Терехова, Ирина Владимировна. Комплексообразование циклодекстринов с некоторыми биологически активными соединениями в водных растворах

brief description

Терехова, Ирина Владимировна. Комплексообразование циклодекстринов с некоторыми биологически активными соединениями в водных растворах : диссертация ... доктора химических наук : 02.00.04 / Терехова Ирина Владимировна; [Место защиты: Ин-т химии растворов им. Г.А. Крестова РАН].- Иваново, 2013.- 301 с.: ил. РГБ ОД, 71 14-2/18

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук
На правах рукописи

05201352011
Терехова Ирина Владимировна
Комплексообразование циклодекстринов с некоторыми биологически активными соединениями в водных растворах
02.00.04 - физическая химия
Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук
Научный консультант:
д.х.н., проф. Агафонов А.В.
Иваново 2013
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ... 5
ГЛАВА 1. Циклодекстрины как представители отдельного класса макроциклических лигандов в супрамолекулярной химии ... 12
1.1. Получение, структура и классификация циклодекстринов ... 12
1.2. Физико-химические свойства циклодекстринов ... 17
1.3. Основные представления о комплексообразовании циклодекстринов ... 22
1.4. Направления практического использования циклодекстринов ... 29
1.5. Заключение к главе и обоснование цели работы ... 34
ГЛАВА 2. Комплексообразование циклодекстринов с простейшими ароматическими карбоновыми кислотами и структурно близкими моноциклическими соединениями ... 37
2.1. Комплексообразование циклодекстринов с бензойной кислотой ... 37
2.2. Комплексообразующая способность циклодекстринов по отношению
к аминобензойным кислотам ... 57
2.3. Взаимодействия циклодекстринов с пиридинкарбоновыми кислотами
и некоторыми другими биологически значимыми производными пиридина ... 83
2.4. Закономерности комплексообразования циклодекстринов с ароматическими карбоновыми кислотами в водном растворе ... 114
2.5. Эффекты среды в комплексообразовании циклодекстринов с
ароматическими карбоновыми кислотами ... 119
ГЛАВА 3= Комплексообразование циклодекстринов с некоторыми биологически активными бициклическими соединениями ... 141
3.1. Взаимодействия циклодекстринов с пуриновыми алкалоидами ... ]42
3.2. Комплексы циклодекстринов с менадионом (витамином Кз) ... (j2
3.3. Сравнительный анализ комплексообразования а- и
Р-циклодекстринов с бициклическими молекулами-гостями ... 174
ГЛАВА 4. Комплексообразование циклодекстринов с трициклическими соединениями и их структурными фрагментами ... 181
4.1. Комплексообразование циклодекстринов с рибофлавином,
люмихромом и аплоксазином ... 181
4.2. Взаимодействия циклодекстринов с люмазином и урацилом -
з
структурными фрагментами флавинов ... 196
ГЛАВА 5. Взаимосвязь меяеду термодинамическими и структурными характеристиками процессов комплексообразования циклодекстринов с биомолекулами ... 204
5.1. Явление энтальпийно-энтропийной компенсации ... 204
5.2. Термодинамический энтальпийно-энтропийный компенсационный
эффект в комплексообразовании циклодекстринов ... 207
5.3. Соотношение между термодинамическими и структурными
характеристиками комплексообразования а- и р-циклодекстринов ... 213
ГЛАВА 6. Некоторые аспекты практического использования '
полученных результатов ... 219
6.1. Солюбилизирующее действие циклодекстринов ... 219
6.2. Циклодекстрины как возможные стабилизирующие агенты ... 222
6.3. Использование циклодекстринов в аналитической химии ... 225
ГЛАВА 7. Краткое описание используемых экспериментальных методов ... 229
7.1. Калориметрия растворения ... 229
7.2. Калориметрия титрования ... 232
7.3. 'нЯМР спектроскопия ... 233
7.4. Метод растворимости ... 235
7.5. УФ-спектроскопия ... 237
7.6. Капиллярный электрофорез ... 238
7.7. Денсиметрия ... 241
7.8. Определение стехиометрии комплексов (метод Жоба) ... 243
7.9. Реактивы ... 244
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ... 245
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ .. 249
ОСНОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
А1х - аллоксазин
Lum — люмихром
Rbf - рибофлавин
Men - менадион
БК - бензойная кислота
ГП-ЦЦ - гидроксипропил-циклодекстрин
ИК - изоникотиновая кислота
КЭ - компенсационный эффект
мАБК - мета-аминобензойная кислота
м.р. - метод растворимости
НК - никотиновая кислота
НфК - нифлумовая кислота
оАБК - орто-аминобензойная кислота
пАБК — пара-аминобензойная кислота
ПК - пиколиновая кислота
с/ф - спектрофотометрия
ЦД — циклодекстрин
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Химия соединений включения, базирующаяся на представлениях о молекулярном распознавании и нековалентных взаимо¬действиях, является важной составной частью супрамолекулярной химии. Результаты, полученные в данной области, внесли вклад в теорию и практику ферментативного катализа и показали роль избирательного связывания в биохимических и технологических процессах. Интерес к химии комплексов хозяин-гость непрерывно растет. С одной стороны, потребности современной индустрии требуют разработки новых технологий разделения веществ и энантиомеров, создания более усовершенствованных систем доставки ле¬карств, получения капсулированных форм биологически активных соедине¬ний с улучшенными свойствами и перспективных функциональных нанома¬териалов. Роль процессов формирования соединений хозяин-гость в данных технологиях и материалах определяющая. С другой стороны, современные теоретические представления о механизмах молекулярного распознавания и нековалентном связывании во многих аспектах базируются на результатах квантово-химических расчетов, а так же на интерпретации эффектов в кон-кретных системах, что недостаточно для разработки прогностической тео¬рии. Актуальность описываемых явлений в практическом плане и недоста¬точность развития базы экспериментальных данных, требующейся для теоре¬тических обобщений в данной области, определяют существенный научный интерес к химии комплексов хозяин-гость.
Комплексы циклодекстринов с биологически активными молекулами, благодаря интересу фармацевтических компаний, представляют собой одни из наиболее интенсивно изучаемых объектов химии соединений включения в последние годы. Главными результатами этих исследований являются от¬крытые эффекты увеличения растворимости органических молекул в составе комплексов с циклодекстринами, повышение их стабильности в среде физио¬логических жидкостей и при хранении, улучшение вкусовых качеств, усиле¬ние фармакологической активности, пролонгирование терапевтического дей-ствия, снижение побочных эффектов и т.д. Основным недостатком имею¬щихся в литературе данных является их фрагментарность, не дающая воз¬можность проведения детального анализа взаимосвязи термодинамических параметров комплексообразования со строением реагентов, их интерпрета¬ции с учетом образующихся в растворе структур - внутренних или внешних комплексов, степени вхождения молекул-гостей в макроциклическую по¬лость, типов невалентных межмолекулярных взаимодействий.
Очевидно, что проведение систематических исследований взаимодей¬ствий природных и замещенных циклодекстринов с широким спектром мо¬лекул биологически активных веществ и лекарственных препаратов имеет важное значение как для проведения взаимосогласованного анализа законо¬мерностей, приводящих к эффектам молекулярного распознавания, так и для разработки новых систем разделения, инкапсулирования и доставки на осно¬ве комплексов хозяин-гость.
Цель работы состояла в установлении основных закономерностей комплексообразования природных и гидроксипропилированных циклодекст¬ринов с рядом биологически активных соединений в водных растворах, вы¬явлении критериев молекулярного узнавания, инклюзионного комплексооб¬разования и взаимосвязи между термодинамическими и структурными ха¬рактеристиками процессов образования комплексов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следую¬щие задачи:
Провести термодинамическое описание взаимодействий нативных и гидроксипропилированных а-, р- и у-циклодекстринов с биологически и фармакологически значимыми ароматическими моно-, би- и трициклически- ми соединениями в водном растворе и на основе полученных данных (К,
ACG, ЛсН и AcS) проанализировать влияние усложнения строения молекул- гостей, изменения степени гидрофобности и гидратации реагентов, размеров макроциклической полости и модификации внешней поверхности циклодек¬стринов на протекание процессов комплексообразования.
Установить стехиометрический состав комплексов и способ их образо¬вания в водном растворе. Оценить роль структурного фактора и принципа геометрической комплементарное™ в процессах комплексообразования.
Предложить критерии, на основе которых можно судить об инклюзи- онном комплексообразовании и глубине включения гостя в полость хозяина, а также о возможности поверхностных взаимодействий.
Разработать общее представление о взаимосвязи термодинамических и структурных характеристак комплексообразования, позволяющее предска¬зать движущие силы взаимодействия и изменения в системе, связанные с процессом образования комплексов.
Оценить способность циклодекстринов к молекулярному распознава¬нию изомерных и структурно родственных соединений и выделить основные факторы, определяющие селективность взаимодействия.
Выявить особенности влияния свойств среды (pH, присутствие и при¬рода фонового электролита) на образование и устойчивость комплексов включения циклодекстринов с рассматриваемыми молекулами-гостями.
Рассмотреть возможность практического использования полученных результатов в целях солюбилизации, стабилизации, обнаружения и разделе¬ния биологически активных веществ и лекарственных препаратов посредст¬вом комплексообразования с циклодекстринами.
Научная новизна. С привлечением различных экспериментальных ме¬тодов впервые проведено детальное исследование комплексообразования природных и гидроксипропилированных а-, р- и у-циклодекстринов с моно-, би- и трициклическими соединениями, проявляющими биологическую и фармакологическую активность. Получены и интерпретированы новые тер¬модинамические и структурные характеристики процессов комплексообразо¬вания циклодекстринов с рассматриваемыми молекулами-гостями в водных растворах, которые значительно пополняют базу данных по супрамолекуляр- ным комплексам олигосахаридов. Выявлены основные закономерности влия¬ния строения и физико-химических свойств реагентов на возможность обра¬зования комплексов включения. Проанализирована роль структурного и энергетического факторов в процессах комплексообразования. Впервые предпринята попытка установления взаимосвязи между термодинамикой и способом комплексообразования циклодекстринов. Предложены критерии, позволяющие судить о движущих силах взаимодействия и протекании инк- люзионного или поверхностного комплексообразования. Продемонстрирова¬на способность циклодекстринов к молекулярному узнаванию изомерных и структурно родственных соединений. Проанализировано влияние свойств ре-акционной среды (pH, присутствие фонового электролита) на поведение комплексов включения в растворе.
Практическая значимость. Результаты диссертационной работы рас¬ширяют представления об образовании комплексов включения нативных и модифицированных циклодекстринов с ароматическими моно-, би- и три- циклическими соединениями в водных растворах. Полученные данные могут быть использованы при разработке процессов микрокапсулирования ле¬карств, витаминов, косметических и пищевых ингредиентов и других биоло¬гически активных веществ. Термодинамические и структурные характери¬стики комплексообразования позволяют оценить солюбилизирующее и ста¬билизирующее действие циклодекстринов и степень изменения физико¬химических свойств молекул-гостей, капсулированных циклодекстринами. Выявленные закономерности влияния строения реагентов и свойств среды на комплексообразование дают возможность управлять процессами инкапсули¬рования и прогнозировать поведение комплексов включения в физиологиче¬ских условиях. Результаты исследования могут использоваться при модели¬ровании процессов адресной доставки лекарственных препаратов и других биохимических реакций. Выявленная способность циклодекстринов к моле¬кулярному узнаванию структурных и оптических изомеров может служить основой создания сенсоров, аналитических методик разделения изомерных соединений и контроля степени чистоты биологически активных веществ.
Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуж¬дены на IX, XI Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Плес 2004, Иваново 2011); International Conference on Supramolecular Science and Technology (Prague, 2004); III, IV In¬ternational Symposium «Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Ar¬chitectures» (Казань 2004, 2006); XV, XVI, XVII, XVIII Международной кон¬ференции по химической термодинамике в России (Москва 2005, Суздаль 2007, Казань 2009, Москва 2013); Conference on Thermal Analysis and Calo¬rimetry (Zakopane 2005, 2009, 2012); X International Seminar on Inclusion Com¬pounds (Казань, 2005); 9-th European Symposium on Thermal Analysis and Calo¬rimetry (Cracow, 2006); International Summer School «Supramolecular systems in chemistry and biology» (Tuapse, 2006, 2008); Всероссийском симпозиуме «Эффекты среды и комплексообразования в растворах» (Красноярск 2006); XIII, XVI Симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям и конформа¬циям молекул (С.-Петербург 2006, Иваново 2012); XV International Confer¬ence «Physical methods in coordination and supramolecular chemistry» (Kishinev, 2006); XXIII, XXIIIV XXV Чугаевской конференции по химии комплексных соединений (Одесса 2007, С.-Петербург 2009, Суздаль 2011); International Symposium and Summer School «Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter» (St.-Petersburg, 2007); 8, 9, 11-th Mediterranean Conference on Thermal Analysis and Calorimetry (Palermo 2007, Porto 2011, Athens 2013); 20-th Interna¬tional Conference on Chemical Thermodynamics (Warsaw, 2008); 15-th Interna¬tional Cyclodextrin Symposium (Vienna, 2010); 14-th International Symposium on Solubility Phenomenon (Leoben, 2010); II Международной школе-конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела» (Туапсе 2010, 2013); VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа 2011, 2013); 15- th International Conference on Thermal Analysis and Calorimetry (Osaka, 2012).
Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 91 печатной работе, в том числе в 4 коллективных монографиях, 29 статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и 58 тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях.
Личный вклад автора состоит в постановке цели и задач исследова¬ния, проведении экспериментальной работы, обработке полученных данных, обсуждении и обобщении результатов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 301 странице, содержит 46 таблиц, 113 рисунков и состоит из введения, 7 глав, основных результатов и выводов, списка литературы из 493 наименова¬ний.
Связь работы с научными планами, темами, программами. Диссер¬тационная работа выполнена в лаборатории ИХР РАН «Химия гибридных наноматериалов и супрамолекулярных систем» в соответствии с основными направлениями фундаментальных исследований РАН по направлению «Хи¬мические науки и науки о материалах» (индекс 5.1) и планами НИР ИХР РАН на 2005-2013 годы: «Физико-химические и координационные свойства растворов сахаридов» № гос. регистрации 01.2.00103066 (2001-2005 гг.); «Функциональные наноматериалы на основе неорганических оксидов и по¬лисахаридов для электрореологии» № гос. регистрации 01.2.00607018 (2006- 2008 гг.); «Формирование структуры и свойств жидкофазных дисперсных систем и наноматериалов с использованием химических и физических воз-действий» № гос. регистрации 01200950829 (2009-2011 гг.); «Научные и тех¬нологические основы получения функциональных материалов и нанокомпо¬зитов» № гос. регистрации 01201260483 (2012-н.в.).
Работа поддерживалась грантами РФФИ (№03-03-96411-р2003цчр_а (2003-2005 гг.), №06-03-96313-р_центр_а (2006-2008 гг.), №07-03-08413-3 (2007 г.), №09-03-97563-р_центр_а (2009-2011 гг.) и №12-03-97516-р_центр_а (2012-н/в)); Федеральной целевой программы “Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы (№Д3289/2008, 2003 г.); фонда Пре¬зидента РФ на поддержку молодых российских ученых и ведущих научных школ на выполнение научных исследований (№МК-1060.2003.03, 2003-2004 гг.); Фонда содействия отечественной науке по программе "Выдающиеся ученые. Кандидаты и доктора наук РАН" (2005-2006 гг.); Германской службы академических обменов DAAD (2005, 2008, 2011 г.); Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной Рос¬сии на 2009-2013 гг.» (№8839, 2012-2013 гг.).
Часть результатов была получена при сотрудничестве с Университетом г.Палермо (Италия), Институтом физической химии ПАН (г.Варшава, Поль¬ша), Институтом фармацевтики при Университете им. Ф.Шиллера (г.Йена, Германия) и Институтом математических приложений в естественных науках общества Макса Планка (г. Лейпциг, Г ермания).

bibliography

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
Впервые проведено термодинамическое и структурное исследование комплексообразования природных и гидроксипропилированных а-, (3- и у- циклодекстринов с ароматическими моно-, би- и трициклическими соедине¬ниями, проявляющими биологическую и фармакологическую активность. На основе полученных данных проанализировано влияние строения реагентов и свойств среды на протекание процессов комплексообразования. Установлены основные закономерности образования комплексов «хозяин-гость» в водном растворе и выявлена способность циклодекстринов к молекулярному узнава¬нию. Предложен новый подход, концептуально связывающий данные о тер¬модинамических характеристиках и структуре образующихся комплексов и позволяющий детализировать движущие силы взаимодействия.
1. В комплексообразовании циклодекстринов с ароматическими карбоно¬выми кислотами определяющую роль играют размер макроциклической по¬лости хозяина и строение гостя. Частичное расположение кислот в полости а-циклодекстринов контролируется энтальпийной составляющей энергии Гиббса за счет превалирования вандерваальсовых взаимодействий и возмож¬ного образования водородных связей. Глубокое проникновение кислот в по¬лость (3-циклодекстринов сопровождается интенсивной дегидратацией час¬тиц и ростом энтропийного фактора. у-Циклодекстрины проявляют высокую избирательность при взаимодействии с кислотами, отдавая предпочтение связыванию с менее гидратированными молекулами, имеющими в строении наименьшее количество боковых групп.
2. Принцип структурного соответствия и состояние молекул-гостей в вод¬ном растворе (самоассоциация, сольватация и т.п.) определяют комплексооб¬разование циклодекстринов с бициклическими соединениями - ксантинами и менадионом. Согласно данным 'Н ЯМР спектроскопии, образование ком¬плексов включения а-циклодекстринов с бициклами стерически затруднено, взаимодействия являются слабыми и поверхностными. Инклюзионное ком¬плексообразование с р-циклодекстринами реализуется посредством гидро¬фобных взаимодействий и структурной перестройки растворителя и сопро¬вождается образованием более устойчивых комплексов с менее полярными и гидратированными бициклическими соединениями.
3. Исследование взаимодействий а-, р- и у-циклодекстринов с трицикличе- скими соединениями — рибофлавином, люмихромом и аллоксазином показа¬ло, что p-циклодекстрины проявляют большее сродство к флавинам. Способ¬ность циклодекстринов к молекулярному распознаванию флавинов опреде¬ляется размером макроциклической полости хозяина и полярностью гостя. Образование энтальпийно стабилизированных комплексов состава 1:1 про¬исходит в результате частичного проникновения наиболее гидрофобной час¬ти молекулы гостя в полость хозяина, при этом оставшаяся его часть распо¬лагается вне полости и взаимодействует с внешней поверхностью Р" циклодекстрина.
4. Модификация внешней поверхности циклодекстринов гидроксипро- пильными заместителями оказывает несущественное влияние на комплексо¬образование макроциклов с моно-, би- и трициклическими гостями. Неболь¬шое повышение энтальпии и энтропии комплексообразования, наблюдаю¬щееся для большинства систем, обусловлено возросшим положительным вкладом от дегидратации объемных гидроксипропильных групп.
5. Предложены термодинамические и структурные критерии, позволяю¬щие определить способ и движущие силы комплексообразования:
- частичное включение гостя в полость хозяина характеризуется замет¬ным смещением 'Н ЯМР сигнала только одного из внутренних протонов циклодекстрина и отрицательными изменениями энтальпии и энтропии, обусловленными превалированием вандерваальсовых взаимодействий;
- глубокое проникновение гостя в макроциклическую полость хозяина со-провождается существенными изменениями химических сдвигов обоих внутренних протонов циклодекстрина и значительной переорганизацией растворителя, в результате этого процесс является энтальпийно- энтропийно благоприятным;
- глубокое включение гостя, сочетающееся с дополнительными поверхно¬стными взаимодействиями, характеризуется смещением ЯМР сигналов внутренних и внешних протонов циклодекстрина и отрицательными из¬менениями энтальпии и энтропии комплексообразования;
- образование комплексов за счет поверхностных взаимодействий сопро¬вождается изменениями химических сдвигов только внешних протонов циклодекстринов, а также отрицательными изменениями энтальпии и энтропии комплексообразования.
6. Впервые проанализировано влияние pH на комплексообразование цик-лодекстринов с рассматриваемыми ароматическими карбоновыми кислотами. Образование наиболее устойчивых комплексов включения происходит с ки¬слотами, находящимися в недиссоциированном состоянии или в виде цвит- тер-ионов. Инклюзионное комплексообразование с катионными и анионны¬ми формами кислот также возможно, причем расположение отрицательно за¬ряженных групп внутри макроциклической полости является предпочтитель¬ным.
7. С привлечением методов калориметрии, ’Н ЯМР спектроскопии и моле-кулярного моделирования впервые изучены и интерпретированы эффекты биологически значимых неорганических солей (NaCl, КС1 и КВг) в комплек¬сообразовании а-ЦД с ароматическими карбоновыми кислотами. Понижение устойчивости комплексов включения, наиболее выраженное в присутствии Na+ и Вг", обусловлено конкурирующими процессами, связанными с образо¬ванием ионных пар между катионом и карбоксильной группой кислот, а так¬же с проникновением аниона в макроциклическую полость. Проявление со¬левых эффектов зависит как от природы и свойств неорганического иона, гак и от строения молекулы-гостя.
8. Предложены основные направления практического использования полу¬ченных результатов. Показано, что Р-циклодекстрины являются наиболее эффективными солюбилизаторами, поскольку образуют устойчивые ком¬плексы включения с большинством из рассматриваемых соединений. Цикло- декстрины не проявляют стабилизирующего действия по отношению к ри¬бофлавину, поскольку не способны капсулировать его молекулу полностью. Выявленная избирательность в комплексообразовании определяет примене¬ние циклодекстринов в аналитических технологиях обнаружения и разделе¬ния структурно родственных соединений.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts // J. Am. Chem. Soc. - 1967. - V. 89. - № 10. - P. 2495-2496.
2. Cram D.J., Cram J.V. Host-guest chemistry // Science. - 1974. - V. 183. - № 4127.-P. 803-809.
3. Lehn J.M. Design of organic complexing agents. Strategies towards properties // Structure and Bonding. - 1978. - V. 16. - P. 1-69.
4. Lehn J.M. Supramolecular chemistry - scope and perspectives: molecules - supermolecules - molecular devices // J. Incl. Phenom. - 1988. - V. 6. - № 4. -P. 351-396.
5. Лен. Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы / Пер. с англ. Новосибирск: Наука, 1998. - 333 с.
6. Стид Д. В., Этвуд Д. Л. Супрамолекулярная химия: В 2 т. - М.: Академ¬книга. - Т. 2. - 2007. - 416 с.
7. Пожарский А.Ф. Супрамолекулярная химия. Часть 1. Молекулярное распознавание II Соросовский образовательный журнал. - 1997. — № 9. — С. 32-39.
8. Vicens J., Vicens Q. Emergences of supramolecular chemistry: from su¬pramolecular chemistry to supramolecular science // J. Incl. Phenom. Macro- cycl. Chem -2011. - V. 71. -№ 3-4. - P. 251-274.
9. Tian J. Supramolecular chemistry // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B: Org. Chem.-2012.-V. 180.-P. 171-185.
Ю.Цивадзе А.Ю., Варнек А.А., Хуторский B.E. Координационные соедине¬ния металлов с краун-лигандами. - М.: Наука, 1991. — 397 с.
1 l.Uhlenheuer D.A., Petkau К., Brunsveld L. Combining supramolecular chem¬istry with biology // Chem. Soc. Rev. - 2010. - V. 39. - № 8. - P. 2817-2826.
12.Rigny P. Supramolecular chemistry and its modem developments // Actualite Chimique. - 2011. - V. 348-349. - P. 32-35.
13.Supramolecular chemistry: from molecules to nanomaterials / Ed. by P.A. Gale and J.W. Steed. - J. Wiley & Sons. Ltd, 2012. - 4014 p.
14. Chen G., Jiang M. Cyclodextrin-based inclusion complexation bridging su- pramolecular chemistry and macromolecular self-assembly // Chem. Soc. Rev. - 2011. - V. 40. - № 5. - P. 2254-2266.
15. Bezergiannidou C., Balouktsi M. Supramolecular chemistry and cyclodex- trins: key of many green solutions in future problems // Fresenius Environ¬mental Bulletin. - 2012. - V. 21. - № 9a. - P. 2844-2847.
16. Villiers A. Sur la fermentation de la fecule par faction du ferment butyrique // Compt. Rend. Acad. Sci. - 1891. - V. 112. - P. 536-538.
17.Schardinger F. // Zentralbl. Bakteriol. Parasitenkd. Infektionskr. Hyd. II. - 1911.-V. 29.-P. 188.