., Тимошенко А.В. Значення прогностичних факторів при лікуванні хворих на рак щитоподібної залози // Онкология. 2000. Т. 2, № 3. С. 153-155.
63. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Сатылганов И.Ж. Ультраструктурные особенности медуллярного рака щитовидной железы // Архив патологии. 2001. Т. 63, № 4. С. 13-17.
64. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Сатылганов И.Ж. Гистологические варианты медуллярного рака щитовидной железы // Архив патологии. 2001. Т. 63, № 3. С. 10-14.
65. Ротин Д.Л., Бржезовский В.Ж., Павловская А.И. и др. Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы // Архив патологии. 2003. Т. 65, № 3. С. 7-9.
66. Савченко В.Г. Імуноцитохімічні та цитохімічні методи у діагностиці раку щитоподібної залози // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2004. № 2. С. 51-58.
67. Сатылганов И.Ж. Веретеноклеточный вариант медуллярного рака щитовидной железы с благоприятным прогнозом // Архив патологии. 2000. Т. 62, № 3. С. 42-44.
68. Сдвижков А.М., Демидов В.Л., Касаткин Ю.Н. Спорные и нерешенные вопросы в диагностике и лечении предрака и рака щитовидной железы // Российский онкол. журн. 2004. № 5. С. 15-21.
69. Сережин Б.С. С-клетки (парафолликулярные) и медуллярный рак щитовидной железы // Архив патологии. 1984. № 5. С. 89-93.
70. Славнов В.М., Марков В.В. Радіоімунологічний аналіз пухлинних маркерів у діагностиці раку щитовидної залози // Укр. радіол. журн. 1995. № 3. С. 53-55.
71. Солодянникова О.І., Мечев Д.С., Джужа Д.О., Нечай О.П., Сукач Г.Г. Радіонуклідна терапія медулярного раку щитоподібної залози // Український Радіологічний Журнал. 2005. том XIII -№3 с. 392-394.
72. Станякина Е.Е., Романова Л.Ф., Глазкова Т.Г. и др. Радиоиммунологическая диагностика медуллярного рака щитовидной железы у больных с узловой тиреоидной патологией // Мед. радиология и радиацион. безопасность. 2002. № 6. С. 56-62.
73. Ткаченко Г.І. Медулярний рак щитовидної залози // Укр. радіол. журн. 1997. № 5. С. 81-86.
74. Ткаченко Г.І., Афанасьєва Н.І., Роздільський С.І. та ін. Особливості клінічної семіотики та перебігу раку щитовидної залози в сучасних умовах // Укр. радіол. журн. 2000. № 3. С. 325.
75. Ткаченко Г.І., Лукашова О.П. Особливості ультраструктурної організації клітин МРЩЗ та її значення в диференціальній діагностиці // Укр. радіол. журн. 1997. № 2. С. 152-155.
76. Тонкоглас О.А. Передопераційна діагностика захворювань щитоподібної залози // Укр. радіол. журн. 1998. № 4. С. 472-476.
77. Фридман М.В., Неровня А.М., Демидчик Ю.Е. и др. Опыт патоморфологической экспресс-диагностики рака щитовидной железы // Белорусский мед. журн. 2004. № 1. С. 89-92.
78. Фридман М.В., Неровня А.М., Киселев П.Г. и др. Проблемы морфологической диагностики медуллярных карцином щитовидной железы // Белорусский мед. журн. 2004. № 3. С. 106-108.
79. Хмельницкий О.К. Гистологическая диагностика щитовидной железы. СП: ООО «АБРИС», 2000. 39 с.
80. Цыб А.Ф., Паршин В.С., Нестайко Г.В. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.: Медицина, 1997. 332 с.
81. Черенько М.П., Ігнатовський Ю.В., Антонів В.Р., Черенько С.М. Стан захворюваності на зоб та рак щитоподібної залози, їх діагностика та лікування // Клінічна хірургія. 1996. № 16. С. 16-19.
82. Черенько М.П., Мамонов О.В. Динаміка захворюваності на рак щитоподібної залози. Еволюція поглядів щодо його діагностики та лікування // Клінічна хірургія. 2001. № 6. С. 50-53.
83. Черенько С.М. Диференціальна діагностика вузлових утворень щитовидної залози. Врачебное дело (Лікарська справа). 1998. № 6. С. 136-140.
84. Черенько С.М., Ларин А.С., нечай А.П. Медуллярный рак щитовидной железы: современное состояние проблемы и результаты собственных исследований // Пробл. ендокрин. патол. 2002. № 1. С. 10-15.
85. Чернышов С.В., Комиссаренко И.В., Коваленко А.Е. и др. Выбор объема оперативного вмешательства на регионарных коллекторах лимфооттока при раке щитовидной железы у детей // Ендокринологія. 2001. Т. 6, додаток. С. 325.
86. Шенталь В.В., Бржезовский В.Ж., Смирнова Е.А. и др. Медуллярный рак щитовидной железы: клиника, диагностика, лечение // Российский онкол. журн. 2002. № 3. С. 4-7.
87. Штода Д.Е. Тактика лечения рака щитовидной железы // Одеський медичний журнал. 2001. № 4. С. 52-53.
88. Эндокринология / Под ред. Н.Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 1128 с.
89. Эпштейн Е.В., Матящук С.И. Ультразвуковое исследование щитовидной железы (Атлас-руководство). 2-е изд. К., Видавництво: КВІЦ. 2004. 381 с.
90. Эпштейн Е.В., Олейник В.А., Комиссаренко И.В. и др. Диагностика и лечение рака щитовидной железы // Журн. АМН України. 1999. Т. 5, № 3. С. 516-524.
91. Adams S., Acker P., Lorenz M. et al. Radioisotope-guided surgery in patients with pheochromocytoma and recurrent medullary thyroid carcinoma // Cancer. 2001. Vol. 92, N 2. P. 263-270.
92. Bergholm U., Berstrom R., Ekbom A. Long term follow-up of patients with medullary carcinoma of the thyroid // Cancer. 1997. Vol. 79. P. 132-138.
93. Besker W., Borner W., Reiners Chr. Tc-99m-(V)-DMSA: The new sensitive and specific radiopharmaceutical for imaging metastases of medullary thyroid carcinomas? Guest. ed.: F.Raue, R.F.Gagel. Stuttgard; New York: Thieme Med. Publ., 1989. P. 38-42.
94. Bhatnagar P., Bhatnagar A., Kishan S. et al. Unusual widespread metastatic presentation of mixed medullary-follicular thyroid carcinoma // Clin. Nucl. Med. 2004. Vol. 29, N 5. P. 303-305.
95. Bockhorn M., Frilling A., Rewerk S. et al. Lack of elevated serum carcinoembryonic antigen and calcitonin in medullary thyroid carcinoma // Thyroid. 2004. Vol. 14, N 6. P. 468-470.
96. Buhr H.J., Kallinowski F., Raue F., Herfarth C. Microsurgical lymph node dissection for metastatic asymptomatic C-cell carcinoma // Henry Ford Hosp. Med. J. 1992. Vol. 40, N 3-4. P. 268-270.
97. Carditello A., Monaco M., Barresi P., Mondelo B. Neoplasie maligne della tiroide: Trattamento chirurgico mediante tiroidectomia totale // Acta chir. ital. 1998. Vol. 54, N 3. - P. 241-244.
98. Carli A.F., Mariani F., Di Cosmo L. et al. Familial medullary thyroid carcinoma (FMTC). Study of one family (treatment criteria) // Eur. J. Surg. Onc. 2001. Vol. 27, N 2. P. 162-164.
99. Casanova S., Rosenberg-Bouring M., Farkas D. et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2A: survey of 100 cases // Clin. Endocrinol. 1993. Vol. 38, N 5. P. 531-537.
100. Chang T.C., Hong S.T., Chang S.L. et al. Correlation between sonography and pathology in thyroid diseases // J. Formos Med. Assoc. 1990. Vol. 89, N 9. P. 777-783.
101. Chiefari E., Chiarella R., Grocetti U. et al. A large family with hereditary MTC: role of RET genetic analysis in differential diagnosis between MEN 2A and FMTC // Horm. Metab. Res. 2001. Vol. 33, N 1. P. 52-56.
102. Clark O.H. Surgical management of medullary thyroid carcinoma // Eur. Surg. 2003. Vol. 35, N 1. P. 49-50.
103. Cohen R., Buchsenschutz B., Estrade P. et al. Causes de mortalite chez les patients atteints de cancer medullaire de la thyroide //Presse Med. 1996. Vol. 25, N 37. P. 1819-1822.
104. Collins B.T., Cramer H.M., Tabatowski K. et al. Fine needle aspiration of medullary carcinoma of the thyroid // Acta Cytologia. 1995. Vol. 5. P. 920-930.
105. Conte-Devolx B., Niccoli P. Le dosage de la calcitonine (CT) et le cancer medullaire de la thyroide (CMT) // Eurobiologiste. 1998. Vol. 32, N 235. P. 37-42.
106. Delisle M.J. Circonstances diagnostiques, moyens therapeutiques et surveillance au long cours des cancers medullaires de la thyroide // Ann. Endocrinol. 1988. Vol. 49, N 1. P. 51-60.
107. Donerty C.M., Shindo M.L., Rice D.H. et al. Management of thyroid nodules during pregnancy // Laringoscope. 1995. Vol. 105. P. 251-255.
108. Donis-Keller H., Dou S., Chi D. et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN2A and FMTC // Hum. Mol. Genet. 1993. Vol. 2. P. 851-856.
109. Dorr U., Wurstin S., Frank-Raue K. et al. Somatostatin receptor scintigraphy and magnetic resonance imaging in recurrent medullary carcinoma: A comparative study // Horm. Metab. Res. 1993. Suppl. 127. P. 48-55.
110. Dralle H., Damm I., Scheumann G.F.W. et al. Compartment-oriented microdissection of regional lymph nodes in medullary thyroid carcinoma // Surg. Today. 1994. Vol. 24, N 2. P. 112-121.
111. Dralle H., Gimm O., Simon D. et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience // World. J. Surg. 1998. Vol. 22, N 7. P. 744-751.
112. Dralle H., Hoppner W., Raue F. Prophylactic thyroidectomy // Deutsches Arzteblatt. 1996. Vol. 93. P. 709-711.
113. Dralle H., Scheumann G.F., Proye C. et al. The value of lymph node dissection in hereditary medullary thyroid carcinoma: a retrospective European, multicentre study // J. Intern. med. 1995. Vol. 238, N 4. P. 357-361.
114. Elisei R., Cosci B., Romei C. et al. RET exon 11 (G691S) polymorphism is significantly more frequent in sporadic medullary thyroid carcinoma than in the general population // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 7. P. 3579-3584.
115. Elisei R., Cosci B., Romei C. et al. Identification of a novel point mutation in the RET gene (Ala883Thr), which is associated with medullary thyroid carcinoma phenotype only in homozygous condition // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 11. P. 5823-5827.
116. Ellenhorn J.D.I., Shah J.P., Brennan M.F. et al. Impact of therapeutic regional lymph node dissection for medullary carcinoma of the thyroid gland // Surgery. 1993. Vol. 114, N 6. P. 1078-1082.
117. Esik O., Szavcsur P., Szakall S. et al. Angiography effectively supports the diagnosis of hepatic metastases in medullary thyroid carcinoma // Cancer. 2001. Vol. 91, N 11. P. 2084-2095.
118. Faccini M., Caputo P., Gavezzoli D., Bonadrini L. El carcinoma midollare della tiroide // Minerva chir. 1999. Vol. 54, N 1-2. P. 79-81.
119. Faggiano A., Talbot M., Lacroix L. et al. Differential expressi